第7章 抗肿瘤药物课件

第7章抗肿瘤药物第7章抗肿瘤药物肿瘤概述肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，破坏了原来器官结构，有的可以转移到其它部位，危及生命。肿瘤可以分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，良性肿瘤对人体健康影响较小，而癌症则是一类恶性肿瘤。第7章抗肿瘤药物

癌的英文（cancer）名字，汉译意为螃蟹。这就是说癌是一种无限制地向外周扩散、浸润。正常细胞变为癌细胞后，就像一匹脱缰的野马，人体无法约束它，产生所谓的“异常增生”。肿瘤概述第7章抗肿瘤药物Fromlefttoright:Worldaverage,Africa,North-America,South-America,North-WestEurope,China第7章抗肿瘤药物致癌因素化学因素物理因素生物因素肿瘤概述致癌因素

1、多环芳烃

2、亚硝胺类

3、其他化学物质(染料、奶油黄、黄曲霉毒素)

电离辐射热辐射机械刺激1.病毒2.细菌3.霉菌第7章抗肿瘤药物肿瘤概述抗肿瘤药的应用趋势1.从单一治疗向综合治疗2.从单一药物到联合用药3.从姑息治疗向根治治疗4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物第7章抗肿瘤药物抗肿瘤机制第7章抗肿瘤药物抗肿瘤机制1.细胞生物学机制肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。第7章抗肿瘤药物细胞增殖周期及药物作用示意图周期非特异性药物非增殖细胞群肿瘤复发根源对药物不敏感G2MG1无增殖能力细胞死亡静止期G0S增殖细胞群使肿瘤增大对药物敏感周期特异性药物烷化剂抗癌抗生素抗代谢药长春新碱类第7章抗肿瘤药物抗肿瘤机制按细胞增殖周期药物分类

周期非特异性药物

烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素

周期特异性药物

作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤作用于M期的药物：长春碱、长春新碱作用于G2期和M期的药物：紫杉醇第7章抗肿瘤药物2.按生化机制药物分类

干扰核酸生物合成，在不同环节阻止DNA(RNA)的生物合成，属抗代谢药

阻止二氢叶酸还原酶甲氨蝶呤阻止嘧啶核苷酸形成5-FU阻止嘌呤核苷酸形成巯嘌呤阻止核苷酸还原酶羟基脲阻止DNA多聚酶阿糖胞苷抗肿瘤机制第7章抗肿瘤药物抗肿瘤机制

直接影响DNA结构与功能烷化剂、博来霉素、丝裂霉素

干扰转录过程和阻止RNA和DNA合成属于DNA嵌入剂放线菌素D、柔红霉素第7章抗肿瘤药物抗肿瘤机制

影响蛋白质合成影响纺锤丝形成和功能紫杉醇干扰核蛋白体功能三尖杉酯碱干扰氨基酸供应L—门冬酰胺酶

影响激素平衡肾上腺皮质激素等第7章抗肿瘤药物

3.抗生素

2.抗代谢物

4.植物药

5.激素

6.杂类

1.烷化剂氮芥类、亚硝脲类等丝裂霉素、博来霉素等

长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等肾上腺皮质激素、雌激素等铂类配合物和酶等3.根据化学结构和来源第7章抗肿瘤药物分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱配对错码，DNA链断裂,造成DNA结构和功能的损害，最终导致细胞死亡。属周期非特异性药。烷化剂第一节生物烷化剂第7章抗肿瘤药物氮芥衍生物亚硝基脲衍生物乙烯亚胺类二氯金属化合物烷化剂烷化剂环丙基吲哚衍生物第7章抗肿瘤药物机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。应用：恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤等。磷酰胺氮芥环磷酰胺烷化剂1、氮芥类(NitrogenMustards)环磷酰胺(CTX)第7章抗肿瘤药物环磷酰胺性质及应用:1．磷酰胺基易水解失效应用：常制成片剂或注射粉针供临床使用。2．碳氯键由于受磷酰基吸电子效应的影响，较盐酸氮芥稳定，与碱共热才可水解生成醇和氯离子，同时磷酰胺基水解生成磷酸。故应用：鉴别。将本品与无水碳酸钠加热熔融后，冷却，加水溶解，过滤，滤液用硝酸酸化后，显氯化物与磷酸盐的鉴别反应。3.贮存应遮光，密封（供口服用）或严封（供注射用），在30℃以下保存。烷化剂第7章抗肿瘤药物1.在脂肪氮芥的氮原子上引入供电子基，抑制肿瘤作用增强；引入吸电子基，抑制肿瘤作用减弱。2.在芳香氮芥的芳环上引入供电子基如-CH3、-OCH3、-NH2、-OH等，抑制肿瘤作用增强；引入吸电子基如-X、-NO2、-C=O等，氯原子活性减弱，不利于碳正离子化，抑制肿瘤作用减弱甚至无效。3.在芳烷酸氮芥中，侧链的碳原子数目与抗肿瘤作用强弱有关，侧链碳原子数为3时，作用最强。烷化剂第7章抗肿瘤药物环磷酰胺4-羟基环磷酰胺4-酮基环磷酰胺醛基代谢物（开环物，不稳定）羧酸代谢物物磷酰氮芥

+丙烯醛

抗癌活性物

膀胱毒性显著肝脏正常组织酶正常组织酶肿瘤组织等摩尔细胞毒作用氮芥环磷酰胺的代谢途径第7章抗肿瘤药物盐酸氮芥（chlormethinehydrochloride）N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐第7章抗肿瘤药物苯丁酸氮芥美发仑氮甲N-甲酰基-对-[双(β-氯乙基)氨基]-α-苯丙氨酸

第7章抗肿瘤药物2、乙撑亚胺类塞替派（Thiotepa）三乙撑硫代磷酰胺

主要用于乳腺癌、卵巢癌、癌性体腔积液的腔内注射以及膀胱癌的局部灌注等，也可用于胃肠道肿瘤等。第7章抗肿瘤药物烷化剂3、亚硝基脲类（Nitrosoureas）本类药物以亚硝脲为基础：N连接1或2个氯乙基。有：卡莫司汀BCNU；洛莫司汀CCNU；司莫司汀；甲环亚硝脲。特点与应用：易透过血脑屏障。用于治疗脑瘤、黑色素瘤及胃肠道瘤等。第7章抗肿瘤药物亚硝基脲类典型药物洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀卡莫司汀福莫司汀吡葡亚硝脲烷化剂第7章抗肿瘤药物烷化剂亚硝基脲的作用机制

第7章抗肿瘤药物4、甲磺酸酯类白消安（Busulfan）

1，4－丁二醇二甲磺酸酯慢性粒细胞白血病第7章抗肿瘤药物烷化剂5、金属铂类

1978年批准为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物，可作为黑色素瘤（转移）、头颈部癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、肝胚细胞瘤（动脉插管）、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、肾上腺皮质瘤、膀胱癌、成神经管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神经细胞瘤、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤等的的首选治疗药物。顺铂现已成为全球广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额达5亿美圆。第一代铂类抗癌药——顺铂第7章抗肿瘤药物烷化剂SAR第7章抗肿瘤药物第二代铂类抗癌药——卡铂烷化剂

非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝胚细胞瘤、卵巢癌（上皮）、胚细胞瘤等的首选治疗药物(联合用药)，还可用作膀胱癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、生殖细胞瘤、肾瘤、头颈部癌、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤等的治疗。卡铂的肾毒性和引发的恶心呕吐均低于顺铂，几乎无耳毒性。其主要的毒性为骨髓抑制，尤其是血小板减少症。第7章抗肿瘤药物3.铂类化合物（PlatinumCoordinationComplexes）烷化剂CisplatinCarboplatinOxaliplatin

NedaplatinSunplaLobaplatin

第7章抗肿瘤药物常用烷化剂类抗肿瘤药物是一类含有双（β-氯乙基）氨基即氮芥的化合物，其结构通式为：结构类型定义常用药物主要用途氮芥类载体烷化基部分部分因载体R结构不同又可分为不同的氮芥脂肪氮芥盐酸氮芥何杰金氏病、淋巴肉瘤、网状细胞瘤、肺癌芳香氮芥苯丁酸氮芥（瘤可宁）淋巴肉瘤、何杰金氏病、卵巢癌氨基酸氮芥氮甲（甲酰溶肉瘤素）精原细胞瘤杂环氮芥环磷酰胺（癌得星）卵巢癌、乳腺癌、软组织肉瘤甾体氮芥泼尼莫司汀磷酸雌莫司汀恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、前列腺癌乙烯亚胺类是一类含有乙烯亚胺的化合物替派（TEPA）塞替派（TSPA）乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、胃癌磺酸酯类是一类含有磺酸酯的化合物白消安（马利兰）慢性粒细胞型白血病卤代多元醇类是一类含有卤代多元醇的化合物二澳卫矛醇胃癌、肺癌、乳腺癌亚硝基脲类是一类含有β-氯乙基亚硝脲的化合物卡莫司汀（BCNU）、洛莫司汀（CCNU）、司莫司汀（Me-CCNU）脑瘤、淋巴瘤、恶性黑色素瘤、胃肠道肿瘤第7章抗肿瘤药物第二节抗代谢药物AntimetabolicAgents第7章抗肿瘤药物定义抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物第7章抗肿瘤药物抗代谢物VS烷化剂抑制DNA合成代谢,致肿瘤细胞死亡与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物第7章抗肿瘤药物抗代谢药物简介在肿瘤的化学治疗上占较大的比重–40%左右未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径第7章抗肿瘤药物抗代谢药物简介由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别

–抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞

–对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性第7章抗肿瘤药物临床应用抗瘤谱较窄

–相对于烷化剂用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效作用点各异，交叉耐药性相对较少第7章抗肿瘤药物结构特点结构与代谢物很相似–将代谢物的结构作细微的改变而得–利用生物电子等排原理以–F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物叶酸拮抗物第7章抗肿瘤药物生物电子等排体经典电子等排体

–元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似

–扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子第7章抗肿瘤药物（1）、一价电子等排体

–卤素和XHn基团，X=C、N、O、S（2）、二价电子等排体

–R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R’、R-S-R’（3）、三价电子等排体

–-N=、-CH=（4）、四价电子等排体

–=C=、=N=、=P=

第7章抗肿瘤药物生物电子等排体“生物电子等排体”

–具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团

–有时这也被称作非经典的电子等排体第7章抗肿瘤药物（1）、可替代性基团

–-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-（2）、环与非环结构的替代

–多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用苯骈咪唑环替代

–保留了多巴胺激动活性第7章抗肿瘤药物氟尿嘧啶Fluorouracil5-Fu123456第7章抗肿瘤药物结构与命名5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione第7章抗肿瘤药物结构特点尿嘧啶衍生物

–尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快由电子等排概念

–以卤原子代替氢原子

–以5-FU抗肿瘤作用最好第7章抗肿瘤药物稳定性在空气及水溶液中都非常稳定亚硫酸钠水溶液中较不稳定第7章抗肿瘤药物作用机理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂

–氟化物的体积与原化合物几乎相等

–C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解

–分子水平代替正常代谢物第7章抗肿瘤药物FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸第7章抗肿瘤药物抗瘤谱显效

–绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效

–结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等治疗实体肿瘤的首选药物第7章抗肿瘤药物不良反应毒性较大

–引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用第7章抗肿瘤药物Fluorouracil的前药作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低替加氟双呋氟尿嘧啶第7章抗肿瘤药物盐酸阿糖胞苷（一）结构第7章抗肿瘤药物（二）性质及应用本品分子结构中具有氮苷键，其水溶液极不稳定，易水解失效。应用：常制成粉针供临床使用。本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。第7章抗肿瘤药物

作用机理:在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA合成，抑制细胞生长。应用:急性粒细胞白血病。第7章抗肿瘤药物巯嘌呤Mercaptopurine6-嘌呤巯醇一水合物Purine-6-thiolmonohydrate6-MP第7章抗肿瘤药物嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤

–是DNA和RNA的重要组分次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物第7章抗肿瘤药物作用机理巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成第7章抗肿瘤药物第7章抗肿瘤药物应用用于各种急性白血病的治疗对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效第7章抗肿瘤药物溶癌呤SulfomercapineSodium增加6-MP药物的水溶性，和选择性

–因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低第7章抗肿瘤药物巯鸟嘌呤鸟嘌呤的类似物第7章抗肿瘤药物甲氨蝶呤Methotrexate

第7章抗肿瘤药物结构特点叶酸的衍生物

第7章抗肿瘤药物稳定性强酸性溶液中不稳定

–酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性

第7章抗肿瘤药物叶酸（FolicAcid）核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病第7章抗肿瘤药物作用机理图第7章抗肿瘤药物叶酸的拮抗剂干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长第7章抗肿瘤药物叶酸的拮抗剂MTX结构中的N′与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用对胸腺嘧啶合成酶（TS）也有抑制作用第7章抗肿瘤药物抗癌谱治疗

–急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有效

–头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌第7章抗肿瘤药物中毒解救-亚叶酸钙Methotrexate大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸–与Methotrexate合用可降低毒性，不降低肿瘤活性第7章抗肿瘤药物几种药物阻断DNA合成的作用环节第7章抗肿瘤药物抗生素第三节抗肿瘤抗生素

(Antibiotics)

博来霉素(bleomycin)机制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配对处与DNA结合，与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基DNA单链或双链断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。应用：鳞状上皮癌。第7章抗肿瘤药物第四节天然产物(NatureProducts)天然产物拓扑异构酶是生物体内广泛存在的一类必需酶,参与DNA复制、转录、重组、修复等所有关键的核内过程。该类酶通过调节超螺旋、连锁、去连锁以及核酸解节作用,影响DNA拓扑结构。因此,明确该酶的体内功能,理解它们发挥作用的分子机制,对探讨它们作为抗癌药靶酶的作用是很重要的。近年来,已有许多天然产物显示具有干扰原核或真核拓扑异构酶的活性,其中少数高活性天然产物及衍生物已用于治疗癌症,并且显示了很好的治疗潜力。第7章抗肿瘤药物天然产物喜树碱（CPT）并非通过抑制TopoⅠ的催化活性而起到杀死癌细胞的作用,而是通过与TopoⅠ-DNA可裂解复合物(cleavablecomplex)可逆结合,形成CPT-TopoⅠ-DNA三元复合物,从而稳定了可裂解复合物,形成“路障”(roadblocker),使复制叉(replicationfork)不能进行下去,从而导致细胞的死亡。喜树碱（CPT）第7章抗肿瘤药物机制：能干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成，为周期特异性药物，主要作用于S期，延缓G2期向M期转变。与常用抗肿瘤药均无交叉耐药性。应用：喜树碱用于胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病。天然产物第7章抗肿瘤药物天然产物鬼臼毒素（Podophyllotoxin）鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是从盾叶鬼臼（Mayapple）、美洲鬼臼（Podophyllumpeltatum）中提取出的木脂体。主要抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，是一种古老的民间药物，主要用于治疗痛风、止泻，毒性大，不能用于临床。第7章抗肿瘤药物天然产物临床常用其衍生物替尼泊甙（Teniposide)依托泊苷（Etoposide）第7章抗肿瘤药物123秋水仙碱类,长春新碱类(阻止微管