第10章 缺血-再灌注损伤课件

第十三章缺血－再灌注损伤Ischemia-reperfusionInjury第10章缺血-再灌注损伤缺血-再灌注损伤的定义

组织、器官在缺血后，结构和功能受到一定程度的损伤，但是在恢复血流后，不仅不能使组织器官功能恢复，反而加重的现象称为缺血－再灌注损伤。第10章缺血-再灌注损伤概述一、研究简史第10章缺血-再灌注损伤1.发现1955年Sewell结扎狗冠状动脉→复灌→室颤→死亡未提出概念、也未引起重视第10章缺血-再灌注损伤2.缺血-再灌注损伤概念的提出1960年Jenning提出心肌缺血-再灌注损伤结扎冠脉→恢复再灌→心肌损伤暴发水肿结构崩解收缩带形成线粒体内Ca2+积聚1968年Ames率先报道了脑缺血-再灌损伤心肌缺血-再灌注损伤的提出第10章缺血-再灌注损伤3.临床应用普遍关注，广泛应用溶栓疗法、动脉搭桥术、导管技术、经皮腔内血管成形术(PTCA)、断肢再植、器官移植等第10章缺血-再灌注损伤4.机制的认识可发生器官：几乎全部器官机制的认识：自由基损伤钙超载白细胞的作用第10章缺血-再灌注损伤相关概念：氧反常(Oxygenparadox)钙反常(Caldiumparadox)pH反常(pHparadox)提示：氧、钙、pH可能参与再灌注损伤第10章缺血-再灌注损伤第一节缺血－再灌注损伤的原因和条件第10章缺血-再灌注损伤一、原因

所有在缺血基础上的血液再灌注的因素全身循环障碍后恢复血液供应组织器官缺血后血流恢复某一血管再通后第10章缺血-再灌注损伤二、条件缺血时间：不同动物、器官，不一致侧支循环：容易形成者、不易发生需氧程度：高者易再灌注条件：低压、低温、低pH、低钠、低钙时→损伤轻第10章缺血-再灌注损伤第一节缺血－再灌注损伤的发生机制第10章缺血-再灌注损伤一、自由基的作用EffectofFreeRadical第10章缺血-再灌注损伤(一)自由基的概念与类型概念：外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称种类：繁多，最重要的是氧自由基氧自由基分为非脂质氧自由基：脂质氧自由基第10章缺血-再灌注损伤(二)自由基的代谢MetabolizabilityofFreeRadical第10章缺血-再灌注损伤1.自由基的生成

线粒体：其他自由基和活性氧产生基础O2O2H2O2OH·H2OH2O

其它氧化过程：

Fenton反应：在Fe3+、Cu2+催化下与H2O2反应生成OH·

ee+2H+e+H+e+H+

-·第10章缺血-再灌注损伤2.自由基的作用生理条件下：生成=清除参与电子转移杀菌物质代谢病理条件下：生成>清除氧化应激反应→导致细胞损伤或死亡第10章缺血-再灌注损伤(三)缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制第10章缺血-再灌注损伤1.黄嘌呤氧化酶途径AMP←ADP←ATP↓

腺嘌呤核苷黄嘌呤脱氢酶↓↓←Ca2+依赖性蛋白酶次黄嘌呤核苷黄嘌呤氧化酶↓↓←O2→

次黄嘌呤黄嘌呤尿酸

+O2+H2O2→OH•-·第10章缺血-再灌注损伤正常时产生大量自由基缺血时吸引白细胞再灌时：中性粒细胞呼吸暴发2.中性粒细胞激活补体系统趋化活性物质↑第10章缺血-再灌注损伤3.线粒体缺血→ATP↓→Ca2+进入线粒体↑↓线粒体功能障碍↓细胞色素氧化酶系统↓↓再灌注时→O2经单电子还原→氧自由基↑第10章缺血-再灌注损伤(四)自由基损伤的机制自由基会形成级联反应至遇自由基清除剂为止第10章缺血-再灌注损伤1.膜脂质过氧化增强破坏膜的正常结构→Ca超载间接抑制膜蛋白的功能→Ca超载、细胞肿胀、信号转导障碍促进自由基及其他生物活性物质生成减少ATP生成→能量代谢障碍第10章缺血-再灌注损伤2.抑制蛋白质的功能

结构蛋白和酶肌纤维蛋白↓←

自由基→↓二硫键形成巯基化氨基酸残基氧化对Ca2+反应性↓

↓↓交联成二聚体心肌收缩力↓第10章缺血-再灌注损伤3.破坏核酸及染色体多由OH•所致碱基的羟化或DNA断裂↓染色体的畸变或细胞死亡第10章缺血-再灌注损伤改变细胞其它功能：灭活NO，血管舒缩功能↓促进白细胞粘附到血管壁→多种因子↑促进组织因子生成和释放，加重DIC丙二醛的作用第10章缺血-再灌注损伤二、钙超载CalciumOverload第10章缺血-再灌注损伤(一)细胞内钙超载的机制钙超载主要发生在再灌注期钙超载主要是内流↑第10章缺血-再灌注损伤1.Na+/Ca2+交换异常

－－激活异常的反向转运第10章缺血-再灌注损伤正常时Na+/Ca2+交换蛋白正向转运：正常时3Na+：Ca2+→Ca2+出细胞反向转运：细胞内高Na+、膜正电位时→Ca2+入细胞第10章缺血-再灌注损伤(1)细胞内高Na+－－直接激活缺血→ATP↓→Na泵↓→细胞内Na↑再灌注↓氧供应恢复→钠泵↑→Na+/Ca2+反向转运↑

大量Ca2+进入细胞第10章缺血-再灌注损伤缺血→ATP↓→细胞内高H+↓再灌注时：Na+/H+交换蛋白激活↓细胞内Na+↑不能及时被Na泵排出时

Na+/Ca2+交换蛋白↑(2)细胞内高H+－－间接激活第10章缺血-再灌注损伤(3)蛋白激酶C(PKC)活化－－间接激活内源性儿茶酚胺释放↑→α1受体兴奋磷脂酰肌醇↓

↓←

G蛋白-磷脂酶C↑IP3DG↓↓←

细胞内促进

Ca2+释放Na+/H+交换PKC第10章缺血-再灌注损伤2.生物膜损伤第10章缺血-再灌注损伤(1)细胞膜损伤细胞膜外板和糖被膜被Ca2+紧密联结无Ca灌流→二者分离→肌膜屏障↓↓

Ca2+顺浓度差入细胞←对Ca通透性↑↓↑磷脂酶激活→膜磷脂降解↑自由基生成↑再灌注第10章缺血-再灌注损伤(2)线粒体及肌浆网膜损伤自由基损伤+膜磷脂分解肌浆网膜损伤线粒体膜损伤↓↓钙泵抑制ATP↓↓↓

肌浆网摄Ca↓Ca泵能量供应↓Ca超载第10章缺血-再灌注损伤(二)钙超载引起再灌注损伤的机制第10章缺血-再灌注损伤1.线粒体功能障碍代偿：线粒体摄Ca↑失代偿：摄Ca过多ATP消耗↑Ca2++磷酸根→不溶性的磷酸钙第10章缺血-再灌注损伤2.激活多种酶ATP酶→ATP↓

磷脂酶→磷脂分解蛋白酶→膜和骨架蛋白破坏核酶→染色体损伤第10章缺血-再灌注损伤3.再灌注性心律失常Na+/Ca2+交换↑↓一过性内向电流↓心肌动作电位后形成延迟后除极第10章缺血-再灌注损伤4.促进氧自由基生成Ca2+↑→Ca2+依赖性蛋白水解酶↑

黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤氧化酶第10章缺血-再灌注损伤5.肌原纤维过度收缩－收缩带形成机制：

Ca2+↑→肌原纤维过度收缩→细胞骨架结构损伤→心肌纤维断裂缺血期堆积的H+迅速移出→减轻或消除H+对心肌收缩的抑制作用第10章缺血-再灌注损伤三、白细胞的作用

是无复流现象产生的基础第10章缺血-再灌注损伤(一)白细胞聚集与激活的机制细胞磷脂降解→大量趋化因子释放激活的中性粒细胞释放具有趋化作用的炎性介质↑内皮细胞表达粘附分子↑第10章缺血-再灌注损伤(二)中性粒细胞介导的再灌注损伤第10章缺血-再灌注损伤1.微血管损伤第10章缺血-再灌注损伤(1)微血管内血液流变学的改变表现：中性粒细胞粘附在VEC上血小板沉积红细胞缗线状聚集机制：活性氧↑→VEC合成P选择素↑白细胞激活→P选择素受体↑整合素、E选择素等粘附分子↑----固定粘附----低亲合粘附第10章缺血-再灌注损伤(2)微血管口径的改变—无复流现象缩血管物质↑：白细胞释放---内皮素、

AT-Ⅱ、TXA2扩血管物质↓：NO毛细血管内皮细胞肿胀→管腔狭窄第10章缺血-再灌注损伤(3)微血管通透性增高自由基损伤中性粒细胞粘附、游走到细胞间隙：释放细胞因子→细胞损伤第10章缺血-再灌注损伤2.细胞损伤中性粒C和VEC释放大量致炎物质改变自身的结构和功能周围组织细胞受到损伤第10章缺血-再灌注损伤第三节缺血－再灌注损伤时机体的功能及代谢变化第10章缺血-再灌注损伤一、心脏的功能、代谢变化心功能的变化心肌代谢变化心肌超微结构变化第10章缺血-再灌注损伤(一)心功能变化第10章缺血-再灌注损伤1.再灌注性心律失常最常见：室性心律失常发生的相关因素：缺血时间缺血心肌的数量缺血的程度再灌注血流的速度电解质紊乱第10章缺血-再灌注损伤机制(未完全阐明)钙超载：Na+/Ca2+交换蛋白的反向转运动作电位时程的不均一性：缺血20～30分钟－－可与不可逆的分界点再灌注→K+、H+↓→电生理紊乱磷脂酰肌醇的作用第10章缺血-再灌注损伤2.心肌舒缩功能降低－心肌顿抑心肌顿抑(myocardialstunning)概念心肌顿抑在临床上的应用机制：自由基爆发性生成钙超载第10章缺血-再灌注损伤(二)心肌代谢变化高能磷酸化合物缺乏呼吸链抑制还原型谷胱甘肽含量进行性减少第10章缺血-再灌注损伤(三)心肌的超微结构变化细胞膜破坏线粒体肿胀、嵴断裂、溶解、空泡形成基质内致密颗粒增多—Ca2+肌原纤维断裂、节段性溶解、出现收缩带心肌的出血、坏死第10章缺血-再灌注损伤二、脑的功能、代谢变化第10章缺血-再灌注损伤(一)细胞代谢变化cAMP↑→磷脂酶激活→膜磷脂降解→游离脂肪酸↑自由基的作用生物电的改变：病理性慢波神经递质的改变：抑制性↑、兴奋性↓→