E5 对国外临床研究资料的种族因素的可接受性 cn

1/1E5对国外临床研究资料的种族因素的可接受性cnE5对国外临床研究资料的种族因素的可接受性cnE5影响接受国外临床资料的种族因素1．前言本指导原则的目的是：

为加速ICH区域的药物注册，推荐一种基本结构，用以评价种族因素对药物作用的影响，即对在某一特定剂量和给药方案下药物疗效和安全性的影响。

本指导原则提供了管理和发展策略方面的指导原则，以便对种族因素作出充分评价，尽量减少重复的临床研究，尽快为患者提供药物使之受益。

在本指导原则中，种族因素的定义是：

与人群的遗传学和生理性（内在）特征，以及文化和环境（外在）特征相关的因素。

（附录一）中国医药资讯网WWW.YY2000.COM1．1目的叙述国外临床资料的特征，加速其延用于不同人群，并有助于其在新区域被认可作为药物注册的依据。

叙述减少临床资料的重复和促进新区域接受国外临床资料的管理策略。

叙述对于搭桥研究的应用，以便必要时可在新区域延用国外临床资料。

叙述能够定性描述种族因素对安全性、疗效、剂量和给药方案各方面影响的开发策略。

中国医药资讯网WWW.YY2000.COM1．2背景各区域已达成共识，希望利用符合注册申请区域认可的管理标准和临床试验规范的国外临床资料。

但是，对种族差异可能影响药物的安全性、疗效、剂量和给药方案的担心，限制了新区域依据国外临床资料的意愿。

这也是历史上新区域的管理当局常常要求用于注册申请的国外临床资料全部或大部分需在新区域重复的原因之一。

然而，尽管人群中种族差异会导致药物安全性、疗效、剂量或给药方案的差异，很多药物在不同区域仍有类似的特征和作用。

若要求对每一个药物都进行大量重复的临床评价，则会延误新疗法的应用，不必要地浪费药物开发资源。

1．3范围本指导原则的前提是无须在新区域内重复临床药物开发的全部过程，推荐采用以国外临床资料作为在新区域内申请报批的全部或部分依据的策略。

必须说明，本指导原则并不是要改变新区域内对药品注册资料的要求，而是当国外临床资料符合新区域的资料要求时，予以推荐采用。

临床资料集中所有资料，包括国外资料，必须符合新区域的研究设计和实施标准，并遵循新区域的管理要求。

新区域可要求在任何区域内进行附加研究来完善其临床资料集。

一旦临床资料集符合新区域的管理要求，国外资料可否被接受的最后余留问题是其能否延用于新区域的人群。

当管理当局或申办者担心种族因素的差异可能改变药物在新区域人群中的安全性和疗效时，申办者可能需要在新区域内取得一定数量的临床资料，使得临床资料在两区域之间能延用或搭桥。

中国医药资讯网WWW.YY2000.COM如果申办者需要一些补充临床资料以满足新区域的管理要求，这些临床试验可以按搭桥研究设计。

因此，注册申请时，申办者和新区域管理当局可评价以下内容：

①是否完全符合新区域的管理要求。

②依据国外研究的申请资料是否能部分（大部分或全部）延用到新区域。

2．对包括国外临床资料的临床资料集是否符合新区域管理要求的评价区域管理当局将对包括国外临床资料的临床资料集进行评价，以确认其是否符合所有有关资料性质和质量的管理标准。

评价时可不考虑其地理来源，即不考虑资料是全部得自一个（或多个）国外地区，或一部分得自国外，另一部分得自拟注册申请所在新区域中进行的研究。

符合区域所有管理要求的临床资料集被称为可提交并有批准可能的完全临床资料集。

完全临床资料集中，国外临床资料部分能否被接受取决于其能否被延用到新区域的人群中。

中国医药资讯网WWW.YY2000.COM在考虑延用之前，向新区域递交的包括国外临床资料的完全临床资料集中须包括以下内容：

①国外人群中足够的药动学、药效学、量效关系、安全性和疗效方面的特性。

②确立药物量效关系、疗效和安全性的临床研究，这些研究必须：

按新区域的管理标准进行设计和实施，如对照组的选择，并根据临床试验管理规范（GCP）进行。

恰当并良好对照。

采用被认为能恰当评价疗效的终点。

采用在新区域认可的医学和诊断学定义来评价临床疾病。

与新区域相关人群中的药动学特征，如果可能的话，也包括药效学和作为药效学终点的量效关系特征，上述特征得自能代表新区域人群的国外人群或得自新区域人群。

论及临床试验的设计、实施、分析以及报告等各方面内容的ICH指导原则有助于对完全临床资料集概念的贯彻实施。

这些指导原则包括GCP（E6）、量效关系评价（E4）。

充分的安全性资料（E1和E2）、老年人中研究的实施（E7）、研究结果的报告（E3）、临床试验的总体考虑（E8）和统计学考虑（E9），有关临床试验中对照组选择的指导原则处于完善过程中（E10）。

当国外临床资料不符合新区域的管理要求时，管理当局可要求补充临床试验，例如：

在特殊亚人群中的临床试验，如肾功能不全及肝功能不全的患者中。

使用不同的对照药，采用其已在新区域获准的剂量和给药方案进行临床试验。

药物间相互作用的研究。

3．国外临床资料在新区域中延用的评价3．1药物的种族敏感性特征评价一个药物对种族因素的敏感性时，了解其药动学和药效学特征，以及根据这些特征解释的临床安全性和有效性是极为重要的。

合理的评价方法见附录三。

药物的某些特性（化学分类、代谢途径、药理学分类）决定了该药是否易受种族因素的影响（附录四）。

药物对种族因素不敏感，即在不同人群中的特性未必不同，可使临床资料更易从一个区域延用到另一个区域，而不需要更多的搭桥资料。

中国医药资讯网WWW.YY2000.COM在不同区域进行药物作用的比较，可更好地了解和记录影响药物种族敏感性的因素。

目前已清楚，药物的某些特点如通过基因多态性酶予以清除和量效曲线陡峭会使种族差异更可能发生。

反之，如果较少药物代谢或以活性成分排泄、治疗剂量范围大，以及量效曲线平坦时则不易出现种族差异。

其他同类药物在新区域的临床经验也有助于评价该药的种族敏感性。

如果具有同类药理学作用的其他药物已在新区域内经研究并以与原区域相似的用药方案被批准，那么，就更容易得出该药的药效学和临床特性在国外和新区域内是类似的结论。

3．2搭桥资料集3．2．1搭桥资料集和搭桥资料研究的定义搭桥资料集包括：

①从完全临床资料集中选出的与新区域人群相关的信息，包括药动学资料，以及任何初级药效学和量效关系资料；②必要时，还包括将国外的疗效和/或安全性资料延用到新区域的搭桥研究。

搭桥研究是指在新区域进行研究以提供能够使国外的临床资料延用于新区域人群中的药效学或药物疗效、安全性、剂量和给药方案方面的临床资料。

有关疗效的搭桥研究可能提供新区域人群的补充药动学资料。

如果无需通过搭桥研究提供疗效资料，那么在新区域进行的药动学研究可认为是搭桥研究。

3．2．2搭桥研究的性质与范围本指导原则建议当新区域的管理当局收到符合其管理要求的临床资料集时，管理当局只能要求再提供用于评价能否将得自完全临床资料集的国外资料延用到新区域所必需的其他补充资料。

药物的种族敏感性有助于确定这些补充资料的数量。

多数情况下，在新区域进行一个能够提供这些补充资料，并确定能将原区域资料延用至新区域的试验就应足够，不必再进一步重复。

应注意，即使一个试验就足以说明可延用疗效资料，申办者也应意识到仍需进行其他研究以获得必要的资料。

例如，如果以采用某一临床观察终点进行的固定剂量的量效关系研究作为搭桥研究，短期的药理学终点研究可为较大规模的研究（临床终点）选择剂量。

当管理当局要求，或申办者决定进行一项搭桥研究时，可能的话，应鼓励两者间进行讨论，以决定选择哪种搭桥研究。

相关的种族敏感性有助于决定搭桥研究的性质及对搭桥研究的要求。

对于缺乏依据国外资料进行药物注册的经验的区域，即使该药对种族因素不敏感，管理当局仍可能要求进行搭桥研究。

随着地区间相互接受的经验增加，对何种情况下需进行搭桥研究会有更多的认识。

随着经验的积累，有望减少对塔桥研究资料的需求。

中国医药资讯网WWW.YY2000.COM以下是由搭桥研究确定的能否延用资料的一般指导：

如果搭桥研究显示在新区域有类似的量效关系、安全性和有效性，则可认为该研究能延用国外资料。

如果一个规范进行的搭桥研究表明在新区域中不同剂量的安全性和有效性特性与原区域相比无实质性差异，那么如能通过适当的剂量调整（如根据药动学和/或药效学资料），通常能将国外资料延用到新区域。

如果为延用国外资料而设计的搭桥研究的规模尚不足以明确是否能将不良事件特性延用到新人群，则需要补充安全性资料（3．2．4）。

如果搭桥研究未能验证安全性和疗效，则需补充临床资料（如验证性临床试验）。

3．2．3药物疗效的搭桥研究通常，如果药物对种族因素不敏感，其所需的搭桥研究（如果需要）的类型取决于此类药物研究的经验和外在种族因素（包括临床试验的设计与实施）影响药物安全性、疗效和量效关系的可能性。

如果药物对种族因素敏感，如果两个区域的人群存在差异，通常需要进行搭桥研究。

以下举例说明考虑到不同情况的搭桥研究的类型。

（l）无搭桥研究某些情况下，可以不进行搭桥研究而直接延用临床资料。

①如果药物对种族因素不敏感，且外在因素如医疗实践与临床试验的实施在两个区域基本相似。

②如果药物对种族因素敏感，但两个区域的人种相似，并已经有充分的临床应用经验证实，药理学上类似的药物在两个区域内用于治疗时，该类药物的疗效、安全性、剂量和给药方案相似。

这种情况适用于已确定特性，并且已知在两个区域内给药方案类似（但不必完全相同）的各类药物。

（2）采用药理学终点的搭桥研究如果两个区域之间有种族差异，且药物对种族因素敏感，而外在因素大致相同（如医疗实践、临床试验的设计和实施），且该类药物在新区域是被熟知的，则在新区域进行一个采用了能反映药物相关活性的药理学终点（可能是行之有效的替代终点）的药效学对照研究，有可能确保原区域的疗效、安全性、剂量和给药方案能适用于新区域。

同时进行药动学（即血药浓度）测定，可使这类研究更有说服力。

中国医药资讯网WWW.YY2000.COM（3）对照临床试验下列情况下，通常需要在新区域进行对照临床试验，通常为随机、固定剂量的量效关系研究。

①剂量选择有疑问。

②几乎没有或没有接受在国外进行的对照临床试验资料的经验。

③医疗实践不同，例如合并用药的不同，临床试验的设计和/或实施的不同。

④新区域对此类药物不熟悉。

根据具体情况，可以重复国外的临床试验，或者在研究周期比国外短的研究中采用标准临床终点，或采用一个已经验证的替代终点，如血压或胆固醇（更长期的或采用其他终点的研究应包括在国外III期临床试验中）。

如果药效学资料显示有区域间差异，通常需要在新区域进行一个有临床终点的对照试验。

然而，在药动学方面有差异时可能并不总是有此必要，因为在某些情况下，可能不必进行新的试验即可调整剂量。

但如果代谢模式存在本质区别，一般需要进行对照临床试验。

中国医药资讯网WWW.YY2000.COM如果合并用药时药物的临床应用有明显不同，或辅助治疗会改变药物的安全性或疗效，那么搭桥研究必须是一个对照临床试验。

3．2．4药物安全性的搭桥研究即使国外临床资料可以说明药物在当地的有效性和安全性，但在新区域仍有可能余留安全性问题，包括对新区域内相对常见不良事件发生率的精确判定以及严重不良事件的发现（1％的发生率通常需要评价约300例患者）。

根据安全性问题的性质，在以下情况下可获得安全性资料：

①评价疗效的搭桥研究，例如量效关系研究，可用于评估常见不良事件的发生率，也可确定新区域内更多见的严重不良事件。

对这类试验的密切监察，使得新区域内不必有过多患者用药即可发现这类严重事件。

或者说，可在搭桥研究之前进行一个小型安全性研究，以确保严重不良事件不会以高发生率出现。

②如果不需要疗效搭桥研究，或疗效搭桥研究规模过小，或时间不够长，不足以充分提供安全性信息，就需要单独进行安全性研究，这种情况可见于：

国外临床资料中有严重不良事件的先证病历。

对在国外报告不良事件的差异有顾虑。

新区域只有有限的来源于疗效搭桥研究的安全性资料，不足以延用安全性资料的主要方面，例如常见不良事件发生率或较严重不良事件发生率。

4．全球性开发策略新药开发早期的药动学、药效学和量效关系的研究均有助于判定是否需要做搭桥资料，以及确定搭桥资料的性质。

任何推荐用于全球性开发的药物均应鉴定其种族敏感性和不敏感性特征（附录D）。

理想的情况是，这种鉴定应在药物开发的早期临床试验阶段，即人体药理学和治疗探索研究中进行。

某些情况下，在完成临床资料集之前，与管理部门讨论搭桥研究的设计可能有益。

然而，在完全临床资料集范围内进行的数据分析决定着搭桥研究的必要性和类型。

为了全球性的开发，研究应包括药物即将注册区域的人群代表，并按照ICH指导原则进行。

中国医药资讯网WWW.YY2000.COM申办者可能希望在药物开发的后期来评价新区域相关人群中的药动学、药效学、剂量及给药方案。

药动学评价可采用正规药动学研究，或将群体药动学方法应用于在新区域相关人群中或新区域内进行的临床试验。

5．总结本指导原则叙述了申办者在新区域如何开发新药才能处理种族因素对药物作用（安全性和疗效）的可能影响及在不同人群中的风险一受益评估。

只要国外临床试验根据新区域的要求实施，那么，用于新区域申报的临床资料集可大部分，某些情况下是全部，由国外临床试验结果构成。

要在新区域中接受这些国外临床资料，可进行搭桥研究，以便将其他区域人群的安全性和疗效资料延用到新区域。

术语汇编［恰当的良好对照的试验］一个恰当且良好的对照试验应具备以下特征：

能与对照药进行有效比较以定量评价药物作用的设计。

在进行患者分组和治疗反应测定和评估时，采用能减少偏倚的方法。

研究结果分析应适用于评估治疗作用的设计。

［搭桥资料集］从完全临床资料集中选择出来的与新区域人群相关的资料，包括药动学资料以及任何初步的药效学和量效关系资料，必要时，还包括在新区域内进行的搭桥研究中所得到的补充资料，这些资料可使国外的安全性和疗效资料延用到新区域人群。

［搭桥研究］搭桥研究是指在新区域进行的附加研究，以提供新区域的药效学资料或疗效、安全性、剂量和给药方案的临床资料，使得国外的临床资料可延用到新区域。

这种研究还可包括附加的药动学资料。

中国医药资讯网WWW.YY2000.COM[完全临床资料集］用于注册的临床资料集，包括符合新区域管理要求的临床资料和与新区域人群相关的药动学资料。

［种族因素不敏感性药物］该类药物的特点表明种族因素对其安全性、疗效或量效关系方面有临床显著影响的可能性极小。

［种族因素敏感药物］该类药物的药动学、药效学或其他特点表明，内在的和/或外在的种族因素可能对其安全性、疗效或量效关系有临床显著影响。

中国医药资讯网WWW.YY2000.COM［剂量］每次给药或每天用药的量。

［给药方案］在一段时间内一种药物剂量的给药途径、频率及给药间隔。

［种族因素］种族性（ethnicity）来源于希腊语ethnos，意思是民族或人民。

种族因素是与人种或以共同特征和习惯而聚集的大规模人群相关的因素。

应注意，因其文化和遗传学的含义，使种族性（ethnicity）这一定义比人种（racial）有更广泛的意义。

种族因素可分为内在因素和外在因素（附录一）。

外在种族因素：

外在种族因素是与居民居住环境和文化相关的因素。

外在因素大多由文化和行为所决定，而较少受遗传因素的影响。

外在因素包括区域社会和文化等方面，例如医疗实践、饮食、吸烟、饮酒、大气污染和光照、社会经济状况、服药依从性，特别重要的是对其他区域研究的依赖性以及临床试验设计和实施的实践。

中国医药资讯网WWW.YY2000.COM内在种族因素：

内在种族因素是指有助于定义与鉴别一组亚人群，并可影响地区间临床资料延用可能性的因素，例如，基因的多态性、年龄、性别、身高、体重、瘦体质、机体组成和器官功能障碍。

［国外临床资料的延用］将国外人群中产生的药物安全性、疗效和量效关系资料推广并将其应用于新区域人群中。

［国外临床资料］在新区域以外（即国外）产生的临床资料。

［ICH区域］指欧共体、日本和美国［新区域］药物即将注册的区域。

［新区域的人群代表］新区域中包括主要人种的人群。

［药动学研究］机体如何处置药物的研究，通常包括检测药物及其代谢产物的血浓度（有时是尿液和组织中的浓度）随时间的变化。

药动学研究是描述药物在血液或其他相关部位的吸收、分布、代谢和排泄的特征的研究。

结合药效学研究（PK／PD研究），它能反映药物浓度与药效学作用的程度和时间之间的关系。

中国医药资讯网WWW.YY2000.COM［药效学研究］对个体所进行的药物的药理学或临床作用的研究，描述药物作用与剂量或药物浓度的关系。

药效学作用可以是潜在的不良作用（如三环类的抗胆碱作用），可以是与临床受益有关的活性检测（如-阻滞剂的各种测定、对ECG间期的影响、对ACE或血管紧张素I或II反应的抑制作用），可以是短期期望作用，通常是替代终点（血压、胆固醇），也可以是最终预期的临床受益（如对疼痛、抑郁、猝死的作用）。

［群体药动学方法］群体的药动学方法是以群体为基础的，对全身血药浓度检测的评价。

通常从参加临床试验的所有患者或其中某个亚群中选择处于稳定状态的每个病人进行两次或更多次的测定。

［治疗剂量范围］最低有效剂量与可获得更大受益的最大剂量之间的范围。

附录一内在和外在种族因素分类附录二临床资料集（CDP）可接受性的评价附录三药动学、药效学和量效关系的考虑在ICH区域注册药品时，必须评价其在三大主要种族（亚洲人种、黑色人种和白色人种）中的药动学、药效学及其可比性。

基本的药动学评价应阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME），适当时评价食物一药物和药物间的相互作用。

两个区域之间充分的药动学数据的比较有助于合理选择新区域所需的药动学和临床研究（搭桥研究）的类型。

药动学的人群间差异主要与内在的种族因素有关，而且很容易判断，反之，药效学反应（临床疗效、安全性和量效关系）可能受内在和外在种族因素的影响，如果不在新区域进行临床试验，就很难判断。

ICH-E4介绍了各种量效关系的评价方法。

一般来说，国外的量效关系（或浓度一效应研究应进行（相关的）药理学作用和临床终点评价。

也可在国外能代表新区域群体的人群中评价药理学作用，包括量效关系。

根据不同情况，不一定需要新区域的临床疗