阿立哌唑在儿童精神障碍中的应用

1/1阿立哌唑在儿童精神障碍中的应用阿立哌唑在儿童精神障碍中的应用周天红,孙凌(天津市安定医院,天津300222)摘要阿立哌唑是一种多巴胺D2和5-HT1A受体的部分激动剂,同时也是5-HT2A受体的拮抗剂。

临床试验数据显示,阿立哌唑能够有效治疗儿童期精神分裂症、双相障碍、抽动障碍、破坏性行为障碍以及孤独症相关行为障碍。

阿立哌唑在治疗儿童患者过程中的主要不良反应为锥体外系症状(EPS)、静坐不能和镇静等;对于心电图检查结果中的QTC间期不会产生任何影响;阿立哌唑对体重或者体重指数影响很轻微;对血糖或脂质代谢没有显著改变;可使血泌乳素水平降低。

因此,对于一些使用当前抗精神病药物疗效不佳或者出现显著代谢不良影响的儿童以及青少年患者,阿立哌唑可以作为一种重要的替代治疗药物。

关键词阿立哌唑,儿童精神障碍,有效性,安全性中图分类号:R971+.4文献标识码:A文章编号:1006-5687(2011)02-0059-05阿立哌唑(aripiprazole)在2002年被美国食品及药品管理局(FDA)批准上市;2007年被FDA批准增加儿童精神分裂症(13~17岁)、双相障碍I型(10~17岁)的适应证;于2009年被FDA批准追加孤独症伴随易激惹症状(6~17岁)的适应证。

中国卫生部尚未批准该药物用于18岁以下儿童患者的治疗,但近年,国内外陆续发表了大量阿立哌唑治疗儿童精神障碍患者的报道,因此,将这些文献进行综述,以为临床59天津药学TianjinPharmacy2011年第23卷第2期*收稿日期:2010-12-17选用阿立哌唑治疗儿童精神障碍提供更多的依据和经验。

1药理学研究阿立哌唑有时被称为第三代抗精神病药物以显示其与其他已上市的非典型(第二代)抗精神药物的区别,第二代非典型抗精神病药物均具有不同程度的多巴胺D2受体拮抗作用,而阿立哌唑是一种多巴胺D2受体和5羟色胺1A(5-HT1A)受体的部分激动剂。

这就意味着阿立哌唑能够调节这些受体阻断的程度,如果这些受体的阻断程度很高,在使用阿立哌唑之后,将产生一系列效应以降低阻断的强度;如果这些受体的阻断程度很低,在使用阿立哌唑之后,将产生一系列效应以升高受体被阻断的强度,因此,其被喻为多巴胺受体的平衡剂。

与其他非典型抗精神病药物一样,阿立哌唑也是一种5-HT2A受体的拮抗剂。

同时,阿立哌唑还对多巴胺D3受体具有很强亲和力,对多巴胺D4受体、5-HT2C、5-HT7、1肾上腺素能受体、组胺H1受体以及5-HT的重摄取载体具有中等程度亲和力,而对胆碱能毒蕈碱受体则几乎没有亲和力[1]。

在一项对21名儿童和青少年患者进行的药代动力学研究中,给予口服维持剂量的阿立哌唑得到了线性(与剂量成正比例相关)药代动力学结果,其达峰时间(Tmax)为2h。

阿立哌唑具有较长的血浆半衰期(t1/2),尽管在这一针对儿童患者的研究中由于在24h之后停止采集血样而没有对其半衰期进行测定,但是在之前关于阿立哌唑用于成年人的研究中曾报道其t1/2为75h。

曾有报道阿立哌唑活性代谢产物脱氢阿立哌唑在成年人体内的半衰期长达94h,尽管在等效给药剂量水平下,儿童的药代动力学参数与成年人的近似,但是儿童的平均稳态峰浓度(Cmax)则高于成年人,同时Tmax短于成年人。

基于这些研究结果,儿童可能对阿立哌唑治疗剂量相关性副作用更为敏感,因此在这一人群中使用时应当逐渐加大阿立哌唑的给药剂量直至目标剂量,以尽可能减轻其不良反应。

阿立哌唑可以给药1次/d,且其吸收不受食物的影响。

同时,阿立哌唑是细胞色素P450(CYP)2D6以及3A4酶的代谢底物,因此其可与这两种酶的其他强效抑制剂或者诱导剂发生相互作用。

2临床疗效21精神分裂症目前已有4项关于阿立哌唑在儿童或者青少年患者中的应用前瞻性、随机对照临床试验(RCT)。

在一项多中心临床试验[2]中,对302名年龄在13~17岁之间的精神分裂症患者进行随机分组,分别接受阿立哌唑10mg/d、30mg/d和安慰剂治疗共6周。

通过阳性和阴性症状量表(PANSS)、临床总体疗效评价-改善量表(CGI-I)、临床总体疗效评价-严重程度量表(CGI-S)以及儿童总体评价量表(CGAS)对结果进行评定,发现阿立哌唑治疗青少年精神分裂症的疗效优于安慰剂,与安慰剂治疗组相比,阿立哌唑10mg/d和30mg/d治疗组的总体PANSS评分均显著下降。

在阿立哌唑30mg/d治疗组中,PANSS评分的显著降低出现于第1周,而在第6周时仅阳性分量表的评分出现显著降低,而阴性分量表的评分却并未降低。

在10mg/d治疗组中阳性和阴性分量表评分均显示出显著性降低,但是这一结果到试验终点第6周时才出现。

22孤独症相关行为障碍孤独症相关行为障碍包括暴怒、攻击以及自我伤害等行为。

Owen对此进行了2项临床试验。

一项临床试验中,Owen入组了98名6~17岁伴有相关行为障碍的孤独症患者,采用可变剂量法给药(阿立哌唑2~15mg/d),为期8周。

通过异常行为列表-易激惹量表(ABC-I)对主要疗效进行测定。

并通过CGI-I、CGI-S以及其他ABC分量表评分和儿童Yale-Brown强迫观念与行为量表(CY-BOCS)评分对次要疗效进行测定。

研究结果显示,同安慰剂组相比,阿立哌唑可变剂量治疗组所有量表的评分均从第1周开始即出现显著改善。

在另一项临床试验中,Owen入组了218名年龄为6~17岁伴有相关行为障碍的孤独症患者,采用固定剂量法给药(阿立哌唑5、10、15mg/d组和安慰剂组),为期8周。

评估工具与上一试验相同,结果显示:15mg/d剂量组从第1周开始以及5mg/d和10mg/d剂量组从第2周开始其所有量表的评分结果均出现显著改善。

23双相障碍I型Werner等在296名年龄为10~17岁并且诊断为双相障碍I型患者中使用阿立哌唑进行了一项安慰剂对照的多中心临床试验。

对患者进行随机分组接受阿立哌唑10、30mg/d或者安慰剂的治疗。

根据Young躁狂量表(YMRS)评分,研究者认为10mg/d治疗组中有50%的患者有效。

同安慰剂组相比,这两个剂量治疗组均从第1周开始,患者的症状即显著缓解。

Biederman[3]的研究结果显示,19名6~17岁的双相障碍I型患者使用阿立哌唑(平均剂量为9.4mg/d)单药治疗8周后,有15名患者的症状得到显著改善,其YMRS评分降低了30%,且患者具有良好的耐受性。

24抽动障碍3项针对阿立哌唑治疗Tourette综合征的开放标记临床研究[4-6],通过耶鲁抽动严重程60天津药学TianjinPharmacy2011年第23卷第2期度总体量表(YGTSS)进行测定,观察到7~18岁的Tourette综合征患者在阿立哌唑2.5~20mg/d剂量治疗下,其YGTSS评分显著降低。

在其中的两项研究中还观察到CGI-I和CGI-S量表评分在研究结束时出现了显著降低。

Budman等[7]的一项回顾性研究也显示阿立哌唑在抽动障碍的治疗中观察到临床结果的改善,且患者具有良好耐受性。

我国梁月竹等[8]将86例抽动障碍患者予阿立哌唑(5~25mg/d)治疗,共8周。

采用YGTSS、副反应量表(TESS)于治疗前和治疗后第2、4、8周末对患者进行评估,结果显示:患者治疗后第2、4、8周末严重程度得分与治疗前相比均有明显下降,差异有极显著性。

患者在治疗后2、4周末副反应与治疗前相比差异有显著性,而第8周末与治疗前相比差异无显著性,提示阿立哌唑能有效改善运动及发声抽动,副作用较轻。

25易激惹和攻击性症状Stigler等[9]对25名5~17岁的广泛性发育障碍(PDD)伴发易激惹和攻击性症状的患者使用阿立哌唑(给药剂量范围为2.5~15mg)治疗,14周后有22名患者的症状出现显著性改善。

Bastiaensi[10]对20名6~17岁无论何种基础疾病伴有的严重攻击性行为的受试者进行了临床试验,使用平均给药剂量(4.52.3)mg/d阿立哌唑治疗2个月之后,受试者的总体攻击性量表(OAS)评分均显示出临床改善。

此外,在一些针对PDD、发育残疾(DD)或者双相障碍患者伴发的易激惹和攻击性目标症状研究中[11],显示阿立哌唑具有良好的疗效和耐受性,但是受试者为孤独症共患病以及精神发育迟滞(MR)时,则提示临床治疗效果较差。

但舒畅等[12]对48例儿童孤独症和精神发育迟滞患者给予阿立哌唑治疗(治疗量1.25~10mg/d)。

通过Conners父母量表进行评定,并观察不良反应。

在治疗2周时,品行问题、学习问题、心身障碍、冲动-多动、焦虑和多动等症状即有显著改善。

治疗4周改善更明显,不良反应少。

提示阿立哌唑能有效治疗精神发育迟滞和儿童孤独症的冲动及多动行为,且不良反应少。

2.6注意缺陷/多动障碍Findling等[13]在一项开放标记的临床研究中入组了14名8~12岁诊断为ADHD的患者进行为期6周的临床试验。

评估工具包括ADHD评定量表-Ⅳ(ARS-Ⅳ)、CGI-Ⅰ、CGAS、Conners持续执行测验Ⅱ、Woodcock-Johnson亚量表以及Stroop颜色与单词测验。

研究中对14名患者进行阿立哌唑(平均剂量为6.7mg/d)治疗,结果显示ARS-IV(注意缺陷以及多动症状)评价以及功能性评价(CGI-I)均出现显著改善。

受试者的认知评定结果则没有出现显著改善或者恶化。

3安全性31镇静/嗜睡在一些研究中[2-13]有高达50%~78%的受试者接受阿立哌唑治疗可出现镇静/嗜睡的不良反应。

在减少给药剂量或减慢剂量增加的速度以及用药时间延长后这一不良反应可得到减轻。

32锥体外系症状(EPS)在大部分研究中[2-8]EPS和静坐不能的发生率较高(8%~28%),但其严重程度通常为轻度至中度。

1名接受阿立哌唑25mg/d固定剂量治疗的受试者由于出现张力障碍而退出研究[14]。

目前对于阿立哌唑用于治疗儿童患者人群时出现迟发性运动障碍(TD)的可能性尚不确定。

成年人相关研究显示,阿立哌唑治疗中可出现TD的恶化,但也可出现TD的减轻[15]。

33头痛及消化道症状恶心、呕吐和胃肠道不适以及头痛症状都是在阿立哌唑治疗过程中较常见的不良反应(发生率gt;10%),但是这些不良反应随着用药时间延长基本都能够缓解,并且可以通过减慢剂量增加的速度予以避免[2]。

34体重指数在4项随机对照临床研究中[2],使用阿立哌唑均未发现受试者体重或者体重指数(BMI)的显著增加。

在一项开放标记的临床研究中,研究者发现体重增加与阿立哌唑的高剂量和长期用药存在相关性[9]。

在一项对比研究中,一些患者在从另一种非典型抗精神药物治疗组转到阿立哌唑治疗组后,出现了显著的体重减轻[16]。

3.5代谢参数有关代谢参数(血胆固醇水平、空腹血糖水平、血甘油三酯水平)变化的研究较少[2,3,9],一篇病例报告了1名幼龄儿童使用阿立哌唑治疗后出现了重度高血糖[17];另一篇病例报告[18]称儿童使用阿立哌唑治疗出现了糖尿病酮症酸中毒。

3.6泌乳素有一些研究对给药后的泌乳素水平进行了研究[9],发现阿立哌唑能够降低血泌乳素水平,而不是导致高泌乳素血症。

一篇病例报告研究[19]发现,对1名正在使用另一种抗精神病药物治疗的患者联合使用阿立哌唑治疗后,其症状性高泌乳素血症得以缓解。

3.7药物过量Melhem[20]总结报告了10个过量用药的病例,其中儿童患者在不同用药剂量下出现了深度嗜睡、共济失调、恶心和呕吐以及锥体外系症等不良反应。

此类不良反应在5岁以下儿童尤其常见。

这些病例报告中的心电图检查结果均支持阿立哌唑对于心脏传导不会产生影响。

4总结61天津药学TianjinPharmacy2011年第23卷第2期通过已有的研究证明,阿立哌唑能够用于双相障碍I型和精神分裂症的治疗,且二者均被FDA批准可用于儿童和青少年患者。

一些研究显示,哌唑治疗抽动障碍具有一定有效性,但还需要更进一步的随机对照研究证实。

另外还有一些研究证据显示阿立哌唑能够有效治疗任何原因引起的攻击性和易激惹症状。

但是这些临床实验的解读和应用十分困难,因为这些患者的基础疾病范围太大,包括从行为障碍到孤独症伴或不伴精神发育迟缓(MR)的患者。

解读研究结果的难点在于无法判断这些患者攻击性和易激惹症状的缓解是由于基础疾病获得治疗还是由于药物的镇静作用,因为镇静作用也能够在同时患有孤独症和MR的患者中引起类似于症状缓解的假象。

研究结果显示,阿立哌唑在临床应用中具有一些潜在优越性。

其中之一,不再需要在治疗中进行心电图检测,因为多项研究均显示阿立哌唑对于心脏传导没有影响[21],即使在过量用药的情况下也如此。

另一项优越性则是阿立哌唑的半衰期较长,便于每日1次给药。

大部分临床试验中均发现应用阿立哌唑导致镇静和嗜睡的发生率较高。

尽管这些临床试验均没有针对睡眠参数的改变进行单独评估,也没有同时使用催眠药,但是可以认为阿立哌唑在睡前服用较为合理,这样能够避免其导致的镇静作用。

阿立哌唑的另一个优点在于,对于使用其他药物容易导致高泌乳素血症的患者可以使用阿立哌唑。

最后,在儿童患者的治疗中,研究显示阿立哌唑对于一些代谢参数比如体重、空腹血糖和血脂的影响要低于其他一些已上市的非典型抗精神病药物。

关于阿立哌唑在儿童患者治疗中的用药剂量,在有关精神分裂症和双相障碍的RCT研究中,显示高剂量(30mg/d)比低剂量治疗(10mg/d)副作用更大却不能明显提高疗效。

因为通过减慢剂量增加的速度能够减少减轻患者的副作用,所以建议儿童应用阿立哌唑时应当依照美国处方信息指南进行。

该用药指南以2mg/d剂量开始治疗,2d之后调整到5mg/d,再过2d达到10mg/d目标剂量。

临床医生应根据临床评估决定是否把给药剂量增加至10mg/d以上。

如果认为可增加剂量,则后续每次剂量增加的幅度应为5mg。

关于阿立哌唑在Tourette综合征和抽动障碍和(或)ADHD治疗中的给药剂量,目前尚无明确的用药指南。

在现有的相关文献和报告中,阿立哌唑对于上述适应证的给药剂量从6.7mg/d到14.5mg/d不等。

对于大多数儿童患者来说,10mg/d的给药剂量对于上述适应证应当是合理的目标剂量。

考虑到年龄更小的儿童对于阿立哌唑的副作用(EPS、恶心和呕吐以及镇静作用/嗜睡)更为敏感,所以此类患者应当以更低的起始剂量开始治疗,并且采用更低的目标剂量。

阿立哌唑在治疗易激惹和攻击性患者时给药剂量也应当依照上述建议,尤其对于患有PDD和/或MR的患者。

因为一些患者在服用阿立哌唑之后将出现EPS,包括肌张力障碍、静坐不能、震颤和齿轮样强直等,所以建议临床医生应将其告知患者,并定期进行常规评估。

在出现不良反应时,尤其是在患者的临床疗效较好而需要继续使用阿立哌唑时,则需要减少阿立哌唑的用药剂量或者联合使用抗胆碱能药物或者苯二氮艹卓类药物。

目前关于阿立哌唑和迟发性运动障碍之间的相关性尚不确定,因此有必要并且推荐在基线和定期随访时对患者进行异常不自主运动量表(AIMS)测验。

尽管有研究显示阿立哌唑对体重没有明显影响,并且短期临床研究的结果也显示其对代谢参数影响微小,但是仍建议依照2004年关于抗精神病药物和肥胖以及糖尿病的共识发展会议指南[22],在基线和每次随防时对代谢参数进行检测。

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