1镇静催眠药应用

概念:

是指对CNS具有抑制作用，小剂量产生镇静，较大剂量产生催眠作用的药物。镇静药(sedatives):能缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪的药物催眠药(hypnotics):能促进和维持近似生理睡眠的药物非快动眼睡眠(NREMS)：分1,2,3,4期

3,4期为慢波睡眠(SWS)快动眼睡眠(REMS)第十一章镇静催眠药(sedative-hypnotics)生理睡眠NREMS+REMS为1个周期，整个睡眠4-6个周期。1生理睡眠非快动眼（NREMS）慢波睡眠（SWS）表现：闭目、瞳孔缩小，呼吸、循环功能稳定，无眼球快速转动功能：促进生长、恢复体力快动眼（REMS）快波睡眠（FWS）表现：肌肉松驰、血压、心率、呼吸↑，多梦，伴眼球快速转动功能：促进智力发育、恢复脑力入睡：SWS（80分～120分）→FWS（20分～30分）→SWS，成人一夜交替4～6次。失眠的类型：①难入睡；②难熟睡；③易醒；④早醒2【分类】1.

苯二氮卓类：安全性高，依赖性和戒断症状轻。2.巴比妥类：安全性低，突然停药有反跳现象，戒断症状明显。3.其他类：水合氯醛（少用）新型：唑吡坦,佐匹克隆,扎来普隆,褪黑素镇静催眠药不宜久用，原因如下：①耐受性②依赖性和戒断症状用药原则:小剂量,间断用药,短期用药,逐渐减量停药3第一节苯二氮卓类(benzodiazepines,BZ)分类长效类：T1/2>24h

地西泮（diazepam,安定）氟西泮（flurazepam）氯氮卓(chlordiazepoxide)中效类：T1/2:6-24h硝西泮（nitrazepam）氯硝西泮（clonazepam）奥沙西泮（oxazepam）劳拉西泮（lorazepam）艾司唑仑（estazolam）阿普唑仑（alprazolam）短效类：T1/2<6h三唑仑（triazolam）4药名R1R2R3R7R2＇地西泮－CH3＝O－H－Cl－H氟西泮－CH2CH2N(C2H5)2＝O－H－Cl－F氯氮卓(－)－NHCH3－H－Cl－H硝西泮－H＝O－H－NO2－H氯硝西泮－H＝O－H－NO2－Cl奥沙西泮－H＝O－OH－Cl－H劳拉西泮－H＝O－OH－Cl－Cl艾司唑仑连接成三氮唑环－H－Cl－H阿普唑仑连接成甲基三氮唑环－H－Cl－H三唑仑连接成甲基三氮唑环－H－Cl－Cl化学结构：苯环－二氮环－苯环活性代谢物无活性代谢物代谢物活性低5药物代谢S：t1/2<6小时；I：t1/2=6~24小时；L：t1/2>24小时（*：活性代谢物）**6【药理作用及临床应用】抗焦虑作用（<镇静剂量）小剂量出现，显著改善焦虑、紧张、激动、不安等症状，可能是选择性作用于边缘系统。同时可产生暂时性记忆缺失。

临床应用：焦虑症(首选药)

麻醉前给药心脏电击复律或内镜检查前给药

其他抗焦虑药：新型抗焦虑药（如氟哌噻吨/美利曲辛、唑吡坦、佐匹克隆、丁螺环酮等），新型抗抑郁药（如曲唑酮、帕罗西汀、文拉法辛等）72.镇静催眠作用：缩短睡眠诱导时间,延长睡眠持续时间,减少觉醒次数延长NREMS的第2期，缩短SWS；对REMS影响小。优点：①安全范围大，无麻醉作用。②对REMS影响较小，反跳现象轻。

③依赖性和戒断症状轻。

④无肝药酶诱导作用，不干扰药物代谢。临床应用：治疗失眠（首选药）

83.抗惊厥、抗癫痫作用：地西泮作用强临床应用：①癫痫持续状态首选iv地西泮，其他类型癫痫以硝西泮和氯硝西泮疗效较好。②治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥。4.中枢性肌肉松弛作用：缓解动物去大脑僵直或人大脑损伤所致肌肉僵直临床应用：加强全麻药的肌松效果治疗肌强直、肌肉痉挛9【作用机制】

增强中枢抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)的功能GABAA受体是一个大分子复合体,为配体-门控性Cl-通道,其周围含有5个结合位点：γ-氨基丁酸（GABA）苯二氮卓类（BZ）巴比妥类（barbiturate）印防己毒素（picrotoxin）乙醇（ethanol）10BZ与BZ受体结合促GABA与GABA受体结合Cl-通道开放频率↑Cl-内流↑细胞超极化神经元兴奋性降低BZ的药理作用与作用于不同部位的受体有关，如：抗焦虑作用——边缘系统的BZ受体镇静催眠作用——脑干核内的BZ受体

Cl-通道开放时间↑(巴比妥类)11吸收：口服吸收快、完全分布：血浆蛋白结合率高，易透过血脑屏障代谢：肝药酶，代谢物有活性排泄：肾、乳汁脂溶性高弱碱性药【体内过程】12【不良反应】毒性小，安全范围大CNS反应：嗜睡、疲乏、头昏、记忆力下降毒性反应：昏迷、呼吸循环抑制解救：洗胃、对症、BZ受体拮抗药氟马西尼(安易醒)3.耐受性、依赖性：发生慢、程度轻。停药出现戒断症状，失眠、焦虑、激动、震颤4.老年、肝功不全、饮酒者慎用，孕妇、哺乳妇女忌用13第二节巴比妥类（barbiturates）长效类：苯巴比妥、巴比妥作用

6～8h中效类：戊巴比妥、异戊巴比妥作用3～6h短效类：司可巴比妥作用2～3h超短效类：硫喷妥作用0.25h【作用机制】

低浓度:Cl-通道开放时间↑→Cl-内流↑→GABA效应↑高浓度:直接激活Cl-通道，呈拟GABA作用。14【药理作用与临床应用】1.镇静催眠作用：显著缩短REMS和SWS。缺点：①安全范围小，麻痹呼吸中枢致死。②缩短REMS，易产生依赖性。③诱导肝药酶活性，易产生耐受性。现已不用作镇静催眠药2.抗惊厥、抗癫痫：苯巴比妥作用强3.麻醉作用：硫喷妥用于诱导麻醉和短时麻醉15【不良反应】后遗效应：“宿醉”现象耐受性：依赖性、戒断症状：毒性反应：深度昏迷、呼吸抑制、血压下降解救：洗胃、碱化尿液、维持呼吸和血压【药物相互作用】

肝药酶诱导剂，提高肝药酶活性，不仅加速自身代谢，还可加速其它药物经肝代谢。16第三节其他镇静催眠药水合氯醛:

入睡快、催眠作用强而确切，不缩短REMS，用于顽固性失眠或其他药无效者。大剂量亦用于子痫、破伤风、小儿高热等。缺点：安全范围小，胃粘膜刺激，大剂量对心、肝、肾均有损害。丁螺环酮：非BDZ类，无镇静、抗惊、抗癫作用，但有显著的抗焦虑作用，通过激动突触前5-HT1A受体，反馈抑制中枢5-HT释放而产生作用。佐匹克隆：新型快速催眠药，适于各型失眠症。17褪黑素（