药物制剂毕业论文

.药物制剂毕业论文摘要维C银翘片是常用治疗感冒的OTC药品，源于银翘散方，处方中增加维生素C、对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏等西药，具有辛凉解表，清热解毒的功效，临床常用于流行性感冒引起的发热头痛，咳嗽口干，咽喉疼痛等症。维C银翘片中的主要有效成分是维生素C及对乙酰氨基酚，二者的含量多少直接影响治疗效果。通过对五个厂家维C银翘片的质量抽查，检测维C银翘片中对乙酰氨基酚的溶出速率及溶出度，维生素C含量，片剂的硬度及崩解时限，分析了维C银翘片的质量状况。结果显示：五个厂家的产品，各种测定指标存在差异。实验结果表明：由于各厂家生产情况不同，同一产品的质量存在差别。分析质量差别原因，完善药品标准制定方法，对产品质量提高具有重要意义。关键词：维生素C对乙酰氨基酚溶出速率紫外分光光度法AbstractVitaminCYinqiaotabletswhichisOTCmedicinesiscommonlyusedinthetreatmentofcold.ThedrugisfromthesideofYinqiaosantowhichvitaminC,paracetamolandchlorpheniraminemaleateareaddedaswesternmedicines.Themedicinecanclearawayheatandtoxicefficacyandcanbeclinicallyusedinheat-inducedheadache,drycough,sorethroatandsoon.Duetotakingeffectfast,thedrugisusedclinicallyformorethan10years.Thedrugisverypopularamongfamilies,becauseitischeapandeffective.ThemainactiveingredientsofVitaminCYinqiaoarevitaminCandacetaminophen,sotheyhavedirectimpactonthequalityofthedrug.ByqualitychecksonfivemanufacturerswhichproduceVitaminCYinqiaotablets,testingacetaminophendissolutionanddissolutionrate,vitaminCcontent,tablethardnessanddisintegrationtimelimit,thesequalitydifferencescanbeanalyedclearly.Theresultsshowthat:amongthefivemanufacturersofproducts,thevariousmeasuredindicatorsareverydifferentfromeachother.Theexperimentalresultsshowthat:becausemanufacturersaredifferent,thequalityofthesameproductisalsodifferent.Throughtheanalysistothereasonsfordifferencesinthequality,thestandard-settingmethodofdrugscanbeimproved,whichisverysignificanttothequalityofthedrug.Keywords:VitaminCYinqiaotabletVitaminCAcetaminophenUVDissolutionrate目录摘要 IAbstract II目录 I1绪论 11.1课题背景 11.2国内外研究情况 21.2.1维C银翘片的研究状况 21.2.2维生素C的研究现状 31.2.3对乙酰氨基酚的研究现状 71.3主要研究内容 92实验材料与方法 92.1实验材料 92.1.1主要仪器与实验用品 92.1.2药品与试剂 102.2实验方法 102.2.1对乙酰氨基酚最大吸收波长选择 102.2.2对乙酰氨基酚标准曲线的绘制 112.2.3对乙酰氨基酚溶出速率及溶出度测定 112.2.4维生素C最大吸收波长选择 112.2.5维生素C标准曲线的绘制 112.2.6维生素C含量测定 112.2.7稳定性试验 122.2.8回收率试验 122.2.9片剂质量检查 123实验结果与分析 123.1对乙酰氨基酚测定结果与分析 123.1.1对乙酰氨基酚标准曲线结果与分析 123.1.2溶出速率结果与分析 133.1.2溶出度测定结果与分析 153.2维生素C结果分析 153.2.1维生素C标准曲线结果与分析 153.2.2维生素C含量测定结果与分析 163.2.3稳定性实验结果与分析 163.2.4回收率实验结果与分析 173.3片剂质量检查 17讨论 18结论 20展望 21参考文献 22致谢 23 1绪论1.1课题背景维C银翘片是源于《温病条辨》中的银翘散方。银翘散是中医临床上常用之方，是由药物金银花、连翘、桔梗、薄荷、竹叶、荆芥穗、淡豆豉、牛蒡子、甘草、芦根组成。具有辛凉透表，清热解毒之功，适用于温热病初起卫分证。症见发热无汗或有汗不畅，微恶风寒，头痛口渴，咳嗽咽痛，舌尖红、苔薄白或微黄，脉浮数。维C银翘片是在银散中加入对乙酰氨基酚及马来酸氯苯那敏而制成的中西药复方制剂，具有辛凉解表，清热解毒的功效，临床常用于流行性感冒引起的发热头痛，咳嗽口干，咽喉疼痛等症，疗效确切，价格低廉，受到临床用药的推崇。维C银翘片在感冒药市场中属于领军品牌之一，在消费者、药店、医院中具有很高的品牌认可度，具有很好的群众基础。目前，全国生产该品种的厂家有300多家，主要工艺按国家药品标准，经提取后，浸膏干燥成粉，与挥发油和西药等混合后压片；压片采用单层片、双层片和夹芯片；包衣技术有糖衣片和薄膜衣片。国家食品药品监督管理局数据库显示：生产维C银翘片厂家近300家，其中大多数企业执行糖衣片标准[1]。不同厂家生产维C银翘片，质量存在差异。现行维C银翘片的药品标准，对控制产品的质量，存在局限性。在上海市食品药品监督管理局2006年第二、三、四季度药品抽验通报中均出现维C银翘片不合格情况；四川省食品药品监督管理局的2006年下半年药品抽验不合格药品名单中，维C银翘片也赫然名列其中；山东省食品药品监督管理局2006年第三、四季度药品抽验不合格药品中也有维C银翘片。在其他地方药监部门的抽验报告中，维C银翘片经常上黑名单[2]。因为维生素C易氧化，在不避光的条件下，维生素C片几天内就会变黄[3]。按照传统工艺，从中药中提取有效成分，与西药成分相混合，很容易引起药品变质。所以，主要问题是在于工艺方面。大企业由于自身的科研、实力方面的优势，在工艺改进、质量控制方面都做得很到位。小企业由于实力的缺乏，在工艺方面就与市场的要求脱节。从市场的角度来看，维C银翘片疗效很好，消费者认可度非常高，市场需求量大。在国外的大多数国家，非处方药市场一直是止痛药占据首位，在我国，感冒药成为消费者使用率最高的一类药品。中国的非处方药市场，感冒药遥遥领先于其它类别的药品，成为众制药厂商争夺的主要市场。2006年前5位产品分别是双黄连口服液、板蓝根颗粒、新康泰克、维C银翘片和感康片。双黄连口服液始终保持榜首之位，市场份额呈增长趋势。2006年，各化学类的品牌药除新康泰克外，感康、白加黑、泰诺、日夜百服咛等产品的市场份额均比2005年有所下滑。维C银翘片销售额的年平均增长率为12.9%，2006年销售额同比增长了38.5%，排名从第7位跃至第4位。企业由于作为一个经济实体，具有趋利性，生产者较多，每个企业的技术、工艺、管理等方面都参差不一，产品质量存在不稳定性。其次，从药品自身的特点来看，维C银翘片中的西药成分本身不稳定，制成复方制剂更不稳定。最后，从价格角度来看，由于产品价格便宜，生产企业又大多为小厂家，在科研、工艺等方面投入少。这些现象既是从一个产品身上的反映，是对中国医药企业现状的反映。解决这些问题是一个系统性的工作—企业要加大投入，体现制药人的责任；政府部门要加大监管力度，引导良性竞争；行业不断提高产品标准，满足社会进步的需要。中医药未来的发展：一是在理论突破；二是标准现代化。针对维C银翘片质量不稳定的现象，建立新的质量标准，指导企业生产出优质产品。目前，在标准中增加了金银花、牛蒡子、马来酸氯苯那敏的含量测定，对于疗效的重现性和产品质量控制方面具有时代意义。1.2国内外研究情况1.2.1维C银翘片的研究状况10年来，国内对维C银翘片的研究较多。如何防止维生素C被氧化，保证产品质量长期稳定，一直是生产维C银翘片的一大难题。每个厂家所采用的方法不同，效果不一样。18批样品中，有单层糖衣片，双层糖衣片，单层薄膜片，双层薄膜衣片和夹芯薄膜衣片。从抽查结果看，维生素C含量低的产品多出现在单层片中；双层片的维生素C含量偏低，表明采用分层压片技术，不能完全解决维生素C在制剂中的稳定性问题；不同厂家的制剂技术，差异较大。陈英[4]研究维C银翘片的稳定性与制粒工艺、包衣工艺和材料、包装材料、贮藏条件有关；金宝林[5]研究与工艺用水、工艺参数和辅料等有关。统计表明维生素C对感冒初期疗效较好，随维生素C含量降低，治疗效果变差。因此，维C银翘片中维生素C含量的下降，必然引起产品疗效的降低。总之，影响维C银翘片质量的因素主要有以下几个方面。第一，维C银翘片的片芯质量太低[6]。主要是由于浸膏粉收率太低造成，主要原因：使用的药材质量差，有效成分含量低，提取所得浸膏粉重量少；药材质量虽然符合规定，但提取的生产设备或工艺参数不良，造成中药材有效成分的提取不完全，提取效率差，所得浸膏粉重量也少。由于维生素C的稳定性也与浸膏粉的多少有关，浸膏粉数量越多，与维生素C混合后，维生素C的稳定性越差，氧化分解的速度越快，不排除个别厂家为了增加维生素C的稳定性，有意识地降低浸膏粉的收率。由于产品含浸膏粉重量少,有效成份含量不足，治疗效果差。比较片芯的重量，反映出各厂家的生产状况，对判断维C银翘片质量的优劣有指导意义。第二，维生素C的稳定性直接影响片剂质量[7]。由于维生素C的连烯二醇结构，易氧化，易受到金属离子的催化作用，特别是中药成分中存在重金属离子。维生素C随着时间的增加，不断地被氧化分解。如何防止维生素C被氧化，保证产品质量长期稳定，一直是生产维C银翘片的一大难题。提高维生素稳定性有以下几个方法。首先，最佳的粘合剂为丙烯酸树脂的乙醇溶液。由于丙烯酸树脂成膜性能好、坚韧、牢固，在颗粒表面形成囊状包膜，延缓维生素C的氧化。其次，制粒以及整粒所用筛网应采用尼龙筛，避免使用金属器具。粘合剂所用乙醇最好经蒸馏除去金属离子。最后，应对片剂中的水分量进行控制。定时取样测定颗粒中的水分，应使颗粒中的水分控制在1.5%-2.5%。含水量的颗粒既有利于维生素C的稳定，又保证压片易成型和片剂表面光洁。第三，辅料影响片剂的质量[9]。由于维生素C的氧化过程受中药成分中或其它来源的金属离子的催化，所以需在处方中加入一定量的金属离子络合剂（如：酒石酸）。在处方中加入适量焦亚硫酸钠抗氧剂抑制维生素C的氧化。最佳的粘合剂最终选定为丙烯酸树脂的乙醇溶液。可能是由于丙烯酸树脂成膜性能好、坚韧、牢固，在颗粒表面形成囊状包膜，延缓维生素C的氧化。另外，不同厂家的产品，有效成分含量差别原因：一方面，不同厂家选用的药材质量差别大，另一方面，生产设备优劣不同和提取溶媒用量等工艺参数不同，对药材有效成分提取不完全，使有效成分总量减少。1.2.2维生素C的研究现状维生素C(抗坏血酸，维生素丙，VitaminC，AscorbicAcid)具有酸性，能防治“坏血病”，称抗坏血酸。维生素C可降低毛细血管通透性，降低血脂，增强机体的抵抗能力，有一定的解毒功能和抗组胺作用。临床主要用于坏血病、急慢性中毒、心肌炎、慢性肝炎等病症[10]。维生素C广泛存在于新鲜水果与蔬菜中，以柑楠、番茄、鲜枣、豆芽、辣椒等含量丰富。人类和其他灵长类、豚鼠体内缺乏合成维生素C的酶类，因此，只能靠食物供给。成年人每日维生素C的需要量为60mg。吸烟、口服避孕药和皮质类固醇激素可降低血中维生素C的水平。患某些疾病后，特别是传染性疾病及手术后需要维生素C均增加，应及时补充。维生素C在水中易溶，水溶液呈酸性；在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。维生素C分子结构中的烯二醇基，尤其是C3-OH由于受共轭效应的影响，酸性较强(pK1=4.7)；C2-OH的酸性极弱(pK2=11.57)，维生素C一般表现为一元酸，可与碳酸氢钠作用生成钠盐。分子中的烯二醇基具有极强的还原性,易被氧化为二酮基而成为去氢坏血酸,加氢又可还原为抗坏血酸。在碱性溶液或强酸性溶液中能进一步水解为二酮古洛糖酸而失去活性，此反应为不可逆反应。易受到金属离子的催化作用，特别是中药成分中存在重金属离子。维生素C与碳酸氢钠作用生成单钠盐，不致发生水解，因双键使内酯环变得较稳定；在强碱中，内酯环可水解，生成酮酸盐。维生素C具有共轭双键，其稀盐酸溶液在243nm波长处有最大吸收，吸收系数为560，用于鉴别和含量测定。若在中性或碱性条件下，则红移至265nm。1.维生素C参与体内多种羟化反应代谢物的羟化是生物氧化的一种方式，而维生素C在羟化反应中起着必不可少的辅助因子的作用。促进胶原蛋白的合成当胶原蛋白合成时，多肽链中的脯氨酸和赖氨酸等残基分别在胶原脯氨酸羟化酶及胶原赖氨酸羟化酶催化下羟化成羟脯氨酸及羟赖氨酸等残基。维生素C是这些羟化酶维持活性必须的辅助因子。羟脯氨酸参与维持胶原蛋白的二级结构，而羟赖氨酸残基则是胶原蛋白糖链的连接处。胶原是结缔组织、牙、骨及毛细血管的重要组成成分，结缔组织的生成是伤口愈合的第一步。维生素C缺乏可以引起坏血病，表现为全身普遍出血(毛细血管通透性增加、脆性增大、易破裂)，牙齿松动脱落，骨质脆弱易骨折，创口不易愈合等。参与胆固醇转化和肾上腺皮质合成类固醇正常情况下，体内胆固醇约有80%转变成胆酸后排出。转变过程中首先是胆固醇环状部分羟基化。维生素C缺乏时可影响胆固醇的羟化。肾上腺皮质类固醇合成中的羟化需要维生素C。参与芳香族氨基酸的代谢苯丙氨酸羟化为酪氨酸，酪氨酸转化成对羟基苯丙酮酸后的羟化、脱竣、移位等步骤以及转变为尿黑酸的反应，均需维生素C参与。当维生素C缺乏时，尿中出现大量对羟基苯丙酮酸。维生素C还分别参与酪氨酸转变为儿茶酚胺、色氨酸转变为5-羟色胺的反应，而儿茶酚胺和5-羟色胺在调节神经活动方面起着重要作用。维生素C还参与肝内生物转化过程中的其他羟化反应。2.参与体内的氧化还原反应有氧化剂存在时，维生素C容易转变成脱氢维生素C，此反应可逆，故维生素C既可以作为受氢体，又可以作为供氢体，在体内及其重要的氧化还原反应中发挥作用。保持巯基酶的活性和谷胱甘肽的还原状态，发挥解毒作用许多含巯基的酶当其在体内发挥催化作用时，需要自由的巯基，而维生素C能使分子中的巯基维持在还原状态，从而使酶保持活性。维生素C还与谷胱甘肽的氧化还原关系密切，往往在体内共同发挥抗氧化及解毒作用。如不饱和脂肪酸易被氧化成脂质过氧化物，使细胞膜受损。还原型谷胱甘肽(G-SH)可以使脂质过氧化物还原，从而消除其对细胞膜的破坏作用。维生素C不能透过细胞膜，作为细胞外抗氧剂(维生素E作为细胞内抗氧剂)。可使氧化型谷胱甘肽(G-S-S-G)还原，使还原型谷胱甘肽不断得到补充。如：铅等重金属离子能与体内的巯基类酶的-SH结合，使其失活以致发生代谢障碍中毒。维生素C可使G-S-S-G还原为G-SH，后者与金属离子结合排出体外。维生素C能使红细胞中的高铁血红蛋白(MHb)还原为血红蛋白(Hb)，恢复其运输氧的能力。维生素C能使难吸收的三价铁还原为易于吸收的二价铁，促进铁的吸收，还能使血浆运铁蛋白中的三价铁还原为二价铁，促进铁的利用和储存；维生素C能促进叶酸转变为有生理活性的四氢叶酸促进核酸和珠蛋白的合成。因此，维生素C有促进血红蛋白合成的作用，是治疗贫血的重要辅助药物。维生素C能保护维生素A、B、E免遭氧化。3.增强机体的抵抗力维生素C常作为传染病、感染性休克、感冒等治疗的辅助药，能增强机体的抵抗力。其作用在于:大剂量维生素C能增强自细胞的吞噬能力，诱导体内干扰素的生成，抑制细菌和病毒的繁殖；能抑制RNA和DNA噬菌体病毒的复制；促进抗体的生成，提高C1补体酯酶的活性，从而保证补体系统的连锁反应；促进肾上腺皮质合成皮质激素(肾上腺皮质富含维生素C，尤其在应激时体内集中于肾上腺中)，提高机体的抗病毒能力。4.改善心功能维生素C能促进心肌的糖代谢(促进糖的利用和糖原合成)，激活心肌细胞内的ATP酶，有加强心肌收缩力、增加心输出量、升高血压的作用，能促进心肌梗死中心蛋白质的合成，扩张冠状血管，增加冠脉血流量，改善心肌缺血、缺氧状态。临床应用大剂量维生素C治疗。5.降血脂作用维生素C能激活脂蛋白脂肪酶，甘油三酯下降，降低低密度脂蛋白，具有将动脉壁胆固醇向肝转移的作用，维生素C可以用于防治动脉硬化。6.抗血栓作用大剂量的维生素C具有抗血栓的作用。给老年动脉硬化患者服用维生素C19日以上，60名患者在2.5年内没有发生血栓，但是200mg/日的维生素C剂量则不能预防血栓形成。说明维生素C预防血栓必须大量才能有效。7.抗癌作用有报道大剂量维生素C可以降低肿瘤的发生率。目前，关于维生素C的抗癌作用有以下几种说法:拮抗亚硝胺类的致癌作用:亚硝胺类是强的化学致癌物质，与肝癌、食管癌、胃癌等多种癌症的发生有关。维生素C能阻断亚硝酸盐和二甲胶合成亚硝胺，能中和亚硝胺类具有烷化剂作用的正碳离子，使其失去致癌作用；抑制磷酸二酯酶，使细胞内的环磷腺苷含量增加，有利于癌细胞转变为正常细胞；抑制透明质酸酶，抑制癌细胞的增殖和扩散。据报道，透明质酸酶的释放促使细胞间质透明质酸的分解，与癌细胞的增殖和扩散有密切关系。国内采用大剂量维生素C治疗肝、肺、胃癌等，受到较好的效果。临床应用：防治坏血病轻症200-300mg/日，重症300-500mg/日，分3次服用。如不能口服或胃肠吸收不良时，可以肌注或静注，每日1次，3周为1疗程，症状明显好转时减为50-100mg，1日3次口服。创伤愈合开始为500mg/日，3日后为100mg/日，一直维持到伤口愈合。治疗贫血：200mg/次，1日3次，与铁剂同服以增加铁的吸收，提高疗效。对婴儿的巨幼红细胞性贫血也有防治作用。治疗高铁血红蛋白症：可用于治疗非那西丁、亚硝酸锅、亚硝酸异戊醋、伯氨喳、磺胶类引起的高铁血红蛋白症。轻症400-600mg/日，口服；重症500-1000mg静注，合用小剂量亚甲兰。治疗克山病心源性休克：首剂5-109加于25%-50%葡萄糖液20ml中，缓慢静注，3-4h后，可重复用药1次，24h内维生素C用量可达15g或稍多，病情好转后可减为3g/日。防治动脉粥样硬化：每次0.5g，每日3次。急、慢性传染病：口服50-100mg/次，1日3次；肌注、静注0.1-0.2g/次，每日1次。感染性休克：一般采用静滴，2-3g/日，最大可达10g/日。防治感冒：1g/日有预防作用；6g/日有治疗作用。防治癌症：有人认为每天补充20mg维生素C可防止体内产生亚硝胶，治疗肝、肺、胃癌，9~不良反应：过量引起恶心、呕吐、腹泻、腹痛等；大剂量(4~12g/日)使用引起尿中草酸盐显著增加，产生肾结石和糖尿病；大剂量（每日5g以上）可导致溶血，大剂量静注可引起血栓形成和突然死亡；动物实验发现，易于引起流产、死胎和出生后死亡，对20例孕妇每日6g维生素C，连续3天，其中16例在1到3天后发生月经样出血。含量测定：维生素C的含量测定大多基于其具有强的还原性，被不同氧化剂定量氧化。容量分析法简便快速、结果准确，被各国药典所采用，如2，6-二氯吲哚酚滴定法等。相继发展了紫外分光光度法和高效液相色谱法等，适用与复方制剂和体液中维生素C的测定。碘量法[11]：维生素C在醋酸酸性条件下，被碘定量氧化。根据消耗碘滴定液的体积，即可计算维生素C的含量。《中国药典》采用本法对维生素C原料、片剂、泡腾片、颗粒剂和注射剂进行含量测定。为消除制剂中辅料对测定的干扰，滴定前要进行必要的处理。如片剂溶解后应滤过，取续滤液测定；注射剂测定前加丙酮2ml，以消除注射剂中抗氧剂亚硫酸氢钠对测定的影响。取样品20片，除去糖衣，精密称定，研细。精密称取细粉适量（约相当于维生素0.2g），置100mL量瓶中，加新沸放冷的水适量及稀醋酸10mL，振摇使之溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液25mL，加淀粉指示液3，碘化钾0.3g，用碘液（0.1mol/L），滴定至终点，维持30秒不退，即得。每1mL的碘液（0.1mol/L）相当于8.806的维生素C。2，6-二氯吲哚酚滴定法：2，6-二氯吲哚酚为一染料，其氧化型在酸性溶液中显红色，碱性溶液中为蓝色。当与维生素C反应后，即转变为无色的酚亚胺（还原型）。因此，维生素C在酸性溶液中，可用2，6-二氯吲哚酚标准液滴定至溶液显玫瑰红色为终点，无需另加指示剂。紫外分光光度法[12]：由于维生素C易被空气中的氧所氧化，再加上制剂辅料对测定的干扰，测定前必须先做处理。采用紫外分光光度法测定维生素C时，存在于维生素C或复合维生素制剂中的辅料一般不对测定产生干扰，可以测定维生素C各种制剂及复合维生素片剂。取维生素C片20片精密称定，研细，精密称取本品适量(约相当于维生素C0.05g)，置100mL量瓶中，加0.005mol/L硫酸液适量，振摇使维生素C溶解，再加0.005mol/L硫酸液至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液；精密量取续滤液5mL置100mL量瓶中，用0.005mol/L硫酸液稀释至刻度，摇匀，在最大吸收波长处测定吸光度，计算含量。高效液相色谱法[13]：色谱柱为ODS；流动相为5mmol/L磷酸盐缓冲液（pH=2.5）；流速为1.0mL/min；检测波长为245nm；柱温20℃1.2.3对乙酰氨基酚的研究现状对乙酰氨基酚又名扑热息痛。为无色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。热水或乙醇中易溶，丙酮中溶解，水中微溶，mp.168-171对乙酰氨基酚系非那西丁的体内代谢产物，与非那西丁二者同属苯胺类衍生物。作用与非那西丁类似，副作用较小，是一较安全的解热镇痛药。自本世纪40年代在临床上广泛使用，尤其自60年代以来，因非那西丁对肾小球和其他组织有严重毒副作用，临床应用逐渐以对乙酰氨基酚代替非那西丁。同时它对胃无刺激，无阿司匹林引起儿童Reye氏症的副作用。本品是花生四烯酸环氧酶的抑制剂，具有较强的解热镇痛作用，无抗风湿作用。由于不同组织中的环氧酶对药物敏感性不同的结果。在中西结合治感冒制剂中普遍存在[14]。体内过程口服易吸收，0.5-1h血药浓度达峰值，与血浆蛋白结合率较高，游离部分迅速分布于全身各组织，t1/2约2-3h。本品大部分与葡萄糖醛酸或硫酸结合酶失效，少量以原形经肾排泄。极少部分进一步代谢为肝毒性羟化物。不良反应治疗量时不良反应少见，但大剂量可引起急性肝坏死，长期应用可导致对药物的依赖性和肾损害，后者是由于肾PG的合成和释放长期受到抑制所造成的结果[15]。呼吸系统可使对阿司匹林过敏患者的支气管痉挛加重，严重中毒时可抑制呼吸中枢。本药与哮喘发病及哮喘严重程度有强相关性，可能是呼吸道上皮细胞表层液及鼻黏膜黏液中抗氧化剂(谷胱甘肽)被本药代谢产物耗竭所致。中枢神经系统常规剂量下本药对情绪无影响。过量致肝坏死时可出现昏睡、注意力障碍、激动、精神错乱和昏迷等反应。消化系统胃肠刺激作用小，短期服用不会引起胃肠道出血。已有数例服用本药导致肝毒性的报道，甚至引起肝功能衰竭、肝坏死。滥用酒精可能加剧肝毒性。泌尿系统长期大剂量服用本药可致肾病，包括肾乳头坏死性肾衰，尤其是在肾功能低下者，可出现肾绞痛或急性肾衰竭(少尿、尿毒症)。肾衰也可能继发于本药引起的肝功能损害。血液系统罕见血液学不良反应，偶有引起血小板减少症(包括免疫性血小板减少症)的报道。其它罕见的血液学不良反应还有溶血性贫血、粒细胞缺乏、全血细胞减少，浆细胞增多、血小板增多、慢性粒细胞型白血病及慢性淋巴细胞型白血病等。与阿司匹林相比，本药对出血时间和血小板聚集时间几无影响。内分泌/代谢国外动物实验发现，大剂量本药能抑制甲状腺功能和精子生成，但还不能确定与临床有何关系。国外有引起低体温的报道，过量服用还有引起代谢性酸中毒的报道。中毒剂量可引起低血磷症及低血糖，曾有一过性高血糖的报道。皮肤可发生荨麻疹、固定性药疹，偶见皮炎伴瘙痒。国外有发生血管性紫癜、急性全身性疱疹样脓疱病、乳头样斑丘疹的报道。罕见中毒性表皮坏死溶解。对乙酰氨基酚含量测定方法：亚硝酸钠滴定法、紫外分光光度法及高效液相色谱法。亚硝酸钠滴定法：本类药物分子结构中具有芳伯氨基或水解后具有芳伯氨基，在酸性溶液中可与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成重氮盐，可用永停滴定法指示反应终点。在测定中，一般向供试液中加入适量溴化钾（《中国药典》规定加入2g），使重氮化反应速度加快。紫外分光光度法[16]：对乙酰氨基酚在0.4g/L的氢氧化钠溶液中，于257nm波长处有最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其原料及其制剂的含量测定。该法较亚硝酸钠滴定法灵敏度高，操作简便，因此被国内外药典所收载。如USP30-NF25（2007亚洲版）采用甲醇-水混合溶剂，于244精密称取片剂细粉适量(约相当于对乙酰氨基酚25mg)，置250ml量瓶中，加0.4%NaOH溶液50mL及水50mL，超声处理15min,加水至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过，弃去初滤液；精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加0.4%NaOH溶液10mL，加水至刻度，摇匀，作为供试品溶液。以相应的试剂为空白。照紫外可见分光光度法，在257nm波长处测定吸收度，按对乙酰氨基酚的吸收系数为715计算，即得。高效液相色谱法[17]：高效液相色谱法具有较强的分离能力，又有较高的灵敏度，故目前国内外药典越来越广泛地采用此法进行本类药物及其制剂的含量测定。用十八烷基键合硅胶为填充剂；磷酸盐缓冲液（pH=4.5）-甲醇（80：20）为流动相；检测波长为254nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰计算，不低于5000，对乙酰氨基酚与对氨基酚的分离度应符合要求。精密称取片剂细粉适量（约相当于对乙酰氨基酚25mg），置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取用供试品溶液10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对乙酰氨基酚对照品适量，精密称定，加流动相稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。1.3主要研究内容对乙酰氨基酚与维生素C最大吸收波长的选择与标准曲线的绘制；维C银翘片中维C的含量测定；用片剂四用仪测定片剂硬度及崩解时限；利用药物溶出仪，采用桨法测定对乙酰氨基酚的溶出速率及对乙酰氨基酚的溶出度；探讨造成五个厂家维C银翘片质量差异的因素。2实验材料与方法2.1实验材料2.1.1主要仪器与实验用品主要仪器，见表1。表1主要仪器、产地、型号仪器产地型号紫外光栅可见光光度计片剂四用仪 电子天平 药物溶出仪 电热鼓风干燥箱 抽滤装置 山东高密分析仪器有限公司上海上海黄海药监仪器有限公司上海精密科学仪器有限公司上海黄海药监仪器有限公司上海一恒科技有限公司河南巩义仪器有限公司752型78X-2M306型RCZ-6B2BPG-9070ASHZ-D型实验用品：玻璃棒，研钵，10mL、50mL、100mL、250mL、500mL、1000mL容量瓶，1mL、2mL、5mL移液管，50mL、100mL、1000mL烧杯，5mL、25mL、50mL量筒，5mL试管20支，5mL注射器三支，微孔滤膜。玻璃仪器均购于北京玻璃仪器厂。2.1.2药品与试剂实验药品与试剂，见表2与表3。表2实验药品维C银翘片的厂家、批号、外观包衣颜色厂家代号厂家全称批号深绿色A广西鸿博药业有限公司081161天蓝色B桂林益佰漓江制药有限公司081001黄绿色C广西南宁万士达制药有限公司081203黄色D贵州百灵企业集团制药股份有限公司080501白色E广西金页制药有限公司081101表3实验试剂、产地、批号试剂名称产地批号浓硫酸天津市大茂化学试剂厂20060729氢氧化钠天津市大茂化学试剂厂20060817盐酸天津市大茂化学试剂厂20060814维生素C对照品中国药品生物制品检定所20090310对乙酰氨基酚对照品中国药品生物制品检定所200903102.2实验方法2.2.1对乙酰氨基酚最大吸收波长选择精密称取对乙酰氨基酚25mg，置500mL容量瓶中，加入溶剂（稀盐酸24mL加蒸馏水1000mL）溶解并稀释至刻度配成每升含50mg对乙酰氨基酚的标准溶液。精密吸取此标准溶液7mL置50mL容量瓶中，加0.4g/L的氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，配成7μg/mL的标准溶液。以对乙酰氨基酚标准曲线的绘制取上述每升含50mg对乙酰氨基酚的标准溶液，精密吸取此溶液1mL、3mL、5mL、7mL、10mL置50mL容量瓶中，加0.4g/L的氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，配成1μg/mL、3g/mL、5μg/mL、7μg/mL、10μg/mL的标准溶液。以0.42.2.3对乙酰氨基酚溶出速率及溶出度测定溶出速率的测定参照2005版《中国药典》（转篮法），本实验用桨法。取稀盐酸（10%）24mL加水至1000mL，取900mL为溶出介质倒入溶出杯中，加温并使整个操作过程维持温度在370.5°C，转速为100r/min。当仪器开始运转时，放入已精密称定的片剂，当溶出介质开始接触药片时即开始计时，于6、10、15、20、30、50、60、70min定时取样，每次取样3mL，同时补充入同温度的溶出介质3mL，样液经0.8μm的微孔滤膜过滤，弃去初滤液，精密量取续滤液1mL，置10mL容量瓶中，加2g/L的氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀。以2溶出度的测定量取900mL溶出介质，注入6只溶出杯中，加温使溶出介质温度保持在370.5°C，转速为100r/min。取供试品6片，分别投入6个溶出杯中，当溶出介质开始接触药片时即开始计时，至45分钟时，吸取溶液5mL，样液经0.8μm的微孔滤膜过滤（自取样至滤过应在30秒内完成），弃去初滤液，精密量取续滤液1mL，置10mL容量瓶中，加2g/L的氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀。以22.2.4维生素C最大吸收波长选择精密称取维生素C50mg置100mL容量瓶,加入0.005mol/L硫酸溶液（pH=2）稀释至刻度，制成500μg/mL的溶液，精密量取此溶液1mL至25mL容量瓶中,配制成20μg/mL的标准溶液,精密量取此溶液5mL定容于10mL的容量瓶中,配制成10μg/mL标准溶液，以0.005mol/L硫酸溶液为空白，在210～300nm波长范围内扫频，结果在246nm处有最大吸收。2.2.5维生素C标准曲线的绘制依此精密量取上述20μg/mL的标准溶液3、4、5、6、7mL至10mL容量瓶中,用0.005mol/L硫酸溶液（pH=2）稀释至刻度，制成6、8、10、10、14μg/mL的系列标准溶液，以0.005mol/L硫酸溶液为空白,在246nm波长按浓度由大到小的顺序测吸光度。2.2.6维生素C含量测定取维C银翘片20片，除去包衣，研细，取适量（约相当维生素C50mg），精密称定，置250mL容量瓶中，加0.005mol/L硫酸溶液（pH=2）稀释至刻度，摇匀，过滤，弃去初滤液，量取续滤液5mL至100mL中，用0.005mol/L硫酸溶液稀释至刻度，摇匀。以0.005mol/L硫酸溶液为空白，在246nm波长测定吸光度，计算含量。2.2.7稳定性试验取C厂家的同一批样品，研细，精密称定样品（含维生素C25mg）0.2429g，按2.2.6项制备供试品溶液，每隔15min测一次吸收度，连续测定5次，2.2.8回收率试验取C厂家已知含量（含维生素C25mg）的样品，共6份，精密称定，各加入维生素C对照品25mg，按.9片剂质量检查硬度开启电源开关，使用“倒”向开关使指针退回零位，然后打开硬度盒盖，旋动硬度微调夹头，径向夹住被测药片。将倒顺开关置于“顺”的位置，将硬度、脆碎度选择开关置硬度档，此时主轴转动，加压指针左移，压力逐渐增加，至药片破碎，自动停机，此时的刻度值即硬度值，随后将“顺”选择开关拨至“倒”的位置，指针退到零位，后自动停止。崩解时限在水浴箱内注入蒸馏水，调整水位高度，使吊篮上升时筛网在水面下25mm处，下降时筛网距烧杯底部15mm。在烧杯内注入蒸馏水，调节温度使烧杯内温度稳定于规定值371°C即可进行崩解实验。将维C银翘片6片放入吊篮的6个试管中，将倒顺开关置于“顺”的位置，将崩解度、释放度选择开关置崩解度档。开始计时，并观察各吊篮玻璃管中制剂的崩解情况，记录崩解完全时的时间。3实验结果与分析3.1对乙酰氨基酚测定结果与分析3.1.1对乙酰氨基酚标准曲线结果与分析建立直角坐标系，以质量浓度为纵坐标，吸收度为横坐标，得线性回归方程y=0.0764x+0.0091，r2=0.9993，在1μg/mL~14μg/mL浓度范围内线性关系良好。见图1和表4。表4对乙酰氨基酚标准曲线数值表浓度（μg/mL）135710吸光度（A）0.0810.2370.3950.5530.765图1对乙酰氨基酚标准曲线3.1.2溶出速率结果与分析按下式计算累积溶出量，结果如表5、表6、表7、表8及表9。累积溶出量=式（3-1）C为t时间的样品浓度(mg/L）；V为溶出介质体积L；W为药物标示量(mg)；稀释倍数为10。表5A厂家—对乙酰氨基酚时间（min）610152030506070吸光度（A）0.0300.4030.7120.7580.8180.8190.8180.820浓度（μg/mL）0.27365.1569.2009.80210.5910.6010.5910.61累积溶出量（%）2.34544.1978.8684.0290.7590.7590.7590.98表6B厂家—对乙酰氨基酚溶出曲线数值表时间（min）610152030506070吸光度（A）0.0110.0130.0730.1220.2320.4050.4720.506浓度（μg/mL）0.024870.051050.83641.4782.9185.1826.0596.504累积溶出量（%）0.21320.43757.16912.6725.0144.4251.9355.75表7C厂家—对乙酰氨基酚溶出曲线数值表时间（min）610152030506070吸光度（A）0.0160.0380.1970.3480.8280.9480.9460.940浓度（μg/mL）0.090310.37832.4594.43610.7212.2912.2612.18累积溶出量（%）0.77413.24221.0838.0291.87105.3105.1104.4表8D厂家—对乙酰氨基酚溶出曲线数值表时间（min）610152030506070吸光度（A）0.0160.0230.0240.0250.1230.8100.8110.812浓度（μg/mL）0.090310.18190.19500.20811.49110.4810.5010.50累积溶出量（%）0.77411.5591.6721.78412.7889.8589.9790.08表9E厂家—对乙酰氨基酚溶出曲线数值表时间（min）610152030506070吸光度（A）0.030.1130.3490.5360.8240.8430.8440.836浓度（μg/mL）0.27361.3604.4496.89710.6710.9110.9310.82累积溶出量（%）2.34511.6638.1359.1191.4293.5693.6792.77以时间为横坐标，累积溶出量为纵坐标作图，得五个厂家的溶出速率曲线，如图2。图2五个厂家对乙酰氨基酚的溶出曲线从上图可明显看出，五个厂家的对乙酰氨基酚溶出曲线差异较大，即溶出的快慢、同一时间的溶出量及最大值不同。A、C、E厂家溶出曲线趋势相似，D、E厂家与其他的厂家差异较大；60分钟时，A、D、E厂家的溶出量都接近于90%，C厂家的溶出量为105%，超过标示量，而B厂家只有50%，在120分钟全溶时才达到87%（显然达不到质量标准的要求）。3.1.2溶出度测定结果与分析表10溶出度测定数据表厂家代号45min的溶出量(%)60min的溶出量(%)A90.8590.92B41.0251.84C101.24105.11D78.5290.01E92.9693.28结果判断：6片中每片的溶出量，按标示量计算，均不应低于规定限度Q（标示量的70%）。如6片中仅有1～2片低于规定限度，但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于规定限度时，仍可判为合格。实验结果分析，从表中数据可看出B厂家严重不合格，该厂家生产的片剂在116分钟时才完全崩解，这是造成其溶出量不合格的一个重要原因。A、C与E厂家的产品合格，D厂家的溶出量略低于规定下限。3.2维生素C结果分析3.2.1维生素C标准曲线结果与分析以质量浓度为纵坐标，吸收度为横坐标，实验数据如表11和标准曲线如图3。表11维生素C标准曲线数据表浓度（μg/mL）68101214吸光度（A）0.3210.4330.5370.6610.771图3维生素C标准曲线回归方程为y=0.0564x-0.0194，r2=0.9994，结果显示在6μg/mL~14μg/mL浓度范围内线形关系良好。3.2.2维生素C含量测定结果与分析表12五个厂家维生素C含量的数据表厂家代号片芯特征片芯重量维生素C标示含量（%）A灰色有白点0.30258.8B黄黑色杂斑无白点0.31210.6C灰色有白点0.28960.1D黄褐色无白点0.29224.3E灰色无白点0.29030.8由上表可知，大多数厂家的维生素C的含量不符合规定，有个别的虽然符合规定，但接近规定的下限，离产品规定的有效截止日期还有较长时间，不能保证其在有效期内的后段时间还能符合标准规定。B厂家的片芯与其它厂家有明显的差别，原因可能是在生产中出现了变色问题。3.2.3稳定性实验结果与分析表13维生素C稳定性考察结果时间/min015304560吸光度0.5370.5360.5340.5330.530吸光度平均值0.534，RSD为0.4。表明样品在测定时间60min内比较稳定，但由于维生素C遇光与空气易分解，导致其吸光度下降。因此，在测维生素C的含量时操作要迅速。3.2.4回收率实验结果与分析回收率实验数据如表14。表14维生素C加样回收率取样量(g)样品中含量(mg)对照品加入量(mg)测得量（mg）回收率（%）0.242725.012548.7597.500.244825.202547.9895.580.240924.822548.5997.580.239924.712548.7998.180.245825.302549.8499.080.243825.122549.9699.73由上表可知，6次测定的平均回收率为97.94%（n=6），RSD为1.5%，表明实验结果可靠。3.3片剂质量检查表15片剂的崩解时限与硬度厂家代号崩解时限平均硬度(Kg/cm2)A106.6B1169.5C286.2D4611.2E2711.8从表中看出，A、C及E厂家产品的崩解时限均低于30分钟，药物溶出较快，从图3.1可看出，A、C、E厂家溶出曲线趋势相似，由此可知，这些产品在体内溶出效果较好，有利于更好地发挥药效。讨论药物溶出度是指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定介质中溶出的速度和程度。由于药物的溶出直接影响药物在体内的吸收和利用,溶出度试验已成为评价制剂质量及生产工艺的指标之一。药物从崩解后的颗粒中溶出后才能吸收而发挥治疗作用。对于一些难溶性药物的片剂，溶出是吸收的限速过程。因此片剂的溶出度是体外和生产中重要的质量指标[18]。溶出度测定的方法有根多，例如：转篮法、桨法、小杯法等。试验采用的是桨法。通过实验研究，对其结果进行分析，可得到以下结论。五个厂家的对乙酰氨基酚溶出曲线差异较大，即溶出的快慢、同一时间的溶出量及最大值不同。A、C、E厂家溶出曲线趋势相似，D、E厂家与其他的厂家差异较大；60分钟时，A、D、E厂家的溶出量很接近约90%，C厂家的溶出量为105%，超过标示量，而B厂家只有50%，在120分钟全溶时才达到87%（显然不符合要求）。崩解剂及润滑剂的用量对片剂溶出度影响较大，颗粒的硬度及大小、粘合剂的温度、压片压力对片剂的溶出度亦有影响；片剂直径大小对片剂溶出度影响不大。溶出体系对药物溶出度的影响包括介质性质、温度、搅拌与否或其强度差异等。介质的pH、粘度、加入表面活性剂等都影响药物的溶出度。pH值对扩散系数和扩散层厚度的影响，以及药物在不同pH值溶液中的溶解度差异，使介质pH对溶出度有明显影响。影响片剂溶出度的因素很多，且能使其溶出度产生较大波动。淀粉浆的浓度、温度、及颗粒的均匀性、硬度.大小及压片压力都对片剂溶出度有较大影响[18]。因此，片剂制作时，要把握好每一环节，而在测量溶出度时也要严格按照药典标准。维生素C实验结果表明：五个厂家维C银翘片的质量存在很大的差异，不合格率较高，特别是维生素C的含量较低，远没有达到药典的标准，导致这种差异的因素大致有以下几个方面。1.生产工艺现行的制粒工艺，有一步制粒法和二步制粒法两种。一步制粒法，即西药和中药浸膏粉混合制粒，片芯较湿。二步制粒法，即维生素C单独制粒，其他成分混合制粒，片芯较干。片芯的干燥程度对维生素C含量下降速度影响较大，一步制粒维生素C含量下降较二步制粒快得多。片芯在包糖衣过程中，受热时间长，维生素C含量下降可达10%。成品贮藏于密封性能好的棕色玻璃瓶中，并涂蜡封口，维生素C含量下降较慢，而用塑料瓶或塑料袋包装的产品，由于密封性能差，易吸潮，维生素C含量下降较快。贮藏于较低温干燥的自然条件下(冬季)，这段贮藏时内维生素C含量下降较慢；高温潮湿(春夏季)，维生素C含量下降较快。厂家可从以上几个方而进行改进，以提高本品维生素的质量。例如：在生产工艺方面，可对维生素C采用微囊包衣处理，经真空干燥后得包囊的维生素C颗粒，再与中药浸膏一起制粒压片，以减缓维生素C因受潮而降解。又如，为避免维生素C在包糖衣过程中受热时间长而降解，可选用成膜性较好、坚韧、牢固、几乎无药理作用的成膜材料如丙烯酸树脂等制成薄膜包衣片，以大大缩短维生素C的受热时间，从而提高维生素C的质量[5]。2.变色问题由于其分子中有连烯二醇结构，容易发生各种氧化降解反应，促使其色泽发生变化。而水分及重金属离子是氧化变色的两个重要因素。维C银翘片为中西医结合制剂，中药部分对维C的降解影响也大。在生产过程中对水分、工艺、处方、包装材料进行了严格的控制，基本可以解决银翘片的变色问题。重金属的控制：提取前对药材进行严格挑拣，洗涤，最大限度地除去泥沙，因为药材是否洗涤干净是影响重金属含量的重要因素。提取的药液充分静止24小时，用100目筛过滤。焙膏所用淀粉、糊精、糖等辅料严格控制，重金属含量指标合格，最大限度降低辅料所带来的重金属影响。压片过程中严格控制硬脂酸镁的加人量。操作过程中全部采用不锈钢容器，避免接触其它金属容器，所用设备严格清洗干净，避免重金属的混人。通过以上控制基本上解决了重金属含量超标的问题，所出口的维C银翘片质量达到了美国与新