COPD合并肺曲霉菌病培训课件

真菌的分类治病性条件致病性真菌隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉致病性真菌组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌

1COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024真菌的分类根据生物学性状，分为：单细胞真菌酵母菌：菌落与一般细菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隐球菌类酵母菌：外观似酵母菌落，但可见伸入培养基中的假菌丝，它是由伸长的芽生孢子形成，如念珠菌多细胞真菌由菌丝和孢子组成，即一般称为丝状真菌(filamentousfungus)或霉菌(mold)（烟曲霉）双相菌：酵母型(37℃)或丝状型(25℃)(副)球孢子菌，组织胞浆菌，芽生菌2COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024霉菌：条件致病菌、多细胞丝状真菌3COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024宿主与曲霉相互作用黏膜屏障与纤毛运动：防止真菌在气管支气管浸润，并破坏肺组织巨噬细胞和中性粒细胞破坏无性孢子杀灭菌丝和芽孢4COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024曲霉与宿主相互作用模式IA:侵袭性曲霉菌病ABPA：过敏性支气管肺曲霉菌病5COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024

侵袭性肺曲霉菌病（IPA）的危险因素粒缺非粒缺

COPD激素使用晚期肝病慢性肾衰透析治疗6COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024COPD合并IPA的危险因素激素：长时间（>

3周）、大剂量（20mg）、ICS？流感、CMV感染长期吸烟应用广谱抗生素营养不良。。。。。激素抑制巨噬细胞的吞噬7COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024IPA高发于COPD患者疾病的终末期8COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024COPD合并IPA的原因有限的通气功能减少真菌孢子的清除激素抑制巨噬细胞的吞噬9COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024COPD合并IPA的流行病学发病率:不详曲霉菌导致死亡的患者中COPD占1.3%COPD合并IPA的死亡率72%-95%10COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024COPD合并IPA的发病逐年上升COPDCOPD合并IPACOPD合并曲霉菌定置COPD合并IPA发病趋势COPD合并曲霉菌定置发病趋势CliniMicrobiolInfect,2010,16,870-87711COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024COPD合并IPA生存率降低CliniMicrobiolInfect,2010,16,870-877(10.1111/j.1469-0691.2009.03015.x)12COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024COPD合并IPA的存活率COPD+IPACOPDP值存活率28.3%75.2%p<0.001平均存活天数28天86天p<0.001CliniMicrobiolInfect,2010,16,870-877(10.1111/j.1469-0691.2009.03015.x)13COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024

COPD合并IPA的临床表现

非特异性耐药菌肺炎呼吸困难、气急加重体温超过38°C气道分泌物增加持续的支气管痉挛，激素加量无效14COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024胸痛、咯血少见从症状至诊断：8.5天15COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024影像学改变渗出影和结节影是最常见的影像学改变空气征和晕轮征少见16COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024COPD合并IPA的影像学改变17COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024CT影像学改变18COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024气管镜气管支气管炎表现溃疡结节伪膜斑块19COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024PMATB镜下表现20COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024微生物学和组织病理学检查1.合格的深部咳痰标本培养连续2次分离到霉菌。2.气管内吸引物、支气管肺泡灌洗液(BALF)或胸液分离到霉菌。3.BALF和(或)血液G-test或曲霉半乳甘露聚糖抗原(galactomannan,GM)连续2次阳性。4.肺组织标本病理学检查在肉芽肿病变中见粗细较均匀、呈45°分叉、放射状分布的典型霉菌菌丝和(或)组织研碎培养分离到霉菌。21COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024镜下曲霉菌（病理片）22COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024镜下曲霉菌（痰涂片）23COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024MolecularmarkerGGMPCR24COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024G-Test(1,3-β-D葡聚糖)1,3-β-D葡聚糖(1,3-β-D-glucan)存在于大部分真菌，除外隐球菌和接合菌是真菌细胞壁的成分缺乏特异性，假阳性率高受多因素影响25COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024β-D-葡聚糖测试，呼吸样本不优于血液样本假阳性：细菌感染也会升高含葡聚糖的纱布26COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024静脉输注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或血液制品；链球菌血症；操作者处理标本时存在污染；使用多糖类抗癌药物；放化疗造成的粘膜损伤导致食物中的葡聚糖或定植的念珠菌经胃肠道进入血液；服用多粘菌素也可引起假阳性。27COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024GM-Test(半乳甘露聚糖)半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）GM大部分存在于曲霉，是曲霉生长过程中释放的细胞壁多糖成分，还存在于青霉GM抗原检测（ELISA法）的阳性敏感预计值为1ng/mL可在临床征象出现之前提示诊断抗原血症在发热、胸片阳性、HRCT阳性和首次痰培养阳性之前出现，中位时间分别为3.5天、8天、6天和9天每周至少需进行两次检测然而，其他研究并不支持这一结论甚至有作者报道其敏感度低达29.4%抗原血症超过基线值的升高幅度与单一测定值超过临界值的幅度相比，可能更有意义青霉菌：哌拉西林/他唑巴坦或阿莫西林/克拉维酸的患者可出现假阳性结果28COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024水溶性BALF特异性95%，cutoff1.5in确诊和临床诊断中29COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024半合成青霉素尤其是哌拉西林/他唑巴坦；新生儿和儿童（双歧杆菌定植、食用乳制品）；血液透析；自身免疫性肝炎等；食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等。30COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024BALF中GM检测优于血清WouterMeersseman,etal.AmJRespirCritCareMedVol177.pp27-34,200831COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024IPFI的分级诊断诊断级别危险因素临床特征微生物学组织病理学确诊(Proven)++++临床诊断(Probable)+++-拟诊(Possible)++--32COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024COPD合并IPA的诊断确诊IPA采自肺病变部位(<3个月)的针吸活组织检查活检标本的组织病理学或细胞病理学检查显示曲霉菌菌丝和相关组织损害证据,并伴有下述任何一项1）采自下呼吸道样本曲霉培养阳性2）血清ELISA抗体/抗原检查阳性3）直接分子学、免疫学和/或培养确认观察到曲霉菌菌丝可能IPA如确诊但无上述1）2）3）支持或经常使用类固醇激素记忆重度COPD患者，近期出现呼吸困难急性加重有提示意义的影像学改变（X光或CT扫描，<3个月）以及下述一项检查1）曲霉菌培养和/或下呼吸道微生物镜检阳性2）血清ELISA抗体阳性3）连续2次血清GM监测阳性疑似IPA经常使用类固醇激素记忆重度COPD患者，近期出现呼吸困难急性加重有提示意义的影像学改变（X光或CT扫描，<3个月），但无曲霉菌培养或下呼吸道微生物镜检或血清学检查阳性结果定值COPD患者下呼吸道曲霉培养阳性，但无呼吸困难急性加重，无支气管痉挛或新的肺部浸润影P.Bulpa,etal.EurRespirJ2007;30:782-80033COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024

肺曲霉菌病的分型34COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024支气管肺曲霉菌病寄生性曲霉菌病：肺曲霉菌球过敏性支气管肺曲霉菌病：ABPA侵袭性肺曲霉菌病：半侵袭性（慢性坏死性肺曲霉菌病、慢性坏死性支气管炎）、侵袭性（IPA：气道侵袭性和血管侵袭性）肺曲霉重叠综合征：35COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024治疗曲霉菌球ABPAIPA36COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024

COPD合并IPA的治疗一般治疗：激素减量抗真菌治疗37COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024抗真菌治疗的药物种类细胞膜多烯类细胞壁合成棘白菌素类（顶端和分支接合处细胞，仅抑菌）麦角固醇合成唑类核酸合成5-氟胞嘧啶38COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024卡泊芬净对曲霉菌的作用机制在曲霉菌中，1,3-β-D-葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷1Bowmanetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(9):3001–3012Abstr.40thIntersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.,abstr.1683,200039COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024药物特点两性霉素：肾毒性,对土曲霉无效唑类：伊曲康唑环糊精40COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024IDSA推荐:VoriconazoleAmphotericinBFDA初始治疗,COPD合并IPA?41COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024侵袭性曲霉菌病全球对照研究HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.伏立康唑组两性霉素B组P

=0.02*研究的天数71%58%生存率(%)100806040200014284256708442COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024伏立康唑治疗COPD合并IPA提高生存率

GuineaJ,etal.ClinMicrobiolInfect2009;15(Suppl.4):P174743COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024疗效判断影像GM实验症状44COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024疗程对于非中性粒细胞减少的IA患者，至少需治疗12周。可通过CT随访了解病变情况同时结合免疫抑制/缺陷情况来决定疗程长短。45COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024当IA合并肾功能衰竭时，需慎用伏立康唑(环糊精)和两性霉素B；而合并肝功能衰竭时，需慎用伏立康唑。46COPD合并肺曲霉菌病8/23/2024治疗早期积极治疗极为重要AmphotericinB1.0–1.5mg/kg/day.Amphocil(Amphotec)3–4mg/kg/day→6mg/kg/dayItraconazole400–600mg/day(2days)→200mg/dayCaspofungin70mg(1day)→50mgqdVoriconazole6mg/kg