儿童遗传内分泌代谢性疾病的临床表现及诊治（儿科学课件）

遗传代谢内分泌性疾病概述遗传性疾病遗传性疾病（遗传病）：由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病。分类染色体病：21-三体综合症单基因病：苯丙酮尿症多基因病：先天性心脏病线粒体病：线粒体脑肌病体细胞病：肿瘤2遗传代谢病（IEM，IMD）是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现。遗传代谢病种类繁多，目前已达数千种，常见有400～500种。单一病种患病率较低，但是总体发病率较高、危害严重，是临床的疑难杂症。患者若得不到及时诊治，常可致残，甚至危及生命3人体内生化代谢图每一代谢环节的阻滞都会导致代谢紊乱，这种病态为代谢病4分类方法遗传代谢病可根据先天性缺陷所累及的生化物质进行分类。约80%属常染色体隐性遗传，其余为X连锁遗传、常染色体显性遗传或线粒体遗传。5氨基酸代谢病苯丙酮尿症、枫糖尿病、同型胱氨酸血症、高甲硫氨酸血症、白化病黑酸尿症、酪氨酸血症、高鸟氨酸血症、瓜氨酸血症、精氨酸酶缺乏症等碳水化合物代谢病半乳糖血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、果糖不耐受症、糖原累积病、磷酸烯醇丙酮酸羧化酶缺陷等分类16分类2脂肪酸氧化障碍肉碱转运障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症尿素循环障碍及高氨血症氨甲酰磷酸合成酶缺陷、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷、瓜氨酸血症、精氨酸琥珀酸血症、精氨酸酶缺陷、N-乙酰谷氨酸合成酶缺陷等7分类3有机酸代谢病甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、多种辅酶A羧化酶缺乏症、戊二酸血症等核酸代谢异常着色性干皮病、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症金属元素代谢异常肝豆状核变性（Wilson病）、Menkes病8分类4内分泌代谢异常先天性肾上腺皮质增生症（21-羟化酶缺乏症、11-羟化酶缺乏症、17-羟化酶缺乏症）其他卟啉病、α1-抗胰蛋白酶缺乏，囊性纤维变性、葡萄糖醛酸转移酶缺乏症等骨代谢病低磷性佝偻病、软骨发育不全、成骨发育不全、脊柱骨骺发育不全9任何年龄均可发病，新生儿期、婴幼儿期多见。起病形式：急性起病（代谢危象、间歇期急性发作、猝死）和缓慢进展。多数缺乏特异性，全身各器官均可受累，以神经系统及消化表现较为突出：如抽搐、昏迷、呕吐、黄疸、肝肿大等有些有容貌异常，毛发、皮肤色素改变。遗传代谢病常见的症状和体征10遗传代谢病的症状和体征常见表现急性代谢性脑病：有机酸血症、尿素循环、氨基酸代谢高氨血症：尿素循环缺陷、有机酸血症、脂肪酸氧化缺陷代谢性酸中毒：急性发作时表现低血糖症：碳水化合物、脂肪酸氧化、氨基酸代谢障碍黄疸和肝功能损害：直接胆红素↑、红细胞遗传代谢病皮肤毛发眼睛表现：提供线索11喂养困难、食欲差、呕吐、体重不增肌张力异常、嗜睡、惊厥、昏迷脱水、电解质异常呼吸困难、酸中毒、过度换气肝大、黄疸皮肤病变、毛发异常特殊尿味、汗味遗传代谢病在新生儿期主要临床表现12不能用一般疾病解释的临床表现遗传代谢病SIDS：婴儿猝死症分类疾病名发病期主要表现最适筛查方法氨基酸代谢异常

苯丙酮尿症枫糖尿症同型半胱氨酸尿症高酪氨酸血症瓜氨酸血症精氨酰琥珀酸尿症精氨酸血症Citrin缺陷病新生儿--婴儿期新生儿--婴儿期新生儿--婴儿期新生儿--婴儿期新生儿--婴儿期新生儿--婴儿期新生儿--婴儿期新生儿--婴儿期抽搐、发育迟缓发育迟缓、昏睡、酸中毒发育迟缓、水晶体脱出、血栓肝硬化、肾性佝偻病兴奋、发育迟缓、昏睡兴奋、发育迟缓、昏睡兴奋、发育迟缓、昏睡黄疸、发育迟缓GCMS/MSMSGCMSGCMS/MSMSGCMS/MSMSGCMS/MSMSGCMS/MSMSGCMS/MSMSGCMS/MSMS有机酸代谢异常

甲基丙二酸血症丙酸血症3-醛基硫解酶缺乏症异戊酸血症甲基巴豆酰甘氨酸尿症羟甲基戊二酸血症多种羧化酶缺乏症戊二酸血症I型新生儿--婴儿期新生儿--婴儿期新生儿--婴儿期新生儿--婴儿期新生儿--婴儿期新生儿--婴儿期新生儿--婴儿期新生儿--婴儿期代酸、发育落后代酸、发育落后酮症酸中毒代酸、异味肌无力、Lei病Lei病、低血糖皮疹、乳酸血症不随意运动、发育迟缓GCMSGCMSGCMSGCMSGCMSGCMSGCMSGCMS脂肪酸代谢异常

短链脂肪酸氧化异常中链脂肪酸氧化异常长链脂肪酸氧化异常极长链脂肪酸氧化异常长链羟基脂肪酸氧化异常肉碱转运异常I型肉碱转运异常II型肉碱传递异常全身性肉碱缺乏症戊二酸血症II型新生儿--婴儿期乳儿期--幼儿期新生儿--婴儿期乳儿期--幼儿期新生儿--婴儿期新生儿--婴儿期新生儿--婴儿期新生儿--幼儿期乳儿期--幼儿期新生儿--婴儿期Lei病、SIDSLei病、SIDSLei病、SIDS低血糖、骨骼肌心肌损伤Lei病、SIDSLei病、肝损伤Lei病、肌病改变Lei病、SIDSLei病、SIDSLei病、低血糖GCMS/MSMSGCMS/MSMSGCMS/MSMSGCMS/MSMSGCMS/MSMSMSMSMSMSMSMSMSMSGCMS/MSMSSIDS：婴儿猝死症13遗传代谢病的研究和诊断方法基因学研究：基因组学研究染色体检查单基因分析蛋白（酶）学研究：蛋白组学研究蛋白结构分析蛋白活性测定代谢产物分析：单成分检测代谢谱分析代谢组学研究临床表征分析：特殊表征特殊异味特异性家族史基因分析↓↓↓酶活性↓↓代谢产物↓↓临床表现14代谢病的病理机制与临床表现和诊断的关系基因异常信息RNA异常蛋白合成异常酶活性下降代谢紊乱代谢产物异常体液内成分浓度异常临床表现异常确诊指导治疗

↑酶学分子基因学检查↑临床印象↑相关检查↑临床表现异常15遗传代谢病诊断遗传代谢病的诊断需要依赖实验室检查。如尿液三氯化铁试验、尿液二硝基苯肼（DNPH）试验和乙酸试验、尿液硝普盐试验（Brand反应）、甲苯胺蓝试验等可以对某些疾病进行初步筛查。血、尿常规分析、生化检测如血糖、血气分析、肝功能、胆红素、血氨、乳酸、酮体、丙酮酸、肌酐、尿素、电解质、钙、磷测定，有助于对遗传代谢病作出初步的诊断或者缩小诊断范围。16遗传代谢病诊断遗传代谢病的确诊需根据疾病进行氨基酸分析、铜蓝蛋白、17-羟孕酮等特异性底物或者产物的测定。串联质谱技术（tandemmass,MS/MS）已成为遗传代谢病的常规诊断工具，能对一个标本一次进行30多种氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢性疾病的检测气相色谱-质谱联用仪（gaschromatographymassspectrometryGC/MS）的应用对诊断有机酸尿症和某些疾病有重要意义。17质谱分析筛查法气相色谱/质谱连用法（GC/MS）——尿筛查一滴尿液可以筛查140余种疾病液相串联质谱法（LC/MS/MS）——血筛查一滴血液可以筛查30余种疾病两种质谱方法的组合分析可以为临床提供更确切的诊断依据18唐氏综合征的核型分析及遗传咨询概述

唐氏综合征又称为21-三体综合征。21号染色体呈三体型，由于生殖细胞在减数分裂形成配子时或受精卵在有丝分裂时21号染色体不分离，使胚胎体内存在一条额外的21号染色体。主要临床表现

特殊痴呆面容智能发育落后体格发育迟缓多发畸形通贯手核型表现Ⅰ--标准型占95%：47,XY（或XX）,+21

染色体核型分析是确诊本病的方法核型表现Ⅱ---易位型2.5-5%D/G易位：大部分为46,XY(XX),-14,+t(14q21q)核型表现Ⅱ---易位型2.5-5%G/G易位:21号染色体形成等臂染色体，核型为46XY(XX),-21,+t(21q21q),少数为21号与22号染色体的易位。核型表现Ⅲ---嵌合体型

受精卵早期分裂（卵裂）过程中发生21号染色体不分离，体内形成两种细胞系。

核型：46XY(XX)/47XY(XX),+21。遗传咨询标准型：再发风险为1%(母亲年龄越大、风险越高)，女性患者有生育能力、子代发病概率为50%。易位型：D/G平衡易位和21,22G/G平衡易位者，再发风险为4~10%，母10%，父4%。如果父母一方为21G/G平衡易位者，或无法生育，或风险率100%。高危孕妇怀孕期间进行羊水染色体检查，预防唐氏综合征患儿出生。产前筛查唐氏筛查（血清学筛查）AFP、FE3、β-HCG孕中期15-21w

高危孕妇低危孕妇羊水穿刺染色体检查优点：接受度高，只需采血1次缺点：假阳性率高与漏诊率高产前筛查目前正发展一些新的无创筛查技术高通量测序的无创检测技术能够将检出率提高到99%的水平假阳性率降低到1%以内。为减少遗传性疾病的发生，做好产前筛查宣传工作，贯彻我国预防为主的方针，做好三级预防工作，是我们的医务工作者的责任！感谢一路有你苯丙酮尿症的病因及发病机制概述苯丙酮尿症是新生儿疾病筛查的必筛病种之一。简称PKU，是因体内某些酶的缺乏而导致的苯丙氨酸代谢障碍，引起苯丙氨酸及其代谢产物在血液中浓度增高，使大脑发育受到损伤，最后导致智力发育落后。概述正常人的饮食“牛奶、鸡蛋、鱼肉”等对他们来说都是“毒药”。他/她们需要服用特殊配方的奶粉和控制饮食。我们常称这些宝宝为“不食人间烟火的天使”。概述常染色体隐性遗传，是少数可治疗的遗传代谢病之一，治疗的年龄越小，预后越好。本病的发病率具有种族和地域差异，我国的发病率为1:11000，北方明显多于南方。正常苯丙氨酸代谢分类三磷酸鸟苷环化水合酶（GTPCH）6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）二氢生物蝶啶还原酶（DHPR）苯丙氨酸羟化酶（PAH）四氢生物蝶呤（BH4）经典型PKU非经典型PKU酶缺陷分类发病机制苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶苯丙酮酸苯乙酸、苯乳酸、对羟基苯乙酸BH4BH2甲状腺素肾上腺素黑色素酪氨酸经典型PKU发病机制脑损伤、鼠尿味毛发、皮肤和虹膜色泽变浅发病机制人类苯丙氨酸羟化酶基因位于12号染色体，由13个外显子和12个内显子，编码451个氨基酸，通过对PKU患者进行基因分析，在中国人群中已发现了100种以上不同类型的基因突变。发病机制苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶多巴胺5-HT苯丙酮酸苯乙酸、苯乳酸、对羟基苯乙酸BH4BH2甲状腺素肾上腺素黑色素三磷酸鸟苷环化水合酶6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶二氢生物蝶啶还原酶酪氨酸非经典型PKU发病机制关键早治疗早发现新生儿疾病筛查，做到“有病不发病”，能跟普通人一样，拥有健康的人生。《黄帝内经》中提出“上医治未病，中医治欲病，下医治已病”。辅助检查1.新生儿疾病筛查

新生儿哺乳3∽7天，足跟采血，滴于专用采血滤纸上，晾干，筛查实验室进行苯丙氨酸浓度测定，Phe浓度大于切割值，进一步检查确诊。干滤纸筛查Guthrie枯草杆菌抑制实验PKU串联质谱分析同时多个疾病Guthrie枯草杆菌抑制实验辅助检查2.血苯丙氨酸浓度测定：明确诊断正常<2mg/dl（120μmol/L）经典型PKU患儿≥20mg/dl（1200μmol/L）轻度PKU6~20mg/dl（360~1200μmol/L）轻度HPA2~6mg/dl（120~360μmol/L）（高苯丙氨酸血症）辅助检查尿三氯化铁实验和2,4-二硝基苯肼试验生后4~6周，假阳性率高三氯化铁（FeCl3）试验在新鲜尿液5ml加入0.5ml的FeCl3尿呈绿色为阳性。2，4-二硝基苯肼试验在1ml尿液中加入1ml的DNPH试剂尿液呈黄色荧光反应为阳性。需进一步做血苯丙氨酸测定才能确诊。辅助检查BH4

负荷试验：

鉴别各型PKU给予BH4后测定血尿样本，若苯丙氨酸和酪氨酸仍高水平，可诊断经典PKU尿蝶呤图谱分析：主要用于BH4缺乏症的鉴别诊断。基因诊断：鉴别各型PKU和产前诊断诊断及鉴别诊断诊断智力落后头发由黑变黄特殊体味血Phe浓度升高排出BH4缺乏症PKU确诊与白化病鉴别

酪氨酸黑色素缺乏

皮肤、头发白，虹膜淡灰或淡红，怕光

不会损害中枢神经系统酶缺乏产前诊断遗传方式为常染色体隐性遗传。有PKU家族史的夫妇及先证者可进行基因突变检测，明确患者突变类型，于孕18-24周取羊水细胞进行DNA分析，可以对宫内胎儿进行产前诊断。治疗一旦确诊，立即治疗，越早预后越好。——饮食疗法：给予低苯丙氨酸饮食，饮食治疗控制血中Phe浓度是唯一有效治疗方法。苯丙氨酸生长发育神经损害用秤称！治疗Phe是一种必须氨基酸，应保持在理想浓度。年龄血Phe浓度（μmol/L）年龄血Phe浓度（μmol/L）0∽3岁120∽24012∽16岁180∽6003∽9岁180∽360>16岁180∽9009∽12岁180∽480不同年龄血Phe理想控制浓度治疗注意个体差异：每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同，需定期测定血苯丙氨酸浓度，根据患儿具体情况调整食谱。治疗3岁以上儿童：低苯丙氨酸配方蛋白粉+低苯丙氨酸食物幼儿：低苯丙氨酸配方奶粉+低苯丙氨酸食物婴儿：低苯丙氨酸配方奶粉，待血Phe浓度理想时，可添加天然饮食，首选母乳低苯丙氨酸饮食治疗至少持续到青春期，终生治疗对患者更有益。治疗红灯食物—禁止食用黄灯食物—限制食用绿灯食物—自由食用各种肉类鱼类蛋类豆制品、坚果奶及奶制品含阿巴斯甜成分的食物大多数的谷物土豆米面包糖类（葡萄糖、果糖等）脂类（各种植物油）淀粉类（粉条、粉丝、山药等）新鲜蔬菜水果(各种豆类除外)治疗成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制，血Phe浓度维持在120∽360μmol/L，直至分娩，避免母亲高苯丙氨酸血症影响胎儿。非典型PKU，治疗除需饮食治疗外，还需补充多种神经介质，如BH4、5-羟色胺、L-DOPA和叶酸等。沙丙喋呤，在部分欧美国家，已经作为PKU的治疗药物。让家长、医务工作者、社会工作者、教师、政府共同努力，一起促进PKU患者健康成长。呵护患儿健康成长是我们的责任！感谢一路有你先天性甲状腺功能减退症一、概述先天性甲状腺功能减退症(congenitalhypothyroidism,CH)是儿科最常见的内分泌疾病之一又称呆小症、克汀病，是导致儿童体格、智力发展障碍常见病因之一，发病率为1／5000~7000。分类病变部位原发性（甲状腺）继发性（垂体或下丘脑）病因散发性地方性二、病因甲状腺不发育、发育不全或异位：是最主要的原因，约占90%，其中1/3病例为完全缺如，其余为发育不全异位造成部分或完全丧失功能。造成甲状腺发育异常的病因不明。甲状腺素合成障碍：是第2位原因。见于甲状腺合成分泌过程中酶的缺陷，多为常染色隐性遗传性疾病。（一）散发性先天甲减二、病因TSH、TRH缺乏：中枢性甲状腺功能减退症，常伴有垂体其他激素缺乏。甲状腺或靶器官反应低下：前者甲状腺组织对于TSH无反应，后者末梢组织β-甲状腺受体缺陷，对T3、T4无反应。（二）地方性先天性甲状腺功能减退症，多因孕妇饮食碘缺乏引起。三、临床表现典型临床表现特殊痴呆面容智力落后生长发育迟缓生理功能低下三、临床表现新生儿期的表现：非特异性生理功能低下表现三超：过期产、巨大儿、生理性黄疸延迟三少：少吃、少哭、少动五低：体温低、哭声低、血压低、反应低、肌张力低生后2~3d，新生儿干血滴纸片，检测TSH浓度作为初筛，结果>15~20mU/L时，再检测血清T4、TSH以确诊。（一）新生儿筛查四、辅助检查最为简便该方法只能检出原发性甲减和高TSH血症，为防止假阴性，低或极低出生体重儿可在生后2∽4或体重超过2500g时重新采血测定甲状腺功能。（二）血清T4、T3、TSH测定

任何新生儿筛查结果可疑临床有可疑症状，如T4降低、TSH明显升高即可确诊。血清T3浓度可降低或正常。