药效学影响因素

关于药效学影响因素§1药物的基本作用

Basicactionsofdrugs一、药物作用与药理效应

Drugaction＆pharmacologicaleffect作用（action）：药物对机体的初始作用。效应（effect）：初始作用引起的机体机能改变。阿托品（-）M-R→扩瞳(mydriasis)actioneffect第2页,共64页，星期六，2024年，5月兴奋（excitation）：使机体原有功能水平↑Excitation(兴奋)isanincreaseofthefunctioncausedbyadrug.抑制（inhibition）：使机体原有功能水平↓Inhibition(抑制)isadecreaseofthefunctioncausedbyadrug.第3页,共64页，星期六，2024年，5月

指药物在适当剂量时只影响机体的某种功能，而对其它功能影响很小或没有影响。形成原因：1）药物在体内的分布不均

2）组织器官的结构不同

3）生化功能差异意义：1）药物分类依据

2）临床选药基础药物作用的选择性（selectivity）:第4页,共64页，星期六，2024年，5月Note:

Selectivityisdifferentfromspecificity.Forexample,atropine(阿托品)blocks（阻断）M-Rspecifically,butithaseffectsonheart,smoothmuscle,eyeandglands.

选择性不同与特异性，例如，阿托品特异性阻断M-R，但却可影响心脏、平滑肌、眼和腺体。

第5页,共64页，星期六，2024年，5月二治疗效果（therapeuticeffect）1、对因治疗：消除致病因素

Etiologicaltreatmentaimstoeradicate(消除)thepathogenic(致病的)factors2、对症治疗：改善症状

Symptomatictreatmentaimstoreduce(减轻)orimprove(改善)thesymptoms.第6页,共64页，星期六，2024年，5月三不良反应（adversereaction）1、副作用（sidereaction）

在治疗量产生的与治疗目的无关的作用。

Sidereactionisunconcerned(无关)withthetherapeutic(治疗的)aimandoccurs(出现)attherapeuticdose(剂量).第7页,共64页，星期六，2024年，5月特点（properties）1)治疗量产生

(occursattherapeuticdose.)2)不严重

(

notserious)3)

与治疗作用可以互相转化

(canbetransitedtotherapeuticeffect)4)可预知

(canbeforecasted)第8页,共64页，星期六，2024年，5月松驰平滑肌扩瞳阿托品(atropine)治疗作用副作用缓解胃肠绞痛便秘视力模糊检查眼底副作用治疗作用第9页,共64页，星期六，2024年，5月2、毒性反应（toxicreaction）

用药量过大或用药时间过长引起的危害性反应。1）急性毒性（acutetoxicity）Itoccursimmediatelyandfrequentlydamages(损害)thecirculation(循环),respiratory(呼吸)andnervous(神经)system（系统）.第10页,共64页，星期六，2024年，5月2）慢性毒性(chronictoxicity)Itcommonlydamages(损害)liver(肝),kidney(肾),bonemarrow(骨髓)andendocrine(内分泌)system.Carcinogenesis(致癌),teratogenesis(致畸)andmutagenesis(致突变)alsobelongtothechronictoxicity.Theyarealsocalledpotential(潜在)toxicity.第11页,共64页，星期六，2024年，5月3、后遗效应（residualeffect）

血药浓度降至有效浓度以下时残存的效应。4、停药反应（withdrawalreaction）：回跃反应（reboundreaction）：突然停药后原有疾病加剧。第12页,共64页，星期六，2024年，5月5、变态反应（allergicreaction）

过敏反应（hypersensitivereaction）1）与剂量无关

(unconcernedwithdose)2）因药而异，因人而异

(varyfromdrugtodrugandpersontoperson)第13页,共64页，星期六，2024年，5月6、特异质反应（idiosyncrasy）：

由于先天遗传异常所致的对某些药物高敏。Patientswithgenetic(遗传的)enzymedefects(缺陷),suchasglucose-6-phosphatedehydrogenase(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)deficiency(缺乏).Thedeficiencywillresultinhaemolysis(溶血)ifanoxidant(氧化剂)drug,e.g.aspirin(阿司匹林),istaken.第14页,共64页，星期六，2024年，5月§2药物剂量与效应关系Dose-effectrelationship一剂量（dose/dosage）极量：

临床允许使用的最大剂量。有一次极量或一日极量。

即用药的份量。按药物的效应由小到大，把剂量分为几种。第15页,共64页，星期六，2024年，5月剂量作用强度最小有效量常用量（治疗量）极量最小中毒量最小致死量第16页,共64页，星期六，2024年，5月二量效关系（dose-effectrelationship）

在一定的范围内药理效应与剂量成正比。

量效关系常用量-效曲线（dose-effectcurve，D-E曲线）表示。（一）量反应的量效曲线量反应（gradedresponse）:

药理效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。如血压(bloodpressure)等。第17页,共64页，星期六，2024年，5月量反应量效曲线的特点

（Propertiesofdose-effectcurveofgraded-response）1、反映效应的量随剂量而变化的情况2、效应可用实测值或最大效应百分数表示3、剂量为横坐标时，量效曲线呈长尾S形，以对数剂量为横坐标时，为对称S形。4、可通过测定药物的效价强度和效能来评价药效。第18页,共64页，星期六，2024年，5月LogCEEC长尾S型曲线对称S型曲线100%50%Emax图3-1药物作用的量效关系曲线（A）（B）第19页,共64页，星期六，2024年，5月曲线分析(analysisofthecurve)：几个特定位点LogC最小有效浓度（minimaleffectiveconcentration）

效能(efficacy)最大效应(maximaleffect,Emax)

半最大效应浓度

(concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50)斜率较陡：药效较剧烈较平坦：药效较温和E第20页,共64页，星期六，2024年，5月最小有效量（minimaleffectivedose）最低有效浓度

（minimaleffectiveconcentration）阈剂量或阈浓度

（thresholddoseorconcentration）能够引起效应的最小药量或最低药物浓度。第21页,共64页，星期六，2024年，5月最大效应（maximaleffect,Emax）效能(efficacy)

随着药物剂量的增加，药物效应增强，当效应增加到一定程度后，若继续增加剂量而效应不再增强，这一药理效应的极限称为最大效应。

Efficacy(效能)referstothemaximalresponseproducedbydrug.Itdependsondrug’sintrinsicactivity(内在活性).第22页,共64页，星期六，2024年，5月半最大效应浓度（concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50）引起50%最大效应的药物浓度。TheEC50istheconcentrationproducing50%ofthemaximalresponse.Thus,thelowertheEC50,themorepotentthedrug.第23页,共64页，星期六，2024年，5月效价强度（potency）能引起等效反应的相对浓度或剂量。

(即等效剂量比)

Potencymeanstherelativeconcentrationsordosesofdrugsatwhichtheequaleffectisproduced.Thelowertheconcentrationordose,thehigherthepotency.Potencyisrelatedtotheaffinity(亲和力)ofdrug.第24页,共64页，星期六，2024年，5月剂量每日尿排钠量mmol效价强度：氢氯噻嗪>呋噻米效能：呋噻米>氢氯噻嗪氢氯噻嗪呋噻米第25页,共64页，星期六，2024年，5月图3-2各种利尿药的效价强度和最大效应比较环戊噻嗪氢氯噻嗪呋噻米氯噻嗪第26页,共64页，星期六，2024年，5月（二）质反应的量-效曲线质反应（quantalresponse）

药理效应以阳性或阴性，全或无（all-or-none）的方式表示，如死亡或生存，惊厥或不惊厥。第27页,共64页，星期六，2024年，5月质反应量-效曲线的特点(Propertiesofdose-effectcurveofquantal-response)1、表示效应的性质随剂量变化的情况，剂量由小到大，效应从无到有。2、观察各剂量组中某效应出现的百分率（频数）3、求得所测指标的中值剂量（median

dose），进行药效及安全性评价。第28页,共64页，星期六，2024年，5月图3-3

质反应的量-效曲线第29页,共64页，星期六，2024年，5月质反应的量-效曲线第30页,共64页，星期六，2024年，5月半数有效量（medianeffectdose,ED50）

引起50%的实验动物出现阳性反应的药物剂量。ED50isthedoseofadrugatwhich50%ofthepopulationoccurpositivereaction.ThelowertheED50,themorepotentthedrug.第31页,共64页，星期六，2024年，5月反应数%死亡数%对数剂量对数剂量半数有效量（medianeffectivedose,ED50)半数致死量（medianlethaldose,LD50)第32页,共64页，星期六，2024年，5月半数致死量（medianlethaldose,LD50）引起50%实验动物死亡的药物剂量LD50isthedoseofadrugtocause50%oftheexperimentalanimalstodie.ThelowertheLD50,themoretoxicthedrug.LD50istheindextomeasurethetoxicityofdrug,butitisnotaexactlyone,thetherapeuticindexshouldbeconsidered.第33页,共64页，星期六，2024年，5月治疗指数（therapeuticindex,TI）TherapeuticindexistheratioofLD50toED50.TI＝LD50ED50﹥3药物的半数致死量与半数有效量的比值。第34页,共64页，星期六，2024年，5月ED50LD50对数剂量效应A药ED曲线A药LD曲线B药ED曲线B药LD曲线A药与B药的TI相等。但是否同样安全呢？第35页,共64页，星期六，2024年，5月可靠安全系数（certainsafetyfactor,CSF)

CSF=LD1/ED99

>1安全范围：ED95

~LD5

之间的距离结论：TI评价药物安全性不完全可靠对数剂量效应A药ED曲线A药LD曲线第36页,共64页，星期六，2024年，5月图3-4

药物效应和毒性的量效曲线第37页,共64页，星期六，2024年，5月(三)量效曲线的意义

(significanceofdose-effectcurve)1、评价药效：

半数有效量（ED50）

效能（efficacy）

效价强度（potency）2、评价药物的安全性半数致死量（LD50）

治疗指数（therapeuticindex,TI）可靠安全系数（certainsafetyfactor,CSF）第38页,共64页，星期六，2024年，5月§3药物与受体（drug＆receptor）一受体（receptor）1、定义（definition）

受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能与特异性配体结合，并产生效应。Areceptorisaspecificproteinmoleculethatisusuallylocatedinthecellmembrane.Endogenousorexogenousligandsbindtothereceptors,therebycausingactivationorinactivationofthecellandasubsequentcellularresponse.

第39页,共64页，星期六，2024年，5月配体（ligands）内源性配体(endogenousligands)

神经递质(neurotransmitters)

激素（hormones）自体活性物质（autocoid）外源性配体（exogenousligands）:drug第40页,共64页，星期六，2024年，5月Neurotransmittersarechemicalsthatarereleasedfromnerveterminals,diffuseacrossthesynapticcleft,andbindtopre-orpostsynapticreceptors.Hormonesarechemicalsthat,afterreleasedintothebloodstreamfromspecializedcells,canactatneighbouringordistantcells.第41页,共64页，星期六，2024年，5月Inmanycasesthereismorethanonereceptorforeachmessenger,sothatthemessengeroftenhasdifferentpharmacologicalspecificityanddifferentfunctionsaccordingtowhereitbinds(e.g.adrenaline.)Receptornumberandresponsivenesstomessengerscanbemodulated.第42页,共64页，星期六，2024年，5月2、受体特性（characteristics）灵敏性（sensitivity）:剂量小特异性（specificity）：结构要求高饱和性（saturability）：数目有限可逆性（reversibility）：结合后可解离多样性（multiple-variation）：分布不同，效应不同第43页,共64页，星期六，2024年，5月二受体与药物相互作用Drug-receptorinteractions

药物与受体结合并产生效应需要二个条件：

1）亲和力（affinity）；

2）内在活性（intrinsicactivity,α）(一)亲和力与效价强度(affinity＆potency)亲和力（affinity）

即药物与受体结合的能力，反映药物的效价强度，亲和力大，效价强度高。第44页,共64页，星期六，2024年，5月D＋RDR-----→Ek1k2

根据受体占领学说，药物与受体的相互作用可用以下公式表示：平衡时的解离常数为KDKD＝k2k1＝〔D〕〔R〕〔DR〕

当全部受体被占领时，效应达最大值Emax，当50%受体与药物结合时，KD

＝〔D〕第45页,共64页，星期六，2024年，5月

KD表示药物与受体的亲和力，单位为摩尔，其意义是引起最大效应的一半时（即50%受体被占领）所需的药物剂量。KD越大，药物与受体的亲和力越小。Theaffinity(亲和力)isdefinedbythedissociationconstant(解离常数)whichisgiventhesymbolKD.ThehighertheKD,thelowertheaffinity.第46页,共64页，星期六，2024年，5月亲和力指数（pD2）(affinityindex)pD2＝－lgKDInthisway,KDcanbeexpressedwithoutusingmolunits.pD2andaffinityareindirectratio(呈正比).

在量效曲线上，亲和力指数是产生50%最大效应所对应的浓度的负对数。KD的负对数称为亲和力指数，其值与亲和力成正比。第47页,共64页，星期六，2024年，5月（二）内在活性与效能（intrinsicactivity＆efficacy）内在活性（intrinsicactivity）

药物与受体结合后激动受体的能力。内在活性与药物的效能成正比。常用α表示，0≦α≦1。

当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力大小。第48页,共64页，星期六，2024年，5月-lgCE(%)pD2abc亲和力：a＝b=c内在活性：a﹥b﹥c第49页,共64页，星期六，2024年，5月-lgCE(%)10050xyzpD2xpD2ypD2z亲和力：x﹥y﹥z内在活性：x=y=z第50页,共64页，星期六，2024年，5月三作用于受体的药物分类classificationofdrugsactingonthereceptor（一）激动药（agonist）完全激动药（fullagonist）具有高亲和力和高内在活性（α＝1）Fullagonistshavehighaffinityandhighefficacy（i.e.

=1）.Theyareabletoproduceamaximalresponsewhentheyoccupyonlyasmallpercentageofthereceptors.第51页,共64页，星期六，2024年，5月部分激动药（partialagonist）

具有高亲和力和较低的内在活性（0﹤α﹤1

）Partialagonistshavehighaffinityandlowerintrinsicactivity(0﹤α﹤1

).Theycannotbringaboutthesamemaximumresponseasfullagonists,eveniftheiraffinityforthereceptoristhesame.第52页,共64页，星期六，2024年，5月(二)拮抗药（antagonist）

具有较强的亲和力而无内在活性(α=0)的药物。Antagonistsbindtoreceptorsbutdonotactivatethem.However,becauseantagonistsoccupythereceptor,theypreventagonistsfrombindingandthereforeblocktheiraction.Twotypesofantagonistexist,competitiveandnon-competitive.第53页,共64页，星期六，2024年，5月竞争性拮抗药（competitiveantagonist）特点（properties）1、与激动剂可逆性竞争同一受体2、降低激动药与受体的亲和力，而不降低内在活性。3、产生何种效应取决于两者浓度4、使激动剂的量效曲线平行右移，但Emax不变5、可用拮抗参数（pA2

）表示其作用强度第54页,共64页，星期六，2024年，5月10mg20mg拮抗剂0.1molpA2=-log0.1拮抗参数（pA2）

激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。pA2越