《中国肌病型糖原累积病诊治指南》要点

《中国肌病型糖原累积病诊治指南》要点糖原累积病(glycogenstoragedisease，GSD)是一组遗传性糖原代谢异常性疾病，肝脏和肌肉最易受累。根据酶缺陷或转运体的不同可分为十几个类型。GSDI型(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症)和Ⅵ型(肝磷酸化酶缺乏症)不累及肌肉；其他类型均可有肌肉受累，包括：Ⅱ型(酸性麦芽糖酶缺乏症)、Ⅲ型(脱支酶缺乏症)、Ⅳ型(分支酶缺乏症)、Ⅴ型(肌磷酸化酶缺乏症)、Ⅶ型(肌磷酸果糖激酶缺乏症)、Ⅷ型(磷酸化酶b激酶缺乏症)、Ⅸ型(磷酸甘油酸激酶缺乏症)、Ⅹ型(磷酸甘油酸变位酶缺乏症)、Ⅺ型(肌乳酸脱氢酶缺乏)、Ⅻ型(醛缩酶A缺乏症)、（十三）型(3-烯醇化酶缺乏症)。GSD的骨骼肌受累在临床上常表现为两组症状：一组是运动相关症状，表现为运动不耐受，运动相关的肌痛、肌痉挛、反复发作运动诱发的急性肌球蛋白尿/横纹肌溶解，常见于Ⅴ、Ⅶ～Ⅻ型GSD；另一组是持续的进行性肌无力，常见于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型GSD。在累及肌肉的GSD中，以Ⅱ型、Ⅲ型、V型病例较多，国内文献报道多为Ⅱ型和Ⅲ型病例，Ⅳ型和V型仅有个例报道。Ⅶ～十三型的临床表现与V型相似，国内罕有报道，鉴别主要依据酶活性检测和相关基因检测。Ⅱ型糖原累积病(GSDII)GSDⅡ型又称酸性麦芽糖酶缺乏症，也称为蓬佩病。蓬佩病是一种常染色体隐性遗传性疾病，由于位于染色体17q25.3上的溶酶体酸性仅α-1，4-葡萄糖苷酶(GAA)基因突变，所编码的GAA活性降低或缺失，导致糖原不能在溶酶体内分解为麦芽糖和葡萄糖，溶酶体内糖原储积，多组织器官损害，以心、肝、骨骼肌损害为著。一、临床表现国内已有数十例报道。鉴于发病年龄不同，疾病累及的组织范围和严重程度存在差异，经典分型可分为婴儿型、儿童型和成人型，目前常用分型为婴儿型和晚发型(包括儿童型和成人型)。婴儿型：儿童型：成人型：10～60岁均可发病，多在青年期发病。起病隐袭，早期乏力和易疲劳症状常被忽视，逐渐出现四肢近端和躯干肌为主的无力，运动能力下降，少数伴有运动相关的肌肉痉挛和肌痛，个别伴有球部肌群无力，对称或非对称性眼睑下垂，眼外肌活动多不受累。随着疾病进展，部分患者出现活动时心慌气短，睡眠中憋气，仰卧时症状更为明显，监测可发现睡眠低通气和低氧血症。疾病后期几乎所有患者均有呼吸困难、通气功能下降和低氧血症，可伴有肺动脉高压，易合并呼吸道感染、肺不张，严重的患者可出现呼吸功能衰竭，需要辅助机械通气支持。二、实验室检查1．血清肌酸激酶：多数肌酸激酶轻度或中度升高，少数成年患者(约5％)正常。2．肌电图：肌源性损害，可有纤颤电位、复合性重复放电(CRDs)及肌强直放电。3．肌肉活体组织检查(简称活检)：苏木素-伊红(HE)和改良高莫瑞(MGT)染色显示部分肌纤维的胞质呈颗粒-空泡样改变。4．酶活性检测：GAA酶活性检测具有疾病诊断价值，并且GAA酶活性减低程度与发病年龄和病情严重程度有一定相关性。5．GAA基因检测：GAA基因全长约28kb，包含20个外显子，迄今已有300多种致病性突变报道，基因突变具有种族差异，某些基因型与表型存在一定相关性。6．其他组织器官检查：超声心动和心电图检查可以发现心肌受累和肺动脉高压。肺功能检测、血气分析、睡眠呼吸功能监测可以发现呼吸肌受累，有些患者的立位通气量和血氧尚正常时，夜间睡眠呼吸监测已显示低通气和低氧血症。超声检查可以发现肝脾肿大。X射线检查可以发现脊柱畸形和关节畸形。三、诊断依据1．临床特点：新生儿表现为软婴儿；儿童和成人表现为渐进性对称性四肢近端肌肉无力萎缩，常有躯干肌受累、呼吸肌力弱，容易发生呼吸衰竭，可伴有肺动脉高压、心肌损害、心脏扩大、心力衰竭、肝脾肿大。2．血清肌酸激酶持续性轻-中度升高，少数正常。3．肌电图提示肌源性损害，可有纤颤电位、CRDs和肌强直放电。4．GAA酶活性明显减低，如果GAA酶活性在正常值的10％以下可以支持蓬佩病的诊断；如果在正常值的10％以上，则需要结合临床、病理和GAA基因检查，进行综合评价和诊断。5．肌肉活检：肌纤维颗粒．空泡样改变，糖原增多且可被淀粉酶消化，ACP酶活性明显增强。少数肌肉活检标本无典型病理改变，因此，肌肉活检病理结果阴性并不能作为排除蓬佩病的标准。6.GAA基因检测可发现致病性基因突变。四、鉴别诊断1．婴儿型需与其他表现为松软婴儿的神经肌肉病相鉴别。2．儿童和成人型则需要与慢性肌病相鉴别，尤其需要与容易累及呼吸肌或心肌的肌病相鉴别。3．少数患者忽视肌无力现象而以脊柱侧弯就诊，全面的肌力检查、血清肌酸激酶升高和肌电图提示肌源性损害可以帮助鉴别先天性脊柱侧弯，并慎重考虑脊柱矫形手术的指征。4.线粒体肌病和脂质沉积性肌病：5.其他GSD：6.Danon病五、治疗1．酶替代治疗：仅一重组阿葡糖苷酶(rhGAA)应用于蓬佩病的临床治疗，可以不同程度地改善心肌和骨骼肌功能，同时改善呼吸功能，延长患者的生存期。目前国内尚无此药。2．呼吸支持治疗：如果发现仰卧位低潮气量和低氧血症，建议酌情给予间断或持续使用连续气道正压通气(cPAP)或双相气道正压通气(BiPAP)治疗。对于急性重度呼吸功能衰竭的患者，需要给予机械通气，积极控制呼吸道感染等诱发加重的病因，患者症状可以得到部分缓解。3．其他对症和支持治疗：包括心力衰竭纠正治疗；必要时行吞咽功能评估和鼻饲；低碳水化合物、高蛋白饮食；鼓励患者进行力所能及的适当运动，但应避免剧烈运动；重视麻醉风险评估，尽量减少全身麻醉。Ⅲ型糖原累积病(GSDⅢ)GSDHI型又称糖原脱支酶缺乏症或Coil．Forbes病。GSDⅢ型是一种常染色体隐性遗传性疾病，由于位于染色体lp21上的AGL基因突变，影响淀粉-1，6-葡萄糖苷酶(AGL)和寡聚-1，4_→1，4葡聚糖转移酶的活性，导致糖原支链不能被分解，使大量带短支链的形态结构异常的极限糊精在患者的肝脏和(或)骨骼肌、心肌中堆积。一、临床表现婴儿期：儿童期：成人期：异质性较大，可在幼年期以肝肿大和低血糖为主，随着年龄增长，肝脏症状和低血糖发作逐渐减轻，而渐出现肌病症状；也有患者无幼年肝损表现，仅在成年期出现缓慢进展四肢远端或近端肌无力和萎缩，可累及躯干肌，少数可有肌肉肥大或假性肥大，一般无运动相关的易疲劳、肌痛、横纹肌溶解等症状。多数成人患者在临床上的心肌病表现并不明显，但心电图和超声心动图存在异常，左室肥厚比较常见，少数出现心房、心室扩大和心功能不全。部分患者可伴发肝功能衰竭、肝硬化、轴索性周围神经病、多囊卵巢，骨密度减低等。二、实验室检查1．血清肌酸激酶不同程度升高，多为轻．中度升高，少数呈重度升高。2.胰高血糖素或肾上腺素刺激试验异常：3．肌电图：多数患者可发现肌源性损害，可有自发电位和CRDs。4．多数患者心电图异常，提示左室肥厚、ST-T波低平、传导异常。5.肌肉活检：肌纤维浆膜下大片空泡，PAS染色阳性，可被淀粉酶消化。6.生化检测：肝脏和骨骼肌中GDE酶活性明显降低，但酶活性与临床严重程度无明显相关性。肝脏和肌肉组织中糖原含量明显增高。7.AGL基因检测三、诊断依据1．临床特点：自幼发现肝肿大，反复出现空腹低血糖，伴或不伴轻度无力，青春期后肝肿大减轻，低血糖发作减轻，肌病表现逐渐明显。2．胰高血糖素或肾上腺素刺激试验：空腹给予胰高血糖素或。肾上腺素刺激后血糖无明显上升；餐后2h给予胰高血糖素或肾上腺素刺激后血糖明显升高。3．血清肌酸激酶水平升高，婴幼儿期肌酸激酶可能正常。4．肌电图提示肌源性损害，伴或不伴有神经传导异常。5．肌肉活检：肌纤维浆膜下大片PAS阳性空泡，可被淀粉酶消化；电镜下肌纤维内大片糖原颗粒聚集，可见较多短支链状糖原颗粒。6．AGL基因检测：发现AGL基因致病突变有助于疾病的确诊；有些病例仅依据基因筛查尚不能确诊，需要生化学检测组织中GDE酶活性。四、鉴别诊断1．临床鉴别：2．以肌病为主要表现的儿童需要与先天性肌病相鉴别；成人需要与GSDlI型、Ⅳ型和其他慢性神经肌肉病相鉴别，注意婴幼儿及儿童期的病史和肝脏超声检查可能提供鉴别诊断的线索。3．肌肉病理上需要与其他类型的GSD相鉴别，酶组织化学染色有助于鉴别V型、Ⅶ型等。五、治疗1．尚无酶替代治疗。2．对婴儿和儿童患者可通过采用小量多次喂食复合碳水化合物和高蛋白食物预防饥饿诱发的低血糖，注意睡前喂食，对严重的患儿甚至需要持续泵人食物，从而避免低血糖导致的组织损害。3．婴幼儿尽早开始食用适量的生玉米淀粉，维持血糖尽量平稳，但不宜过量。4．青少年和成人养成规律的高蛋白一低复合碳水化合物饮食习惯，避免单糖饮食，避免长时间禁食或饥饿，可以在睡前加餐高蛋白食品，如低脂牛奶或蛋白粉等。5.适量的运动可能对患者有益。6.定期复查心电图和超声心动图，及时发现心肌受累情况和进行必要的治疗。7.当患者发展为晚期的肝硬化或肝细胞癌，可考虑肝移植，但Ⅲa型病变弥散，很少有患者从中获益。Ⅳ型糖原累积病(GSDIV)GSDIV型又称为糖原分支酶缺乏症，还可称为Anderson病。GSDIV型是一种罕见的常染色体隐性遗传的代谢性疾病。一、临床表现GSDIV型十分少见，国内仅有个别病例报告。二、实验室检查1．血清肌酸激酶正常或轻度升高。2．肌肉活检：以肌纤维内葡聚糖小体为病理特征，HE染色显示为肌纤维内嗜碱性异染物质，PAS染色阳性，且不能被淀粉酶完全消化。3.GBE酶活性检测：4.GBEl基因检测：三、诊断依据1．临床特点：2．肌肉活检：3．GBEl基因检测发现致病性基因突变。四、鉴别诊断临床上需要与先天性肌营养不良、脊肌萎缩症、先天性肌病、肌营养不良、肌原纤维肌病、GSDⅡ型、脑白质营养不良及其他遗传代谢性疾病相鉴别。五、治疗1．尚无酶替代治疗或其他药物治疗。2．肝移植可以延长以肝硬化为主的患者的寿命，但总体上不能缓解其他组织器官的损害。V型糖原累积病(GSDV)GSDV型又称为肌磷酸化酶缺乏症，还可称为麦卡德尔病。GSDV型是一种常染色体隐性遗传性疾病。一、临床表现国内仅有个别病例报道。1．一般在15岁之前发病，也可在50岁以后发病；隐袭起病，慢性病程，男性多于女性。2．绝大多数患者的主要症状是运动不耐受和易疲劳，运动诱发性肌痛、强直、痉挛、肿胀僵硬感，常出现在四肢近端，伴有心率加快和气短。3.再振作现象是本病的特征性症状。4．部分患者逐渐出现持续性肌无力，以四肢近端为主，多数程度较轻，部分患者日常生活能力下降。5．半数以上的患者有过肌球蛋白尿或横纹肌溶解发作，部分发作导致了急性肾功能衰竭。6.少见类型：二、实验室检查1．90％以上患者的血清肌酸激酶呈轻一中度升高，可有一定波动性，运动有时可导致肌酸激酶急剧升高和肌球蛋白尿。2．前臂缺血运动试验是最经典的筛查GSD的试验，但可能诱发患者肌肉疼痛和痉挛，甚至可诱发肌红蛋白尿和骨筋膜室综合征，故不推荐使用。3.再振作现象(继减现象)试验：4.肌电图：5.肌肉活检：6.生化检测：7.PYGM基因检测三、诊断依据1．临床特点：运动诱发的肌肉无力、疼痛、痉挛，伴再振作现象，多数患者有过横纹肌溶解发作，且多与剧烈运动相关，部分患者伴不同程度的持续性肌无力。2．血清肌酸激酶升高，可有波动性。3．前臂运动试验：运动后血乳酸无升高或升高幅度明显低于健康对照。4．再振作现象(继减现象)试验：12分钟行走和15分钟单车骑行试验提示存在再振作现象。5．肌电图：肌源性损害，常伴有纤颤电位和CRDs。6．肌肉活检：肌纤维浆膜下空泡，PAS染色呈深着色，且可被淀粉酶消化，组织化学染色显示肌磷