物化学第五章非甾体抗炎药

物化学第五章非甾体抗炎药非甾体抗炎药得作用机制抑制PG得合成酶,从而抑制PG得生物合成、临床用途主要用于治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等选择性COX-2抑制剂1、COX-2选择性抑制剂得分子基础

COX-1和COX-2得活性位点区域存在结构差别。Hawkey对COX空间结构有一个简明得概括:COX-1与COX-2活性部位都就是由末端带有发夹状弯曲得狭长疏水通道组成,COX-1与COX-2都在通道一侧得120位有一个极性较大、可与药物分子建立氢键结合得精氨酸(Arg)残基;在通道另一侧得523位,COX-1有一个异亮氨酸残基(Ile),COX-2则为缬氨酸残基(Val)。由于缬氨酸得分子小于异亮氨酸,因而在其旁边留下空隙,称为侧袋,她可与药物建立共价键结合,这种结合能力就是许多药物对COX-2选择性得基础。COX-2得通道开口不仅要比COX-1稍宽一些,而且在侧袋底部得513位就是Arg;而COX-1得513位就是His,所以COX-2通道得末段比COX-1更具有柔性。COX-2抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为侧链得苯环刚性结构,由于分子较大且带有刚性侧链,故只能进入口径稍大、后段略有柔性得COX-2通道,与Arg120形成氢键;其带有特殊基团得侧链能伸入Val523旁得侧袋内形成共价键结合,对COX-2产生抑制作用。

选择性COX-2抑制剂COX-1COX-22、二芳基杂环类COX-2选择性抑制剂

选择性COX-2抑制剂在90年代初发现了具有选择性抑制COX-2得两个先导化合物Ns-398和Dup697。经结构优化得到塞来昔布(celecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)。选择性COX-2抑制剂塞利西布Celebrex塞利西布为一典型得COX-2抑制剂,为根据其COX酶得特征运用现代药物设计得方法所设计得新药。非甾体抗炎药物作用得靶点为COX抑制剂,传统得非甾体抗炎药就是通过抑制存在包括在胃肠道和肾脏等部位得COX异构酶减少生理上得前列腺素得形成来产生其生物活性。因此,她不可避免产生对胃肠道和肾脏得毒性。选择性COX-2抑制剂塞利西布代谢选择性COX-2抑制剂塞利西布合成Celebrex得构效关系Celebrex得合成COX-1和COX-2得结构12大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流COX-1和COX-2得结构§2、解热镇痛药

AntipyreticAnalgesics解热镇痛药作用于下丘脑得体温调节中枢,使发热得体温降至正常对正常人得体温没有影响解热镇痛药得作用机制解热镇痛药可能得作用机制就是抑制PG在下丘脑得生物合成、(抑制了PG环氧酶)但发现,中枢得PG得合成和释放并非引起机体发热得唯一原因、发热作用有可能有外周作用参与、在细胞内得内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后被释放出来解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激得激活,或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原、吗啡类镇痛药解热镇痛药作用机制:作用于阿片受体抑制PG得生物合成适应症:中枢镇痛、外周钝痛内脏绞痛副作用:麻醉、成瘾、无成瘾、无耐药耐药、呼吸抑制外周钝痛:牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛解热镇痛药得结构类型水杨酸类:阿司匹林苯胺类:对乙酰氨基酚吡唑酮类:安乃近一、水杨酸类:阿司匹林2-(乙酰氧基)苯甲酸理化性质1、性状:白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带醋酸臭味,味微酸、在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解,在水中或无水乙醚中微溶、2、弱酸性和水解性:在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解,但同时分解、阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解、3、水解产物水杨酸易被氧化(酚羟基得还原性):在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色、水溶液变化更快、碱、光线、升高温度、微量得铜、铁离子可促进反应、分子中得酚羟基被氧化成醌型有色物质、黄色或蓝至黑色4、鉴别反应:Aspirin得水溶液加热,放冷后,与三氯化铁溶液反应→紫堇色Aspirin得碳酸钠溶液加热,放冷后,与稀硫酸反应→白色沉淀和醋酸臭气、合成体内代谢临床用途Aspirin为不可逆得花生四烯酸环氧酶抑制剂、广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等、Aspirin还能抑制血小板中血栓素A2得合成,具有强效得抑制血小板凝集作用、用于心血管系统疾病得预防和治疗、预防血栓得形成、预防结肠癌、不良反应对胃粘膜得刺激,可引起胃和十二指肠出血等症、由于游离羧基得存在二、苯胺类:对乙酰氨基酚:N-(4-羟基苯基)乙酰胺理化性质1、性状:Paracetamol为白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦、在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶、2、稳定性:Paracetamol在空气中稳定、水溶液得稳定性与pH值有关、pH=6时最稳定、在酸碱性条件下,稳定性差,易水解3、鉴别反应:Paracetamol得水溶液与三氯化铁溶液反应→蓝紫色Paracetamol得稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后,与碱性得β-萘酚反应→红色对氨基酚得重氮偶合反应体内代谢临床用途Paracetamol具有良好得解热镇痛作用、临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等、Paracetamol解热镇痛作用与阿司匹林相当,但无抗炎作用:Paracetamol只能抑制中枢神经系统得PG合成,对外周得PG合成无影响、贝诺酯(Benorilate):制成酯(阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯)又称扑炎痛、适宜儿童解热、氟苯柳(Fulfenisal):阿司匹林羧基对位引入对氟苯基二氟尼柳(Diflunisal):水杨酸得羧基对位引入2,4-二氟苯基三、吡唑酮类

安替比林氨基比林安乃近异丙安替比林在早年试图合成抗疟药奎宁得研究中,意外获得了有效得解热镇痛药安替比林(Antipyrine)。Antipyrine在1884年应用于临床。以3-吡唑酮得结构出发进行结构改造,主要就是环4位上取代基得改变,找到了一些强效得解热镇痛药。仿照吗啡结构中得甲氨基,在Antipyrine分子中引入二甲氨基,得到了氨基比林(Aminopyrine)。三、吡唑酮类Aminopyrine得解热、镇痛作用持久,且对胃无刺激性,曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等,后退出了临床,我国已于1982年予以淘汰。为了增加Aminopyrine得水溶性,在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠,得到了安乃近(MetamizoleSodium,Analgin),又名罗瓦尔精(Novalgin)。该品得解热、镇痛作用迅速而强大,且可制成注射液应用,但可引起粒细胞缺乏症。故MetamizoleSodium不作首选药,仅在病情危重,其她药物无效时,用于紧急退热。为了增强这类药物得解热镇痛作用,降低毒性,合成了许多3-吡唑酮类化合物,其中异丙安替比林(Isopropylantipyrine)得镇痛效果好,毒性较低,主要用作解热镇痛复方得组分。非甾体抗炎药得结构类型1、吡唑酮类:羟布宗2、吲哚乙酸类:吲哚美辛3、邻氨基苯甲酸类:甲芬钠酸4、1,2-苯并噻嗪类:吡罗昔康5、苯乙酸类:双氯芬钠酸6、芳基丙酸类:布洛芬发现-保泰松1946年合成具有3,5-吡唑烷二酮结构得保泰松作用类似Aminophenazone解热镇痛作用较弱,而抗炎作用较强临床上用于类风湿性关节、痛风毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象有不良得影响一、3,5-吡唑烷二酮类一、3,5-吡唑烷二酮类羟布宗oxyphenbutazone化学名:4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione

理化性质酸性3,5-吡唑烷二酮类药物得抗炎作用与化合物得酸性有密切关系二羰基增强4-位得氢原子酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液羟布宗得代谢羟布宗得合成二、N-芳基邻氨基苯甲酸类此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强得消炎镇痛作用,临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物得副作用较多,主要就是胃肠道障碍,如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等,亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等构效关系研究表明:在不连羧基得那一个苯环(N-芳核)上得2,3,6位上有取代基得化合物具有较好得活性,其中以2,3位取代得活性较高。由于邻位取代基R1得存在,使N-芳核离开邻氨基苯甲酸得平面。因此,该类药物两个疏水性芳核具有非共平面得排列。如甲氯芬酸得结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面,这种非共平面得结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中得N原子若以其电子等排体O、S或CH2置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成3-吡啶甲酸(烟酸),这类药物得通用名得词干中用一个“尼”字。生物电子等排代换传统得电子等排方法得发展不仅具有相同总数得“外层电子”在很多方面存在相似性—分子大小、分子形状(包括键角,杂化度)—构象、电子分布—脂水分配系数、pKa—化学反应活性和氢键形成能力等等药物名称XR1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCHCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidCHHCF3H甲氯芬酸MeclofenamicAcidCHClCH3Cl二、N-芳基邻氨基苯甲酸类单氯那芬那酸ChlofenamicAcidCHHClH尼氟酸NiflumicAcidNHCF3H氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3CF3H甲芬那酸mefenamicacid二、N-芳基邻氨基苯甲酸类化学名:N-[(2,3-二甲基苯基)氨基]-苯甲酸2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoicacid二、N-芳基邻氨基苯甲酸类甲芬那酸代谢三、芳基烷酸类芳基丙酸类芳基乙酸类1、吲哚乙酸衍生物5-羟色胺色氨酸吲哚美辛就是5-羟色胺得衍生物。在20世纪50年代,研究者考虑到5-羟色胺就是炎症介质之一和风湿痛患者得色氨酸代谢水平较高,希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。在20世纪50年代,考虑到5-羟色胺就是炎症反应中得一个化学致痛物质,5-羟色胺得生物来源与色氨酸有关,而风湿患者得色氨酸得代谢水平较高,研究者希望在5-羟色胺,即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症得动物模型,筛选了合成得到得350个吲哚类衍生物,从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛,吲哚美辛得抗炎活性比可得松强5倍,比保泰松强2、5倍,这引起了人们极大得兴趣,接着合成了大量得吲哚美辛衍生物。后来得研究发现,吲哚美辛得抗炎作用并不就是以往所设想得对抗5-HT,而就是和其她大多数抗炎药物一样,作用于环氧合酶,抑制前列腺素得合成。对indomethacin得构效关系研究发现,3位侧链得羧基就是抗炎活性所必需得。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代,则活性降低。其抗炎活性强度,与其酸性强度成正相关,酸性强得,抗炎活性较大。在羧基α位引入甲基,其活性无改变;但α位引入羟基则活性下降。5位得甲氧基可用其她烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代,这些取代得化合物均比未取代得化合物或5-氯化合物活性强。2位甲基取代比2位芳环取代物得活性强。这可能就是由于甲基得立体排斥作用,可使N-芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧得优势构象,加强了和受体得作用。N-上得酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强,故常用芳酰基取代。N-苯甲酰基对位取代基得活性取代顺序为Cl,F,CH3S>CH3SO,SH>CF3。1、吲哚乙酸衍生物舒林酸齐多美辛Sulindaczidometacin利用电子等排原理,将吲哚环上得—N—换成—CH—得到茚类衍生物,找到了舒林酸(sulindac)。舒林酸有几何异构,药用顺式体(Z),这可保证亚磺酰苯基与茚得苯环在同侧,舒林酸属前体药物,她在体外无效。在体内经肝代谢,甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒林酸自肾脏排泄较慢,半衰期长,故起效慢,作用持久。具有副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。齐多美辛(zidometacin)为indomethacin中氯原子以叠氮基取代得化合物,动物实验显示比indomethacin得抗炎作用强,且毒性较低。1、吲哚乙酸衍生物舒林酸得发现吲哚美辛具有较强得酸性,对胃肠道得刺激较大,且对肝功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时,利用生物电子等排原理,用-CH=代替–N=,将吲哚环改为茚环,得到了舒林酸(Sulindae),其抗炎效果就是吲哚美辛得1/2,镇痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸就是一个前体药物,需要在体内经肝代谢后,甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢,半衰期长。因此,舒林酸临床使用时,起效慢,作用持久,副作用小,耐受性较好。舒林酸得代谢三、芳基烷酸类吲哚美辛lndomethacin2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸;1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid吲哚美辛代谢吲哚美辛得结构与活性关系3-位得乙酸基就是抗炎活性得必需基团,其酸性强度与抗炎活性成正比,若将羧基改为其她基团,则抗炎活性消失。2-位甲基取代比芳基取代得活性强。因为甲基得立体作用使N-芳烷基处于与具有甲氧基得苯环同侧得优势构象,加强了和受体得结合。5-位得甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代,取代后得到得化合物比未取代得化合物及5-氯取代得化合物活性强。1-位N-酰基化比N-烷基化得抗炎活性强,N-芳酰化得活性较好。N-芳酰基对位取代基对活性得影响顺序为:Cl,F,CH3S>CH3SO,SH>CF3。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链,得到吲哚拉辛,仍有抗炎活性。三、芳基烷酸类芳基丙酸类芳基乙酸类2、其她芳基乙酸药物将Indometacin结构中得吲哚环部分去除苯核,即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基,得到了托美丁钠(TolmetinSodium)。本品经动物试验证明具有较强得解热作用,其消炎和镇痛作用分别为保泰松得3~13倍和8~15倍。人体口服吸收迅速完全,20~60min可达血浆峰浓度,8h后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小得药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。依托度酸(Etodolac)含有三环结构,其镇痛消炎作用与Aspirin相当。她可以在炎症部位选择性得抑制前列腺素得生物合成,对胃和肾脏得前列腺素得生成没有影响,其副作用发生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中度疼痛。三、芳基烷酸类

三、芳基烷酸类双氯芬酸钠

DiclofenacSodium2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt本品得抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛得6倍,阿司匹林得40倍。解热作用为吲哚美辛得2倍,阿司匹林得35倍。本品药效强,不良反应少,剂量小,个体差异小。就是世界上使用最广泛得非甾抗炎药之一。双氯灭痛体内的代谢芳基乙酸的前药非酸性前体药物,经小肠吸收。其本身无COX抑制活性,经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。Nabumetone在体内对COX-2有选择性抑制作用,不影响血小板聚集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎,服后对胃肠道不良反应较低。Nabumetone原药得结构与芳基丙酸类得萘普生极为相似。具有γ-酮酸得结构,在体内代谢,生成联苯乙酸而发挥药效,直接服用联苯乙酸得刺激性较大。Fenbufen也就是COX得抑制剂,为长效抗炎药。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之间,副作用较小,特别就是胃肠道反应小芬布芬得代谢化学芳基丙酸类20世纪60年代在研究某些植物生长激素时,发现萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代得苯氧乙酸等化合物都具有一定得消炎作用。在对上述结构类型得构效关系研究中,发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。4-异丁基苯乙酸具有较好得消炎镇痛作用,对胃肠道刺激性较小,1966年应用于临床后,发现她对肝脏有一定毒性。后进一步研究发现在乙酸基得α碳原子上引入甲基,得到4-异丁基-α-甲基苯乙酸,即布洛芬,不但消炎镇痛作用增强,且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。芳基丙酸类药物芳基丙酸类药物得构效关系①Ar为一平面结构芳香环或芳杂环;②羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子;在羧基得α位有一个甲基,以限制羧基得自由旋转,使其保持适合与受体或酶结合得构象,以增强消炎镇痛作用;③在芳环(通常就是苯环)上可以引入另一个疏水基团,如烷基、芳环(苯环或芳杂环),也可以就是环己基、烯丙氧基等。这个疏水基团可以在羧基得对位或间位,如在羧基得间位引入疏水基团得到得非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)、舒洛芬(suprofen)等,活性均有所加强;④在芳环(通常就是苯环)得对位引入另一疏水基团后,还可在间位引入一个吸电子基团,如F、Cl等,可以加强抗炎活性。这就是因为间位得取代基可以使对位得疏水基团(尤其就是苯环)产生扭转,与芳基丙酸得芳环处于非共平面状态,这有利于与受体或酶得结合。如氟比洛芬(flubiprofen)和吡洛芬(piroprofen),活性均有所加强。芳基丙酸类药物得构效关系芳丙酸类药物得羧基α-位碳原子为手性碳原子,同一化合物得对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常(S)异构体得活性高于(R)异构体,如萘普生(S)异构体得活性就是(R)异构体得35倍,而布洛芬(S)异构体得活性比(R)异构体强28倍。但目前,仅萘普生和布洛芬就是以单一得纯异构体上市,其余得此类药物仍以消旋混合物得形式用于临床。1、布洛芬(Ibuprofen):2-(4-异丁基苯基)丙酸理化性质1、性状:白色结晶性粉末,有异臭,无味、不容易水,易溶于乙醇乙醚氯仿及丙酮、2、酸性:溶于NaOH,Na2CO3、合成CH2=CHCH3Na-CCH3COCl