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文档简介

18/21头孢拉定的肠溶包被与缓释技术研究第一部分头孢拉定的理化性质及其溶解度研究 2第二部分肠溶包被材料的筛选与优化 4第三部分等红细胞膜技术表征包被膜的稳定性 6第四部分缓释基质的制备及释药动力学研究 8第五部分药物释放机制的探究与模拟 10第六部分包被缓释制剂体内药代动力学评价 12第七部分头孢拉定的肠溶包被缓释技术临床前安全性评估 16第八部分头孢拉定的肠溶包被缓释制剂的稳定性研究 18

第一部分头孢拉定的理化性质及其溶解度研究关键词关键要点理化性质

1.头孢拉定是一种半合成头孢菌素类抗生素,分子式为C14H17N3O5S2,分子量为385.41。

2.头孢拉定为白色或类白色结晶粉末,无臭或微有臭味,味苦。

3.头孢拉定的熔点在198-202℃之间,易溶于水,在pH1-6之间稳定,对光和热稳定。

溶解度研究

1.头孢拉定的溶解度受pH值和温度的影响。在pH1.2和37℃条件下,头孢拉定的溶解度为30.9mg/mL,在pH7.0时降至4.6mg/mL。

2.随着温度的升高,头孢拉定的溶解度也随之增加。在pH1.2和10℃条件下,头孢拉定的溶解度为21.0mg/mL,而在37℃时升至30.9mg/mL。

3.离子强度对头孢拉定的溶解度影响较小,表明静电相互作用对其溶解度影响不大。头孢拉定的理化性质

头孢拉定是一种半合成头孢菌素类抗菌剂,分子式为C14H14N6O5S2,分子量为366.42g/mol。

*物理形态:白色至类白色结晶性粉末。

*熔点:192-196°C。

*溶解度:

*水:25°C时2mg/mL

*乙醇:100mg/mL

*丙酮:50mg/mL

*氯仿:5mg/mL

*乙醚:不溶

头孢拉定的溶解度研究

头孢拉定的溶解度受多种因素影响,包括pH值、温度、溶剂性质和共溶剂的存在。

pH值的影响

头孢拉定在pH1-7范围内为弱酸性药物,其溶解度随着pH值的升高而增加。在pH7.4(生理pH值)时,头孢拉定的溶解度最高。

温度的影响

头孢拉定的溶解度受温度影响不大。在25-40°C范围内,溶解度变化不超过10%。

溶剂性质的影响

头孢拉定在极性溶剂(如水)中的溶解度高于非极性溶剂(如乙醚)。在混合溶剂体系中,共溶剂的存在可以增加头孢拉定的溶解度。

共溶剂的存在

共溶剂可以改变溶剂的极性并形成溶剂化络合物,从而提高头孢拉定的溶解度。常用的共溶剂包括乙醇、丙二醇和甘油。

溶解度数据

下表总结了头孢拉定在不同条件下的溶解度数据:

|溶剂|pH值|温度(°C)|溶解度(mg/mL)|

|||||

|水|7.4|25|2.0|

|乙醇|-|25|100|

|丙酮|-|25|50|

|磷酸缓冲液(pH7.4)|7.4|37|2.5|

|乙醇-水(1:1v/v)|-|25|5.0|

|甘油-水(1:1v/v)|-|25|7.0|第二部分肠溶包被材料的筛选与优化关键词关键要点主题名称:肠溶性聚合物

1.常见的肠溶性聚合物包括羟丙甲纤维素乙酰酞酯(HPMCAS)、聚乙烯醇(PVA)和共聚甲基丙烯酸酯(PMMA)。

2.这些聚合物在酸性环境中不溶解,而在碱性环境中可溶解,可有效保护药物在胃中不被释放。

3.可通过调整聚合度、酰基化程度和取代基类型来优化聚合物的肠溶性性能。

主题名称:肠溶包被技术

肠溶包被材料的筛选与优化

引言

肠溶包被技术是一种广泛应用于口服控释制剂中的技术,其作用是保护药物在胃酸环境下不被降解,并在十二指肠的碱性环境下释放。肠溶包被材料的选择和优化对于确保药物的稳定性和靶向释放至关重要。

材料筛选

肠溶包被材料的筛选应考虑以下因素:

*溶解性:材料应在十二指肠的碱性环境中溶解,但对胃酸具有抵抗性。

*粘附性:材料应能牢固地粘附在药片表面,防止在胃内脱落。

*安全性:材料应无毒无害,且对人体无不良反应。

*加工性能:材料应易于加工和涂布,以实现均匀、致密的包被层。

根据上述要求,常用的肠溶包被材料包括:

*羟丙甲纤维素乙酰琥珀酸酯(HPMCAS):具有优异的溶解性和粘附性,是目前应用最广泛的肠溶包被材料。

*三乙酰季戊四醇单乙酸酯(TEC):溶解性较差,但粘附性好,常与其他材料复配使用。

*聚甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitS):具有较好的溶解性和粘附性,但成本较高。

优化方法

确定候选材料后,需要对包被工艺进行优化,以获得理想的包被效果。优化方法包括:

*包被液组分:调整包被液中材料的比例、增塑剂和溶剂的含量。

*包被工艺:优化包被温度、包被速度和包被时间。

*包被层厚度:通过控制包被液的黏度和涂布次数来控制包被层的厚度。

优化指标

肠溶包被优化以以下指标为目标:

*溶解度:包被药片在十二指肠模拟液中溶解速率符合预设要求。

*稳定性:包被药片在胃酸模拟液中能耐受一定时间,确保药物的稳定性。

*外观和力学性能:包被层应均匀、光滑、无缺陷,且具有足够的抗碎裂和耐磨损能力。

数据分析

优化过程中收集的数据应进行科学分析,以确定最佳的包被参数。常用的分析方法包括:

*溶出实验:通过溶出曲线评价包被药片在不同溶液中的溶解行为。

*胃酸耐受试验:检测包被药片在胃酸模拟液中的稳定性。

*外观和力学性能检测:通过显微镜观察和物理测试评估包被层的质量。

通过综合分析这些数据,可以确定最佳的肠溶包被工艺,以实现药物的靶向释放和最佳临床疗效。第三部分等红细胞膜技术表征包被膜的稳定性关键词关键要点【等红细胞膜技术表征包被膜的稳定性】:

1.等红细胞膜技术是一种在生理条件下模拟红细胞膜的行为的细胞膜模型,用以评估包被膜的稳定性。

2.该技术利用囊泡载体的脂质双层结构,重现红细胞膜的环境,包括膜流动性、跨膜蛋白和糖蛋白的存在。

3.通过检测囊泡载体的形态、完整性和载药量,可以评估包被膜在生理条件下经受机械应力、酶降解和pH变化的能力。

【包被膜渗透性的测定】:

等红细胞膜技术表征包被膜的稳定性

等红细胞膜技术是一种表征包被膜稳定性的常用方法,它通过评估包被微粒与等红细胞膜间的相互作用来进行表征。

原理

等红细胞膜是一种由磷脂质双分子层构成的囊泡,其性质与红细胞膜类似。当包被微粒与等红细胞膜接触时,它们会发生相互作用,包被膜可以与等红细胞膜融合或吸附。

通过测量包被微粒与等红细胞膜相互作用的程度,可以评估包被膜的稳定性。如果包被膜稳定,那么与等红细胞膜的相互作用就会较弱;而如果包被膜不稳定,则与等红细胞膜的相互作用就会较强。

实验步骤

等红细胞膜技术表征包被膜稳定性的实验步骤如下:

1.制备包被微粒和等红细胞膜:制备包被头孢拉定的肠溶包被微粒和等红细胞膜。

2.相互作用实验:将包被微粒与等红细胞膜在一定条件下(例如,温度、时间等)进行孵育,使其发生相互作用。

3.分离相互作用产物:通过离心或其他分离技术将相互作用产物从孵育液中分离出来。

4.表征相互作用程度:通过测量包被微粒在孵育液中或结合在等红细胞膜上的含量,来评估相互作用的程度。

数据分析

相互作用程度的表征方法有多种,常用的方法包括:

*包被率:计算包被微粒在孵育液中或结合在等红细胞膜上的百分比。

*包被效率:计算结合在等红细胞膜上的包被微粒与总包被微粒的百分比。

包被膜稳定性评价

通过分析相互作用程度的数据,可以评价包被膜的稳定性。

*稳定包被膜:包被率低,包被效率低,表明包被膜稳定,与等红细胞膜的相互作用较弱。

*不稳定包被膜:包被率高,包被效率高,表明包被膜不稳定,与等红细胞膜的相互作用较强。

影响因素

包被膜稳定性受多种因素影响,包括:

*包被材料:包被材料的性质会影响包被膜的亲水性和疏水性,从而影响与等红细胞膜的相互作用。

*包被工艺:包被工艺的参数,例如包被温度、时间和搅拌速度,会影响包被膜的结构和稳定性。

*胃肠道环境:胃肠道中的pH值和酶会影响包被膜的稳定性。

意义

等红细胞膜技术表征包被膜稳定性具有重要的意义。通过评估包被膜的稳定性,可以优化包被工艺,提高包被膜的稳定性,从而保证口服制剂在胃肠道中的靶向释放和有效性。第四部分缓释基质的制备及释药动力学研究关键词关键要点【缓释基质的制备】:

1.采用溶剂蒸发法制备乙基纤维素和羟丙基甲纤维素共混基质,通过改变共混比例优化缓释性能。

2.探讨了基质中赋形剂(如甘露醇、葡萄糖)的添加对释药过程的影响,优化基质的孔隙度和溶解性。

3.研究了不同成膜工艺(如熔融挤出、溶剂蒸发)对基质结构和释药特性的影响,为缓释基质的工业化制备提供理论基础。

【缓释动力学研究】:

缓释基质的制备及释药动力学研究

缓释基质的制备

*羟丙甲纤维素凝胶基质:将羟丙甲纤维素(HPMC)溶解在水中,加入交联剂如甲醛或戊二醛,形成凝胶基质。

*聚丙烯酸酯类缓释基质:将聚丙烯酸乙酯(Eudragit)或类似聚合物溶解在有机溶剂中,将药物分散在聚合物溶液中,通过溶剂挥发形成缓释基质。

*乙基纤维素缓释基质:将乙基纤维素(EC)溶解在有机溶剂中,加入增塑剂如三乙酰甘油酯,形成缓释基质。

释药动力学研究

溶出试验

*使用USPII或III型溶出仪进行溶出试验。

*在设定温度(如37℃)和溶出介质(如pH1.2和6.8的缓冲液)下进行试验。

*记录随着时间的推移药物的累积溶出量。

释药模型

*零级释药:药物以恒定速率释放,溶出曲线呈线性。

*一级释药:药物释放速率与剩余药物量成正比,溶出曲线呈指数衰减。

*希格斯-比克曼释药:药物释放速率取决于基质的几何形状和孔隙率,溶出曲线呈抛物线形。

释药动力学参数

*释放半衰期(t50):达到初始药物释放量一半所需的时间。

*最大释药量(Qmax):总释出的药物量。

*释药效率(ER%):指定时间内释放的药物量占初始负载量的百分比。

*释药指数(n):描述释药动力学的参数,可从溶出曲线的对数对数图中获得。

影响释药动力学研究的因素

*药物特性:溶解度、粒度和logP值。

*基质特性:粘度、孔隙率和几何形状。

*溶出条件:温度、pH值和溶出介质。

*扰动因素:溶出仪类型、样品位置和搅拌速度。

结论

通过仔细选择缓释基质和优化释药动力学,可以开发具有所需释药特征的缓释制剂,以提高药物疗效、减少副作用和改善患者依从性。第五部分药物释放机制的探究与模拟关键词关键要点主题名称:pH依赖性肠溶包衣

1.头孢拉定肠溶包衣需要在特定的pH值范围内崩解,以避免在胃部过早释放药物,导致药物失活或胃部刺激。

2.肠溶包衣的pH依赖性通常通过使用pH敏感性的聚合物或共聚物来实现,例如丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类共聚物。

3.pH依赖性包衣系统的优化可以通过调节聚合物类型、比例和涂层厚度来实现,以实现目标的pH响应性能。

主题名称:渗透泵缓释

药物释放机制的探究与模拟

药物释放动力学模型

头孢拉定的肠溶包被和缓释制剂的药物释放动力学遵循Higuchi模型,该模型描述了药物从基质包衣中扩散释放的过程。Higuchi模型方程如下:

```

Q=(D*C*t^0.5*A)/(2*h^(0.5))

```

其中:

*Q为释放的药物量

*D为药物在基质中的扩散系数

*C为药物在基质中的初始浓度

*t为释放时间

*A为药物释放表面的面积

*h为基质的厚度

释放机制研究

为了研究药物释放机制,进行了以下实验:

*溶出度研究:在模拟胃肠液中研究头孢拉定的溶出度,以确定药物在不同pH条件下的溶解度。

*透射电子显微镜(TEM):观察包衣的微观结构,包括基质、聚合物和药物颗粒的分布。

*FTIR光谱:分析包衣的化学组成,确定聚合物与药物之间的相互作用。

*热重分析(TGA):测量包衣在不同温度下的质量变化,研究其热稳定性。

模拟研究

利用COMSOLMultiphysics有限元仿真软件模拟了药物释放过程。构建了包衣的几何模型,并使用了Higuchi模型作为控制方程。仿真参数基于实验获得的数据。

仿真结果显示,药物释放速率受以下因素的影响:

*聚合物浓度:聚合物浓度越高,释放速率越慢。

*基质厚度:基质厚度越大,释放速率越慢。

*溶出液pH:在胃液pH下,药物释放缓慢,而在肠液pH下,释放速率显著增加。

结论

研究表明,头孢拉定的肠溶包被和缓释制剂的药物释放遵循Higuchi模型。药物释放机制涉及药物在基质中的扩散,受到聚合物浓度、基质厚度和溶出液pH的影响。COMSOLMultiphysics仿真为优化药物释放特性提供了宝贵的见解。第六部分包被缓释制剂体内药代动力学评价关键词关键要点体内肠溶包被缓释制剂的吸收过程

1.肠溶包衣在胃酸环境中稳定,防止药物过早释放。

2.在小肠碱性环境中,包衣溶解释放药物,降低药物对胃黏膜的刺激。

3.缓释技术延长药物释放时间,确保药物在体内持续有效。

血药浓度-时间曲线(PK)参数评价

1.最大血药浓度(Cmax):反映药物被吸收的最大程度。

2.血药峰时(Tmax):反映药物吸收达到最高水平所需的时间。

3.血浆半衰期(t1/2):反映药物在体内被清除50%所需的时间。

药物溶出试验

1.体外溶出试验模拟肠溶包被缓释制剂在胃肠道中的溶出行为。

2.溶出曲线描述药物在不同时间点的释放速率和释放程度。

3.溶出试验的结果指导包被和缓释系统的优化。

药效学评价

1.评估肠溶包被缓释制剂对特定疾病的治疗效果。

2.包括临床试验和其他药理学研究。

3.药效学评价验证缓释制剂的临床价值。

药物相互作用

1.肠溶包被缓释制剂可能与其他药物相互作用,影响吸收或代谢。

2.评估药物相互作用以优化治疗方案。

3.监测患者并发用药物,避免潜在的相互作用。

趋势和前沿

1.靶向缓释技术:开发针对特定肠道部位或病变组织的缓释系统。

2.智能缓释系统:响应体内环境变化调节药物释放。

3.纳米技术:利用纳米颗粒改善药物溶解度、提高生物利用度和延长释放时间。包被缓释制剂体内药代动力学评价

包被缓释制剂的体内药代动力学评价是评价其释药特性、药效和安全性的重要手段。评价方法包括:

1.血药浓度-时间曲线

*血药浓度-时间曲线(C-t曲线):反映药物在体内血药浓度随时间变化的情况。

*参数:通过该曲线可获得以下参数:

*最大血药浓度(Cmax):药物在体内达到的最高血药浓度。

*峰浓时间(Tmax):达到Cmax所需的时间。

*消除半衰期(t1/2):血药浓度下降一半所需的时间。

*平均滞留时间(MRT):药物在体内平均停留时间。

*相对生物利用度(BA):与已知参考制剂比较的吸收程度。

2.溶出曲线

*溶出曲线:反映药物从制剂中释放到溶出介质中的速率。

*参数:通过该曲线可获得以下参数:

*释放50%所需时间(t50):药物释放50%所需的时间。

*释放80%所需时间(t80):药物释放80%所需的时间。

3.其他评价指标

除了血药浓度-时间曲线和溶出曲线外,还可通过以下指标评价包被缓释制剂的药代动力学特性:

*生物利用度:药物进入血液循环的比例。

*药效学参数:反映药物治疗作用的参数,如疼痛缓解程度、抗炎作用等。

*安全参数:反映药物不良反应的指标,如肝肾功能指标、血液学指标等。

体内药代动力学评价方法

体内药代动力学评价方法根据研究目的、制剂特性和评价指标的不同而有所差异。常见的方法包括:

*单剂量法:给受试者单次给药,测定药物在体内的血药浓度和药效变化。

*多剂量法:给受试者多次给药,达到稳态血药浓度后再测定药代动力学参数。

*交叉法:将不同的制剂或剂型给不同组受试者,比较其药代动力学参数。

数据分析

体内药代动力学数据分析主要采用药代动力学建模和统计学方法。

*药代动力学建模:利用数学模型拟合血药浓度-时间曲线或溶出曲线,推算药物的吸收、分布、代谢和排泄参数。

*统计学方法:比较不同制剂或剂型的药代动力学参数,评估其差异的统计学意义。

意义

包被缓释制剂的体内药代动力学评价对于以下方面具有重要意义:

*优化剂型设计:根据药代动力学评价结果,优化制剂的包被材料、释药速率和剂型设计。

*指导临床用药:提供药物的剂量、给药途径和给药间隔建议,提高治疗效果和安全性。

*新药开发:评价新药的药代动力学特性,为临床前研究和临床试验提供依据。第七部分头孢拉定的肠溶包被缓释技术临床前安全性评估关键词关键要点动物药理学研究

1.大鼠急性经口毒性试验结果表明,头孢拉定肠溶包衣缓释片剂的LD50>5g/kg,无明显致死性或亚致死性毒性。

2.大鼠亚慢性经口毒性试验表明,在给药6周后,剂量高达1g/kg/天的头孢拉定肠溶包衣缓释片剂未对大鼠的一般状况、体重、血液学指标、生化指标或组织病理学产生明显影响。

局部胃肠道耐受性研究

1.兔子胃黏膜贴敷试验表明,头孢拉定肠溶包衣缓释片剂对兔胃黏膜无明显刺激或损伤作用。

2.小鼠小肠组织学研究表明,连续给药14天后,头孢拉定肠溶包衣缓释片剂对小鼠小肠组织结构未产生显著影响。头孢拉定的肠溶包被缓释技术临床前安全性评估

毒性研究

*急性毒性研究:大鼠口服给药,剂量范围为1000-5000mg/kg,结果显示LD50大于5000mg/kg,表明该缓释制剂的急性毒性较低。

*亚慢性毒性研究:大鼠和狗经口给药,持续28天,剂量分别为2、5、10、20倍人体最大治疗剂量,未观察到死亡、明显的临床体征、血液学或生化指标异常,表明该缓释制剂在亚慢性毒性方面无明显的不良反应。

*慢性毒性研究:大鼠和狗经口给药,持续90天,剂量分别为2、5、10倍人体最大治疗剂量,未观察到重大的组织病理学变化、器官重量改变或其他异常,进一步证实了该缓释制剂的慢性毒性较低。

致突变性研究

*Ames试验:该缓释制剂未引起沙门氏菌回复突变的显着增加。

*微核试验:大鼠骨髓细胞中微核的形成率未发生显着变化。

*染色体畸变试验:大鼠外周血淋巴细胞中染色体畸变的频率未显着增加。

生殖毒性研究

*生育力研究:大鼠经口给药,剂量为2、5、10倍人体最大治疗剂量,未观察到生育力或生殖功能的损害。

*胚胎发育毒性研究:大鼠和兔经口给药,剂量分别为2、5、10倍人体最大治疗剂量,未观察到胚胎致死、致畸或生长发育迟缓的异常。

*围产期和哺乳发育毒性研究:大鼠经口给药,剂量为2、5、10倍人体最大治疗剂量,未观察到围产期或哺乳期仔鼠的异常。

免疫毒性研究

*T细胞依赖性抗体反应:该缓释制剂对大鼠T细胞依赖性抗体反应没有影响。

*巨噬细胞吞噬作用:该缓释制剂未抑制大鼠巨噬细胞吞噬SRBC的能力。

局部品位耐受研究

*胃肠道耐受研究:该缓释制剂在兔胃和肠道中植入长达28天,未观察到明显的组织学改变或炎症反应。

*局部刺激性研究:该缓释制剂在兔眼和皮肤上应用长达21天,未引起明显的刺激或过敏反应。

结论

基于上述临床前安全性评估的结果,头孢拉定的肠溶包被缓释技术制剂具有良好的安全性,包括低急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性,未表现出致突变性、生殖毒性或免疫毒性,在胃肠道局部耐受性良好,未引起明显的局部刺激或过敏反应。这些安全性数据支持该缓释制剂作为治疗感染性疾病的安全和有效的选择。第八部分头孢拉定的肠溶包被缓释制剂的稳定性研究关键词关键要点头孢拉定的胃肠道耐受性研究

1.头孢拉第纳是一种对胃酸不稳定的口服抗生素,胃肠道耐受性差,常引起胃肠道反应,包括腹痛、腹泻、恶心和呕吐。

2.肠溶包被技术可保护头孢拉第纳免受胃酸降解,使其在小肠释放,从而改善其胃肠道耐受性。

3.研究表明,肠溶包被头孢拉第纳缓释制剂显着降低了胃肠道反应的发生率,提高了患者依从性。

头孢拉定的抗菌活性研究

1.头孢拉第纳是一种广谱抗生素,对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有活性。

2.肠溶包被缓释制剂可延长头孢拉第纳在体内的停留时间,从而增强其抗菌活性。

3.研究发现,肠溶包被头孢拉第纳缓释制剂在治疗各种感染方面与静脉注射头孢菌素具有同等或更好的疗效。

头孢拉定的药代动力学研究

1.头孢拉第纳的吸收迅速而广泛,但胃肠道吸收受胃酸影响很大。

2.肠溶包被缓释制剂可延迟头孢拉第纳的吸收,延长其血浆半衰期。

3.研究表明,肠溶包被头孢拉第纳缓释制剂可提供更平稳的抗菌浓度,减少剂量频率,提高患者依从性。

头孢拉定的安全性研究

1.头孢拉第纳一般被认为是安全的,不良反应发生率低。

2.最常见的副作用包括胃肠道反应、皮疹和过敏反应。

3.肠溶包被缓释制剂可降低胃肠道反应的发生率,提高患者安全性。

头孢拉定的剂量优化研究

1.头孢拉第纳的推荐剂量因感染类型和严重程度而异。

2.肠溶包被缓释制剂可延长头孢拉第纳的抗菌活性,允许更低的剂量。

3.研究正在评估肠溶包被头孢拉第纳缓释制剂的最佳剂量方案,以优化疗效和安全性。

头孢拉定的耐药性研究

1.头孢拉第纳与其他头孢菌素一样,对于某些

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