妊娠与新生儿维生素D缺乏

妊娠与新生儿维生素D缺乏主讲人：赵会荣北京朝阳医院西院妇产科维生素D目前认为有10种，但最重要的为两种。D2（胆骨化醇）存在于植物中,D3（麦角骨化醇）是由存在于人和动物的皮肤中的7-脱氢胆固醇经日光照射后合成。D2，D3均没有生物活性。在血液循环中与血浆中的维生素D结合蛋白相结合后被转运、贮存于肝脏、脂肪、肌肉等组织维生素D（vitaminD）为类固醇类衍生物。1,25-二羟维生素D3(骨化三醇)是体内维生素D的主要活性形式并在人体发挥重要的生理作用维生素D概述维生素D的生理作用1、提高机体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度2、

促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全3、

通过肠壁增加磷的吸收，并通过肾小管增加磷的再吸收4、维持血液中柠檬酸盐的正常水平5、防止氨基酸通过肾脏损失维生素D的生理作用1、促小肠粘膜细胞合成钙结合蛋白，增加钙磷吸收，促进骨钙沉积2、

增加肾近曲小管对钙磷的重吸收，提高钙磷浓度，利于骨的钙化3、

破骨细胞分化，旧骨脱钙，钙盐释放入血，成骨细胞增殖，骨组织成熟，钙盐沉积维生素D的生理作用1981年研究人员

在小鼠的骨髓白血病细胞中发现VD具有调节细胞生长的作用，包括诱导细胞的正常分化和抑制细胞的过度增殖近年研究发现：在不直接参与钙、磷代谢的组织中也有VD受体，越来越多的研究表明VD参与细胞增殖、分化、糖代谢及免疫调节VD

还可用于预防心血管疾病的发生25-OHD24,25

(OH)2D1,25

(OH)2D

Ca

PPTHVitamin

D

Metabolism

&

Mineral

Homeostasis

VitD2

UVL37-DHCCVitD妊娠期是女性特殊生理时期孕期维生素D的需求量比非孕期增长近2倍，补充不足极易造成维生素D缺乏杨佳佳等研究认为：我国孕妇缺乏维生素D发生率高达69%周浒等研究认为：上海虹口地区孕妇维生素D缺乏发生率高达57%妊娠期维生素D缺乏的现状妊娠期维生素D缺乏的现状科威特、巴基斯坦、土耳其和印度有

38%

～

60%

的孕妇维生素

D缺乏（Palacios

C，Gonzalez

L．

Is

vitamin

D

deficiency

a

major

global

public

health

problem?

［J］．

J

Steroid

Biochem

Mol

Biol，

2014，144(

Pt

A)

:

138

－

145．）蒙古孕妇维生

素

D

缺

乏比例达91%.（Enkhmaa

D，Tanz

L，Ganmaa

D，et

al．Ｒandomized

trial

of

three

doses

of

vitamin

D

to

reduce

deficiency

in

pregnant

Mongolian

women［J］）．

EBioMedicine，2019，39:

510

－

519．宋淑军等研究发现，约

93%的孕妇存在维生素

D

缺乏.（宋淑军，张文颖，刘俊丽，等．

孕妇维生素

D

缺乏及其对

胎儿

的

影

响［J］．

中国骨质疏松杂志，2014，20

(

6)

:

636

－

639，679．）徐晓英等研究，妊娠早期孕妇维生素

D

不足率为

20.29%

，维生素缺乏率达

73.21%

.（徐晓英,等，妊娠早期孕妇血清维生素

D

水平及其对新生儿的影响，广西医学

2019

年

6

月第

41

卷第

12

期，1478-1480）北京地区健康新生儿维生素D不足/缺乏率为71.2%（李娜等，北京地区o-6月龄母乳喂养儿维生素D营养状态及相关骨代谢指标评估，中国儿科保健杂志，2017.25（4）：（473-475）首都儿科研究所研究表明，北方冬季出生的新生儿100%存在维生素D缺乏新生儿维生素D缺乏的现状维生素D主要来源妊娠期维生素D缺乏的原因外源性食物摄入减少天然维生素D存在于少数食物中且含量较少，孕妇对维生素D需求相对增加。早孕期间由于妊娠反应影响，造成食欲减低、呕吐、厌油腻，从食物中获得的维生素D减少内源性皮肤合成减少皮肤中7-脱氢胆固醇经紫外线照射合成的维生素D是人体维生素D的主要来源。孕早期反应及孕中晚期孕妇行动不便、保胎、运动受限，户外活动减少，冬季、空气污染等缺少紫外线照射，经皮肤合成内源性维生素D减少妊娠期维生素D缺乏的原因妊娠期代谢增加维生素D需求妊娠后随着胎盘形成，胎儿发育，母体内合成及分泌的雌激素增加，1.25-（OH)2-D3合成增多，可促进母体向子体输送维生素D和钙，增加了母体维生素D的需要量。胎儿生长发育增加维生素D需求随着胚胎分化，胎儿生长，骨样组织正常构建钙化需要维生素D和钙的量逐渐增多。胎儿维生素D供应来自母体，母体的维生素D通过胎盘参与胎儿的代谢，增加了母体维生素D的需要量。维生素D主要来源母乳牛奶

蛋黄油1

µg

/L0.5~1µg

/L1.75

µg

/100g0.75~1.5µg

/100g强化食物VitD含量AD强化奶15

µg

/L(

9.75µg

/L

/660ml)婴儿配方奶10µg

/100g（758ml）奶米粉10µg

/100g

（4µg

/40（g·d））

*

Vit

D

1

µg

=

40IU

食物中维生素D含量食物VitD的含量

25-OHD1,

25-(OH)2D30ng/ml~60ng/ml

25~49pg/ml

VitD营养的评价

浓度较稳定，半衰期2-3

周，可反映体内维生素

D营养状况

血

清

25-OHD正常含量严重VD缺乏中度VD缺乏轻度VD缺乏

VD不足

VD适宜

VD过量

VD中毒＜12.5nmol/L（5ng/ml)

12.5-25nmol/L（5-10ng/ml)

25-50nmol/L（10-20ng/ml)

50-75nmol/L（20-30ng/ml)

75-250nmol/L（30-100ng/ml)

250-375nmol/L（100-150ng/ml)

＞375nmol/L（150ng/ml)国际VD营养状况的七级分类严重缺乏重度缺乏轻度缺乏＜10ng/ml

10-20

ng/ml

20-30

ng/ml正常＞30

ng/ml

妊娠期维生素D缺乏的诊断标准目前维生素D缺乏诊断标准妊娠期糖尿病GDM

风险增高的机制可能与

VD

以下几项生理作用有关：①VD

可激活胰岛

β

细胞上的非选择性电压依赖钙离子通道，进而活化

β

细胞内钙依赖性内肽酶

等以促进胰岛素释放及胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化，从而启动胰岛素信号的转导，激活胰岛素基因表达。②VD

可调节血液中钙磷水平，而钙可间接促进胰岛素的分泌。③VD

通过

VDR

作用于胰岛素作用的外周靶细胞（如肌肉及脂肪组织），增强机体对胰岛素的敏感性。④VD

具有抗氧化作用，可作用于免疫炎性细胞，抑制炎性反应，减少

β

细胞凋亡.妊娠期维生素D缺乏对孕妇的影响陈玲,

王

瑜,李

革.孕期维生素D水平与妊娠期糖尿病相关

性-meta分析[J].激光杂志,2014,02:79-存在因果关系80,82.

妊娠期维生素D缺乏对孕妇的影响妊娠期糖尿病一项Meta

分析表明，GDM

组

25（OH）D

水平较对照组低

4.79

nmol/L，血清

25（OH）D

浓度偏

低的女性患

GDM

的风险增加

39％。（

Hu

L，Zhang

Y，Wang

X，et

al.Maternal

Vitamin

D

Status

and

Risk

of

Gestational

Diabetes：

a

Meta-Analysis

[J].

Cell

Physiol

Biochem，

2018，45（1）：291-300.）另一项meta分析表明孕期低VD水平可能与GDM有关，但尚不能明确两者之间是否妊娠期糖尿病神雪等对1000名非孕前糖尿病孕妇进行研究发现妊娠早期孕妇维生素D水平不足有增加孕妇胰岛素抵抗及孕期发生妊娠期糖尿病风险的可能神

雪,杨祖菁,张

琳,王

磊,花晓琳.孕妇维生素D缺乏与妊

娠期糖尿病的相关性分析[J].现代生物医学进展,2015,01:76-79,113.杨敏等亦发现孕期补充维生素D能一定程度抑制妊娠期妇女的胰岛素抵抗杨

敏.妊娠期糖尿病患者血清25-羟维生素D水平及胰岛素抵

抗的关系[J].中国妇幼保健,2013,28:4639-4641.妊娠期维生素D缺乏对孕妇的影响妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病的发生与缺乏维生素

D

有紧密关系（Zhang

Q，Cheng

Y，He

M，et

al.

Effect

ofvarious

doses

of

vitamin

D

supplementation

on

pregnant

women

with

gestational

diabetes

mellitus:

A

randomizedcontrolled

trial［J］．

Exp

Ther

Med，2016，12

(

3)

:

1889－1895.）妊娠期维生素D缺乏对孕妇的影响子痫前期可能机制：

VD调节钙离子浓度，机体缺VD，会引起机体缺钙，血钙离子含量下降，细胞内钙离子浓度相对高，引起血管紧张素II反应性上升，进而导致高血压一项巢式病例对照研究发现：

子痫前期孕妇的VD水平较正常孕妇低，25-羟VD

每减少50

μmol/L，可使子痫前期的发病风险增加1倍，说明孕妇VD缺乏是导致子痫前期发生的一个高危因素。Powe

CE,

Seely

EW,

Rana

S,

et

al.

First

trimester

vitamin

D,

vitamin

D

bindingprotein,

and

subsequent

preeclampsia[J].

Hypert

ension,2010,56(4):758-763.妊娠期维生素D缺乏对孕妇的影响子痫前期Zhao

等对中国

东南部妊娠

23~28

周的

11151

例孕妇进行了筛查，

发现重度

PE患者血清

25（OH）D

水平显著低于正常

妊娠女性（P＜0.001），而

2

组血钙浓度差异无统计学意义，回归分析提示

VD

缺乏是重度

PE

的高危因

素，调整混杂因素后

VD

缺乏的孕妇重度

PE

的发病率增加

3

倍以上。妊娠期维生素D缺乏对孕妇的影响子痫前期最近伊朗的一项研究同样证实PE

组孕妇血清

25（OH）D

水平显著低于健康组（15.27±

3.52）ng/mL

vs.（23.84±6.93）ng/mL。对妊娠

10~13

周之间发现

VD缺乏的女性于

13

周开始随机给予

每天

400

IU

或

4

000

IU

的

VD3

治疗，结果发现高剂

量治疗组

PE

发病率（1.2％）与对照组（8.6％）相比显著降低[23]，提示补充

VD

对预防

PE

的发生具有重要意义妊娠期维生素D缺乏对孕妇的影响子痫前期但是也有学者对此持相反的意见，认为维生素D缺乏与子痫前期的发病并无相关性Yu

CK,

Ertl

R,

Skyfta

E,

et

al.

Maternal

serum

vitamin

D

levelsat

11-13

weeks

of

gestation

in

precelampsia[J].

J

HumHypertens,2013,27(2):115-118.目前对于VD水平不足与子痫前期的发生风险的相关性尚缺乏循证医学的依据妊娠期维生素D缺乏对孕妇的影响RSA

是指连续

2

次及以上的自然流产。RSA

女性常伴有免疫系统问题，包括自身免疫抗体、自然杀伤（NK）细胞以及辅助性

T（Th）细胞数量及功能异常等。其中自身免疫抗体包括抗心磷脂抗体（APA）、抗核抗体（ANA）、抗单链

DNA

抗

体、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）及甲状腺球

蛋白抗体（TG-Ab）。VD

可通过调节自身免疫及细胞免疫促使母体对胚胎组织产生免疫耐受并避免排斥反应，进而有利于成功妊娠妊娠期维生素D缺乏对孕妇的影响复发性流产（RSA）Ota

等将

133

例

RSA

患者根据血清

VD

水平分为正常组（≥30

ng/mL）和低

VD

组（＜30ng/mL），发现低

VD

组（n=63）妇女

APA、

ANA

及

TPO-Ab

水平均高于

VD

正常组（n=70），其

外周血中

B

淋巴细胞

CD19＋水平与

VD

水平也呈明

显负相关。CD19＋是B

细胞增殖分化的共有标记物，

说明

VD

可能抑制活化的

B

细胞持续增殖并诱导其凋亡，通过调节自身免疫抗体的分泌进而影响妊娠过程妊娠期维生素D缺乏对孕妇的影响复发性流产（RSA）Chen

等研究提示

VD

缺乏（＜20

ng/mL)的

RSA

患者产生肿瘤坏死因子

α（TNF-α）的

Th

细胞

百分比及

NK

细胞毒性均显著高于

VD

正常者（≥30

ng/mL），每日补充0.5

μg

的

1，25（OH）2D

治疗

2

个

月后两者均显著降低。VD

可能在调节女性淋巴细胞亚群的数量和功能中发挥重要作用。妊娠期维生素D缺乏对母亲的影响复发性流产（RSA）VD

缺乏导致

PPD

的具体机制尚不清楚，但生物学上有许多可行机制。首先，VDR

在大脑扣带回皮质、丘脑、小脑、杏仁核及海马中均

有表达，VD

缺乏可能会影响脑情绪调节的正常功

能。其次，VD

参与部分神经系统的生理过程，包括调节神经免疫、神经营养因子及神经递质合成、神经

保护及促进大脑发育等。此外，VD

可促进神经元

中谷胱甘肽代谢，提高抗氧化活性，保护神经元免受

氧化损伤，从而预防

PPD

的发生妊娠期维生素D缺乏对孕妇的影响产后抑郁杜趁香等对产妇进行汉密尔顿抑郁量表（HAMD）

评分分层分析及

VD

水平测定发现：抑郁组产妇血清

VD

水平显著低于正常组（P＜0.05），且抑郁组产

妇

VD

水平与HAMD

评分呈显著负相关。（杜趁香，孔凡静，闫珺，等.

产后抑郁患者血清

AA、EPA、DHA、维

生素D

及激素水平的变化及意义

[J].

实用预防医学，2019，26

（1）：81-83.）国外还有研究表明VD缺乏与女性的生殖系统病变如：痛经、多囊卵巢症状等相关妊娠期维生素D缺乏对孕妇的影响胎儿生长受限VD能调节胎盘的功能。孕妇维持较好的VD水平能够调节胎盘的成熟及功能，可以预防流产、早产、胎儿生长受限等妊娠合并症的发生发展一项基于人群的大样本队列研究表明：孕妇妊娠期VD的水平与胎儿生长受限呈负相关；动物实验亦有此结论妊娠期维生素D缺乏对孕妇的影响孕期维生素D缺乏相关影响研究212例孕妇，维生素

Ｄ充足９１例（42.9），不足８７例（41.0），缺乏３４例（16.1），春、冬季调查值低于夏、秋季，维生

素

Ｄ

缺乏

组

流

产

率、胎儿窘迫及细菌性阴道病发生率高于另外两组，充足组和不足组间上述指标未见差异孕期维生素D缺乏相关影响研究•不同维生素

Ｄ

水平孕妇胎儿身长、体

重有差异，低水平组胎儿身长、体重、较小。头围和胸围组间无差异，低体重新生儿发生率缺乏组

＞不足组＞充足组Song

等研究发现，孕妇维生素

D

水平与胎儿维生素

D

水平呈正相关。（Song

SJ，Si

S，Liu

J，et

al．

Vitamin

D

status

in

Chinese

pregnant

women

and

their

newborns

inBeijing

and

their

relationships

to

birth

size［J］．

Public

Health

Nutr，2013，16

(

4)

:

687

－

692．）伊朗一项纳入100

名新生儿的临床研究显示：74%

的母亲存在血清VD

不足，新生儿VD

缺乏发生率为85%母亲VD缺乏者，新生儿低血钙发生率高达100%妊娠期维生素D缺乏对新生儿的影响妊娠期维生素D缺乏对新生儿的近期影响新生儿出生前各种营养均来源于母体,VD也不例外孕妇VD水平不足，直接影响新生儿脐带血VD的含量VD缺乏影响胎儿在宫内的发育情况，增加低出生体重儿的风险,孕期VD的摄入量与新生儿的出生体重呈正相关孕期VD缺乏能影响新生儿前囟门等颅骨的发育

妊娠期维生素D缺乏对新生儿的影响先天性佝偻病•••多见于北方寒冷地区，发病率为16.4%。本病多见于早产儿、多胎、低体重儿、冬春季出生婴儿。母孕期有维生素D缺乏史，缺少动物性食品，少见阳光；或孕妇体弱多病，患肝肾或其他内分泌疾病。

妊娠期维生素D缺乏对新生儿的影响先天性佝偻病•••孕妇经常发生手足搐搦，腓肠肌痉挛、骨痛、腰腿痛等症状，重者可有骨软化病新生儿临床症状可不明显，部分有易惊，夜间睡眠不安、哭闹体征以颅骨软化，前囟大，直通后囟，颅骨缝宽，边缘软化为主。胸部骨骼改变如肋软沟、漏斗胸较为少见。X线检查腕部正位片是诊断本病的主要依据，先天性佝偻病显示典型佝偻病变化。血液生化改变仅能供诊断参考。

妊娠期维生素D缺乏对新生儿的影响佝偻病•症状：主要为精神神经症状见于佝偻病的活动初期和极期。小儿易激惹、烦躁、睡眠不安、夜惊、夜哭、多汗，由于汗水刺激，睡时经常摇头擦枕，以致枕后脱发(枕秃)。随着病情进展，出现肌张力低下，关节韧带松懈，腹部膨大如蛙腹。患儿动作发育迟缓，独立行走较晚。重症佝偻病常伴贫血、肝脾肿大，营养不良，全身免疫力减弱，易患腹泻、肺炎、且易成迁延性。患儿血钙过低，可出现低钙抽痉(手足搐搦症)，神经肌肉兴奋性增高，出现面部及手足肌肉抽搐或全身惊厥，发作短暂约数分钟即停止，但亦可间歇性频繁发作，严重的惊厥可因喉痉挛引起窒息。

妊娠期维生素D缺乏对新生儿的影响佝偻病••骨骼改变：随着病情进展，出现骨骼改变，多见于佝偻病活动极期。骨骼的改变与年龄、生长速度与维生素D缺乏程度等因素有关：①头部颅骨软化多见于3～6个月婴儿，以枕骨或顶骨为明显，手指压迫时颅骨凹陷，去掉压力即恢复原状(如乒乓球感觉)；6个月后颅骨增长速度减慢，表现为骨膜下骨样组织增生，额骨、顶骨隆起成方颅、严重时尚可呈十字颅、鞍状颅。此外尚有前囟迟闭，出牙迟，齿质不坚，排列不整齐。妊娠期维生素D缺乏对新生儿的影响

妊娠期维生素D缺乏对新生儿的影响佝偻病••胸部两侧肋骨与肋软骨交界处呈钝圆形隆起称“肋串珠”，以第7～10肋为显著；肋骨软化，受膈肌牵拉，其附着处的肋骨内陷形成横沟(称为赫氏沟)；严重佝偻病胸骨前突形成鸡胸；胸骨剑突部内陷形成漏斗胸，由于胸部畸形影响肺扩张及肺循环，容易合并重症肺炎或肺不张。以上畸形多见于6个月～1岁婴儿脊柱及四肢可向前后或侧向弯曲。四肢长骨干骺端肥大，腕及踝部膨大似“手镯”“脚镯”，常见于7～8个月，1岁后小儿开始行走，下肢长骨因负重弯曲呈“O”形或“X”形腿。“O”形腿凡两足靠拢时两膝关节距离在3cm以下为轻度，3cm以上为重度。“X”形腿两膝靠拢时两踝关节距离及轻、重判定标准同“O”形腿妊娠期维生素D缺乏对新生儿的影响手镯、脚镯肋骨串珠

妊娠期维生素D缺乏对新生儿的近期影响佝偻病x线表现•••••长骨钙化带消失;干骺端呈毛刷样、杯口状改变；骨骺软骨盘增宽（>2mm）；骨质稀疏，骨皮质变薄；可有骨干弯曲畸形或青枝骨折;软骨盘增宽（>2mm）；骨质稀疏，骨皮质变薄；可有骨干弯曲畸形或青枝骨折;

妊娠期维生素D缺乏对新生儿的近期影响软骨盘增宽（>2mm）；骨质稀疏，骨皮质变薄；可有骨干弯曲畸形或青枝骨折;正常上肢长骨X线佝偻病上肢长骨X线

妊娠期维生素D缺乏对新生儿的近期影响软骨盘增宽（>2mm）；骨质稀疏，骨皮质变薄；可有骨干弯曲畸形或青枝骨折;正常下肢长骨X线佝偻病下肢长骨X线

妊娠期维生素D缺乏对新生儿的近期影响佝偻病••早期轻型佝偻病如能及时治疗，可以完全恢复，不留下骨骼畸形。重型至恢复期可遗留轻重不等的骨骼畸形，如方颅、鸡胸、“O”形或“X”形腿，大多见于3岁以后骨软化病

常见的症状是骨痛，肌无力、肌痉挛和骨压痛。早期症状可不明显，常见背部及腰腿疼痛，活动时加剧，肌无力是维生素D缺乏的一个重要表现，开始患者上楼梯或从座位起立时很吃力，骨痛与肌无力同时存在。患者步态特殊，被称为“鸭步”，最后走路困难，迫使病人卧床不起。体检时患者胸骨、肋骨、骨盆及大关节处，往往有明显压痛。骨骼畸形有颈部缩短、头下沉、脊柱后侧凸；鸡胸、骨盆狭窄，造成分娩困难。不少病人发生病理性骨折

妊娠期维生素D缺乏对新生儿的影响晚发型佝偻病••多见于北温带地区。好发于冬末春初季节，5～15岁儿童。日晒不足，维生素D摄入不足，与生长速度较快或有身高剧增等因素有关临床表现：行走乏力、下肢疼痛，尤其是膝、踝关节或足跟痛，常诉腓肠肌痉挛。此外，尚有多汗、睡眠不安等症状。病程长者可有下肢变形(“O”形或“X”形腿)，少数可见肋外翻或鸡胸等胸廓畸形。实验室检查显示25-(OH)D降低，碱性磷酸酶增高，血钙、血磷降低。X线腕部摄片可显示轻重不等的维生素D缺乏性佝偻病变化。根据实验室与X线检查可除外生长痛、风湿病、类风湿病等鸡胸O型腿（膝内翻）X型腿（膝外翻）妊娠期维生素D缺乏对新生儿的影响妊娠期维生素D缺乏对新生儿的远期影响婴幼儿VD水平与婴幼儿期反复呼吸道感染密切相关，及时补充可有效减少发病孕妇妊娠晚期VD缺乏是婴儿湿疹发病率增加的高危因素，维持孕晚期VD水平的正常范围可能预防婴儿湿疹的发生加拿大一项研

究：表明妊娠期VD水平与幼儿龋齿发生率相关，孕母

补充VD可减少幼儿龋齿的发生（Grant

WB.

Sol