第16章 抗菌药物概论课件

第十六章

抗菌药物概论海广范新乡医学院药学院药理教研室Tel:1第16章抗菌药物概论2化学治疗（chemotherapy，化疗）

对所有病原体，包括微生物、寄生虫，甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称。化学治疗中所用的药物称为化疗药物。2第16章抗菌药物概论2

抗微生物药抗菌药抗病毒药抗生素人工合成抗菌药抗真菌药抗寄生虫药抗肿瘤药化疗药物3第16章抗菌药物概论2

抗菌药物病原体抗菌作用耐药性抗病能力防治作用&不良反应体内过程机体致病4第16章抗菌药物概论2常用术语5第16章抗菌药物概论2抗生素（antibiotics）：某些微生物(细菌、真菌、放线菌等)产生的,能够抑制或杀死其他微生物的物质。包括天然抗生素和人工半合成抗生素。6第16章抗菌药物概论2抑菌药（bacteriostaticdrugs）

抑制病原菌生长繁殖，

无杀灭作用

杀菌药（bactericidaldrugs）

抑制病原菌生长繁殖，

杀灭病原菌

7第16章抗菌药物概论2抗菌谱（antibacterialspectrum）定义：抗菌药物的抗菌作用范围窄谱抗菌药：仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用，抗菌范围窄广谱抗菌药：对多种不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范围广

8第16章抗菌药物概论2抗菌活性（antibacterialactivity）抗菌药物抑制和杀灭病原菌的能力

最低抑菌浓度（MIC）

体外培养细菌19-24h后能抑制病原菌生长的最低药物浓度

最低杀菌浓度（MBC）

体外杀灭或使菌数减少99.9%的最低药物浓度9第16章抗菌药物概论2

化疗指数(chemotherapeuticindex，CI)评价化疗药物有效性与安全性的指标。LD50/ED50或LD5/ED95

概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值，或5%致死量与95%有效量比值即：CI=LD50/ED50或LD5/ED95。

意义：化疗指数↑(>3-5)，治疗效果↑

，毒性↓，临床应用价值↑10第16章抗菌药物概论2第三节抗菌药物作用机制11第16章抗菌药物概论2DNARibosomesPABATHFAmRNA12第16章抗菌药物概论213第16章抗菌药物概论2

细菌细胞壁的主要成分:肽聚糖、蛋白质、类脂质

G+：壁质（黏肽、多糖肽）50%-80%

耐胞内20-30个大气压的渗透压

G-：黏肽层较薄1%-10%，胞浆渗透压低

外膜构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白和Porin蛋白一.抑制细菌细胞壁合成14第16章抗菌药物概论2细胞膜细胞壁外膜磷脂青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白磷壁酸脂多糖脂蛋白黏肽肽聚糖(15~50层)微孔蛋白15第16章抗菌药物概论2二.影响胞浆膜的通透性—损伤细菌细胞膜及其功能抗真菌的多烯类抗生素细胞膜上固醇类物质抗G-菌多肽类抗生素吡咯类抗菌药细胞膜内磷脂抑制固醇类合成细胞膜通透性增加细菌体内重要成分外漏细菌死亡16第16章抗菌药物概论2影响细菌叶酸代谢抑制核酸合成

喹诺酮类：抑制DNA螺旋酶

利福霉素类：抑制RNA聚合酶

氟胞嘧啶：抑制腺苷酸合成酶三.影响核酸和叶酸代谢17第16章抗菌药物概论2SupercoiledDNADNAGyrasePteridine+PABA二氢叶酸还原酶二氢叶酸合成酶嘌呤嘧啶二氢蝶酸四氢叶酸二氢叶酸RelaxedDNA甲氧苄啶-复方新诺明核酸合成抑制剂-磺胺类18第16章抗菌药物概论2四、抑制细菌蛋白质合成氨基糖苷类：与30S亚基结合，影响蛋白质合成全过程四环素类：与30S亚基结合，阻碍肽链形成氯霉素、林可霉素和红霉素：与50S亚基结合，阻止肽链形成和延长19第16章抗菌药物概论2细胞膜细胞壁DNARibosomesPABATHFAmRNA磺胺类甲氧苄啶抗代谢药喹诺酮类利福平核酸合成或功能抑制剂四环素氨基糖苷类大环内酯类氯霉素蛋白合成抑制剂b-内酰胺类万古霉素胞壁合成抑制剂20第16章抗菌药物概论2（一）耐药性（drugresistance）的概念耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。耐药性的分类：

固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；

获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。注意：与耐受性（tolerance）相区别第四节

细菌的耐药性21第16章抗菌药物概论2

耐药机制一产生灭活抗菌药物的酶β-内酰胺类酶——水解酶青霉素型：水解青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类氨基糖苷类抗生素钝化酶——合成酶（钝化酶）如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。其他灭活抗菌药物的酶：酯酶、核苷酸转移酶等22第16章抗菌药物概论2

产生灭活抗菌药物的酶23第16章抗菌药物概论2耐药机制二

改变细菌细胞膜或细胞壁通透性

细菌细胞壁、膜通透屏障作用（1）G-菌：外膜：铜绿假单胞菌——天然耐药

Porin通道蛋白丢失：β-内酰胺类——获得性耐药

（2）G+菌：细胞壁坚厚

24第16章抗菌药物概论2

抗菌药物渗透障碍

25第16章抗菌药物概论2

改变靶位结构

（1）改变靶蛋白结构。与抗生素亲和力降低

如：利福平（RFP）耐药菌RNA多聚酶的

-亚基结构改变造成的耐药。

（2）增加靶蛋白数量

如：金葡菌对甲氧西林的耐药（3）产生新的耐药靶蛋白

如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2a，与β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药

耐药机制三26第16章抗菌药物概论2改变靶位结构27第16章抗菌药物概论2耐药机制四

细菌代谢途径的改变1.PABA产生增多；2.直接利用外源性叶酸

28第16章抗菌药物概论2耐药基因的转移方式获得性耐药可由基因突变产生，并垂直传递给子代主要转移方式是在细胞间水平转移接合（conjugation）：通过性菌毛转导（transduction）：以噬菌体及其含有的质粒DNA为媒介转化（transformation）：从周围环境摄入含耐药基因的DNA29第16章抗菌药物概论2避免细菌耐药性的产生合理选用抗菌药足够的剂量和疗程必要时联合用药有计划的轮换供药开发新的抗菌药30第16章抗菌药物概论2第五节抗菌药的合理使用31第16章抗菌药物概论232第16章抗菌药物概论2抗生素滥用:导致疾病和死亡的社会问题

国内每年有20万人死于药品不良反应，其中又有40%死于抗生素滥用

33第16章抗菌药物概论2应用原则1、尽早确定病原菌：临床诊断、病原诊断2、严格按照适应症选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应3、防止滥用：（1）杜绝不必要用药：如病毒感染（3）控制预防用药（4）合理联合用药4、适当剂量和疗程5、避免局部应用6、预防和联合用药严格掌握适应症34第16章抗菌药物概论2预防用药的指征1、预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌；风湿性心脏病等更换瓣膜术前预防性用药2、传染性疾病流行期：如SD预防流脑、结核病预防性用药3、预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药4、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽35第16章抗菌药物概论2联合用药——指征1.病因未明的严重感染

如急性重症感染2.单一药物难以控制的严重感染如细菌性心内膜炎3.单一药物难以控制的混合感染如腹腔脏器穿孔4.长期用药易产生耐药性

如抗结核药5.联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量6.药物不易渗入的部位感染如青霉素+SD预防流脑36第16章抗菌药物概论2抗菌药物的联合应用联合