免疫治疗假性进展超进展的诊治策略

免疫治疗假性进展/超进展的诊治策略免疫治疗为晚期恶性肿瘤患者带来新的生存希望ImageadaptedwithpermissionfromHanahanD,WeinbergRA.

Cell.2011;144(5):646–674.HanahanD,WeinbergRA.

Cell.2011;144(5):646–674.PostowMA,etal.NEnglJMed2018;378:158-168.传统实体瘤疗效评价模式恶性肿瘤内科治疗手段不断发展免疫治疗可能为晚期肿瘤患者带来更多生存获益实体瘤疗效评价标准在不断发生改变1970年代提出WHO标准（1981年正式发表）12000年，RECIST评价标准发表2单径测量法在WHO标准基础上进行了改良判断PR、PD的标准与WHO标准不同“第一代”疗效评价标准双径测量法将疗效分为CR、PR、SD、PD等2009年，RECIST评价标准修订版本发布3——RECISTv1.1在RECIST评价标准基础上修订更新而成是目前应用最为广泛的疗效评价标准1.WorldHealthOrganization.(1979).2.Therasse,Patrick,etal.JournaloftheNationalCancerInstitute

92.3(2000):205-2163.Eisenhauer,ElizabethA.,etal.

Europeanjournalofcancer

45.2(2009):228-247.更新的目的是为了更准确地评估患者治疗效果和预测预后免疫治疗时代来临，“非典型疗效”出现WolchokJD,HoosA,O’DayS,etal,ClinCancerRes15:7412-7420,2009DiGiacomoAM,etal.CancerImmunolImmunother.2009Aug;58(8):1297-306.Ribasetal.ClinicalCancerResearch

(2009):1078-0432.ClinCancerRes.2017Apr15;23(8):1920-1928.Ipilimumab/伊匹木单抗在中国大陆地区尚未获批上市接受伊匹木单抗治疗发生“假性进展”的影像学资料PD-L1抑制剂引起“超进展”案例。转移性尿路上皮癌患者在术前(8周)、基线和首次评估(+8周)时进行评估。第三次用药后出现肝脏病灶快速进展IOResponse

Patterns什么是免疫治疗假性进展？什么是免疫治疗假性进展（Pseudoprogression）“肿瘤假性进展”的概念首次出现于应用替莫唑胺治疗脑胶质瘤患者的情况，当时发现脑肿瘤在对替莫唑胺治疗有效后可能出现脑肿瘤体积增大的现象“…Objectiveresponseandprolongeddiseasestabilizationafterinitialincreaseintumorburdenorappearanceofanewlesionmayalsoderivebenefit…”

——DickranKazandjian，ASCO2017（接受治疗后）较起始出现肿瘤负荷增加（原发灶或出现新发病灶），随后出现缓解（影像学多表现为肿瘤退缩），发生假性进展的患者通常不伴有包括体重减轻、发热、盗汗、疼痛增加等提示疾病进展的临床症状C.Tsienetal.J.Clin.Oncol.28(13)(2010)2293–2299.Dickran

Kazandjian,ASCO2017免疫治疗假性进展在不同瘤种中的发生率瘤种治疗药物假进展发生率评价标准恶性黑色素瘤Ipilimumab、Pembrolizumab、Tremelimumab、Nivolumab、TLR-9拮抗剂2.8-15.8%irRC、mWHO、RECIST、irRECIST非小细胞肺癌Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab+Tremelimumab0.6-5.8%RECIST、irRC、irRECIST头颈部鳞癌Pembrolizumab1.8%RECIST1.1尿路上皮癌Atezolizumab、Durvalumab1.5-7.1%RECIST1.1、irRECIST胸膜间皮瘤Tremelimumab6.9%irRC肾细胞癌Nivolumab、Atezolizumab5.7-8.8%mRECIST、irRC、RECIST默克尔细胞癌Avelumab1.1%RECIST1.1假性进展在接受免疫检查点抑制剂治疗的多种实体瘤类型中均有报道，其中恶性黑色素瘤相关报道最为多见，其他实体瘤发生率相对较低Wang,Qiaohongetal.Internationalimmunopharmacology

58(2018):125-135.帕博利珠单抗在中国大陆获批经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗；PD-L1TPS≥1%的EGFR和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗；联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLCNivolumab在中国大陆获批适应证为晚期非小细胞肺癌二线治疗，未获批其他适应证Ipilimumab、Tremelimumab、Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab、TLR-9拮抗剂在中国大陆地区均未获批上市抗PD-1治疗过程中也可以观察到非典型缓解模式发生早期假性进展的患者（15例）发生延迟期假性进展的患者9例(3%)对KEYNOTE-001研究中（655例晚期恶性黑色素瘤）的327例患者进行了≥28周的影像学随访分析：发现24例（7%）非典型缓解模式患者PatientNo.LymphNodeNon-LymphNodeEarlypseudoprogression1InguinalInguinal--2----Peritoneum/omentum3----Kidney,pleura4SupraclavicularSupraclavicular--5----Lung6----Liver7----Liver,adnexa8----Lung9----Peritoneum,adrenalgland10----Breast,abdominalwall,chestwall,liver,skin11----Liver12----Lung13AxillaryAxillaryAdrenalgland,lung,mediastinum,gallbladder,peritoneum/omentum,retroperitoneum14----Lung15CervicalCervicalAdrenalglandPatientNo.LymphNodeNon-LymphNodeDelayedpseudoprogression1Axillary,inguinal--2--Adrenalgland3Pelvic--4--Liver,peritoneum5--Kidney6--Liver,lung7Cervical--8AxillaryPeritoneum/omentum,retroperitoneum,abdominalwall9HilarPeritoneum/omentum腹股沟、骨盆、颈部、腋窝、肾上腺、肝、腹膜、肾、肺、大网膜Hodietal.JClinOncology2016帕博利珠单抗在中国大陆获批经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗；PD-L1TPS≥1%的EGFR和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗；联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC假性进展的发生机制是什么？免疫治疗的作用机制免疫治疗后可能发生的非典型肿瘤缓解模式Wang,Qiaohongetal.Internationalimmunopharmacology

58(2018):125-135.临床多认为假性进展是炎性细胞浸润、组织水肿、坏死的发展过程如何评估免疫治疗假性进展？1、利用新型疗效评价标准对免疫治疗疗效进行评价总肿瘤负荷=原有肿瘤基线+新发病灶TumorBurden=SPDindexlesions+SPDnew,measurablelesions2009年，免疫相关疗效评价标准（immunerelatedresponsecriteria,irRC）被正式提出:December2009

Volume15,Issue23来自Wolchok等专家，基于Ipilimumab相关临床研究Wolchok,JeddD.,etal.Clinicalcancerresearch

(2009):1078-0432.Ipilimumab/伊匹木单抗在中国大陆地区尚未获批上市irRC可以更有效筛选可能从免疫治疗中获益的患者人群数据来源于CA184-008及CA184-022研究中227名接受伊匹木单抗10mg/kg治疗的患者。患者的缓解情况如下：63名CR,PR,或SD（BOR，WHO标准），22名PD患者（WHO标准）经irRC评估后irPR

或

irSD，142名PD（WHO标准）或未知缓解情况。每名患者只含一种缓解形式，图中不同的曲线符号代表相应的评估人群WolchokJD,HoosA,O’DayS,etal,ClinCancerRes15:7412-7420,2009Ipilimumab/伊匹木单抗在中国大陆地区尚未获批上市irRC在评估免疫治疗疗效存在优势和不足来自CA184-008及CA184-022研究对于WHO评价标准与irRC进行OS的对比分析irRC可以更有效地筛选出可能从免疫治疗中获益的患者人群数据来源于CA184-008及CA184-022研究中227名接受伊匹木单抗10mg/kg治疗的患者。患者的缓解情况如下：63名CR,PR,或SD（BOR，WHO标准），22名PD患者（WHO标准）经irRC评估后irPR

或

irSD，142名PD（WHO标准）或未知缓解情况。每名患者只含一种缓解形式，图中不同的曲线符号代表相应的评估人群2013年Nishino等通过研究对单径和双径测量分别进行了分析：单径测量离散程度低，可重复率高双径测量可能夸大肿瘤实际缓解程度研究设计：对一项接受伊匹木单抗治疗入选57名恶性黑色素瘤患者的II期研究进行延伸评估。在对研究回顾分析时，对记录的双径评估数据再进行单径评价。对比irRC中双径和单径评估最佳疗效、TTP的百分比变化Wolchok,JeddD.,etal.Clinicalcancerresearch

(2009):1078-0432.ClinCancerRes.2013July15;19(14):3936–3943Ipilimumab/伊匹木单抗在中国大陆地区尚未获批上市优势不足延迟缓解：新型评价标准仍面临挑战发生假性进展后的时间窗可能存在一个较为宽泛的范围Wang,Qiaohongetal.Internationalimmunopharmacology

58(2018):125-135.评价标准不断改善，但在临床实践中仍面临许多问题是否有其他帮助判断假性进展的方法？当前RECISTv1.1仍是主流疗效评价标准Ipilimuamb、Atezolizumab未在中国大陆地区获批上市1.WorldHealthOrganization.(1979).;2.Therasse,Patrick,etal.JournaloftheNationalCancerInstitute

92.3(2000):205-216;3.Eisenhauer,ElizabethA.,etal.

Europeanjournalofcancer

45.2(2009):228-247.4.Wolchok,JeddD.,etal.Clinicalcancerresearch

(2009):1078-0432.5.Seymour,Lesley,etal.TheLancetOncology

18.3(2017):e143-e152;6.Hodi,F.Stephen,etal.JournalofClinicalOncology

36.9(2018):850-858.2、对可疑病灶进行再活检/病理学评估Tanizaki等学者报道了接受Nivolumab二线以上治疗的晚期NSCLC患者发生假性进展的2例患者情况。2位患者在肝转移病灶发生影像学增大后继续接受PD-1抑制剂治疗，随后肝转移病灶均发生了影像学缩小。其中1例患者进行肝转移灶活检，病理结果提示活检组织充满淋巴细胞（CD3+、CD4+、CD8+）浸润，未见肿瘤细胞。J.Tanizaki,etal.LungCancer102(2016)44–48.Nivolumab在中国大陆地区获批适应证为晚期NSCLC二线治疗，未获批其他适应证3、注重临床症状评估Chae等报道了1例接受免疫检查点抑制剂联合OX-40拮抗剂治疗的MSI-HCRC患者，在治疗过程中虽然发生了肿瘤负荷增加至基线的163%，但患者的疼痛、疲劳等症状几乎完全消失。随后患者的影像学证据也证实了假性进展提示在进行医疗决策时，除了依据影像学和病理学证据，临床评估仍具有重要意义Chae,YoungKwang,etal.Oncotarget8.34(2017):57889.OX-40拮抗剂、PD-L1抑制剂暂未在中国大陆地区获批上市4、利用新型影像学评估方法判定免疫治疗疗效CT/MRI检查仍是目前实体瘤的主要评价工具PET-CT不作为肿瘤疗效评价的常规影像检查CTScannerPET-CTScanner但CT/MRI不能对肿瘤代谢活性进行显像PET/CT可能更有效地对肿瘤免疫治疗效果进行评估利用CT和PET/CT分别对应用Nivolumab进行治疗的NSCLC患者进行免疫治疗疗效评估：免疫治疗1个月后，CT提示肺部病灶增大趋势，而PET/CT则提示病灶SUVmax明显下降免疫治疗3个月后，CT和PET/CT均提示病灶缓解表现EurJNuclMedMolImaging(2018)45:56–66Nivolumab在中国大陆地区获批适应证为晚期NSCLC二线治疗，未获批其他适应证正在进行的使用PET/CT成像评估肿瘤免疫治疗疗效的相关研究IdentifierOfficialtitleConditionPhaseEstimatedenrollmentprimaryendpointRegionUMIN000020707FDG-PET/MRIimagingfortheevaluationofearlyresponsetonivolumabinpatientswithpreviouslytreatednon-smallcelllungcancerPreviouslytreatednon-smallcelllungcancerN.A.25RelationshipbetweenserialFDG-PET/MRIfindingsandprogressionfreesurvivalandtumorresponseJapanUMIN000020814UsefulnessofFDG-PET/CTtopredicttheresponseafternivolumabinpatientswithpreviouslytreatedadvancednon-smallcelllungcancerPreviouslytreatedadvancednon-smallcelllungcancerN.A.30ChangingofSUVmax,MTVandTLG,andtheefficacyofnivolumabJapanNCT02716077EarlyFDG-PET/CTimagingasameasureofresponseinpatientswithmelanomaonpembrolizumabClinicalstageIIInodalorintransitdiseaseorresectablestageIVmelanomaI20Disease-freesurvivalUnitedStatesNCT02791594ImagingtheflareresponsewithFDG-PET/CTinpatientswithadvancedmetastaticmelanomaonpembrolizumabMetastaticmelanomaN.A.30NumberofcompleteresponseorpartialresponseornonresponderstoCTUnitedStatesNCT0276022589Zr-pembrolizumab-PETImaginginPatientsWithLocallyAdvancedorMetastaticMelanomaorNon-smallCellLungCancerMelanomaNSCLCN.A.21Descriptionofwholebody89Zr-pembrolizumabbymeasuringstandardizeduptakevalue(SUV)onthe89Zr-pembrolizumab-PETscansNetherlandHiguchi,Mitsunori,etal.(2017)./ct2/show/NCT02760225?term=NCT02760225&rank=1Nivolumab在中国大陆获批适应证为晚期非小细胞肺癌二线治疗，未获批其他适应证Pembrolizumab在中国大陆地区获批适应证为晚期黑色素瘤二线治疗及晚期一线非鳞NSCLC（EGFR、ALK阴性）联合治疗，未获批其他适应证Ipilimumab、Tremelimumab、Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab在中国大陆地区均未获批上市5、液体活检：通过ctDNA动态鉴别假性进展发生情况发生真性进展和假性进展时，肿瘤宏观和微观所发生的变化有所不同，提示可以利用不同的检测方式判断肿瘤进展情况Li,Li,etal.Americanjournalofcancerresearch8.10(2018):1947.ctDNA的临床应用领域多种多样对接受Ipilimumab治疗的125例黑色素瘤患者进行BRAF和NRAS突变的ctDNA监测和分析结果假性进展的鉴别：ctDNA动态监测？对29个PD患者进行ctDNA分析（从基线开始到治疗12周的动态变化）20个真PD9个假性进展FavorablectDANprofile：基线可测，治疗过程中减少或消失（至少10倍变化）UnfavorablectDANprofile：基线可测，在治疗过程中稳定或增加假性进展：大部分是favorableprofileIpilimumab在中国大陆地区尚未获批上市JAMAOncol.2018Feb8:e175332.ctDNA预测假性进展的结果：敏感性为90％（95％CI，68％-99％）特异性为100％（95％CI，60％-100％）6、寻找关于假性进展的预测性生物标志物假性进展的鉴别：血清IL-8的动态监测？IL-8对3例发生假性进展的患者进行血清IL-8水平动态监测：发生假性进展时，尽管肿瘤负荷（影像学）增加，但监测血清IL-8水平显著低于基线水平研究提示血清IL-8水平与治疗应答患者的反应存在相关性，血清IL-8水平的早期降低与黑色素瘤患者（P=.001）和NSCLC患者（P=.013）的较长OS相关Sanmamed,M.F.,etal.AnnalsofOncology

28.8(2017):1988-1995.Ipilimumab在中国大陆地区未获批上市Nivolumab在中国大陆地区获批适应证为晚期肺癌二线治疗，帕博利珠单抗在中国大陆获批经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗；PD-L1TPS≥1%的EGFR和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗；联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC临床实践中如何进行决策？免疫治疗疾病进展后能否继续治疗？FDA应用3项关于PD-1抑制剂治疗晚期NSCLC患者的多中心临床研究(N=535)进行关于疾病进展后继续治疗的相关回顾性分析：420例患者（79%）在研究中被判定为疾病进展，中位随访时间接近16个月121例患者（23%）接受了TPP(treatmentpastRECIST-defineddiseaseprogression)，其中10例患者后续发生PR至少5例患者治疗应答超过6个月，3例患者应答长达1年PresentedByDickran

Kazandjianat2017ASCOAnnualMeetingNivolumab在中国大陆获批适应证为晚期非小细胞肺癌二线治疗，帕博利珠单抗在中国大陆获批经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗；PD-L1TPS≥1%的EGFR和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗；联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLCIpilimumab、Tremelimumab、Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab在中国大陆地区均未获批上市2018年,疾病进展后继续治疗的概念被证实提出*imRECIST标准是此篇文献首次提出，正式标准尚未发表来自丹娜-法伯癌症研究所，F.StephenHodi等专家，基于Atezolizumab的相关研究imRECIST标准提出了疾病进展后继续治疗的概念

(TreatmentBeyondProgression,TBP)

Hodi,F.Stephen,etal.JournalofClinicalOncology

36.9(2018):850-858.Atezolizumab在中国大陆地区尚未获批上市[定义问题]

如何定义“Hyperprogression”?时间点-基线和治疗：什么时候我们可以测量肿瘤生长是否过度进展？方法-RECISTVSiRECIST：哪一个与测量超进展更相关？[目前研究的局限]目前研究缺乏对照组数据缺乏对非干预情况下肿瘤自然病史的认识[临床实践]如果确实有HP，临床如何决策预测标记物&超进展后的下一步(治疗)目前关于hyperprogression的问题目前HP的相关研究可能的机制/如何预测HP目前临床处理的局限免疫治疗相关HP目前有多个定义标准基于时间基于大小变化Champiatet

al

Clin

Canc

Res

2017;

Ferrara

et

al

JAMA

Oncol

2017;

LoRusso

et

al

Clin

Canc

Res

2018;

Champiatet

al

Nat

Rev

Clin

Oncol2018BeforeBaseline

IO1°evaluation(8

weeks)TGR不是通用的GiuseppeLoRusso,FondazioneIRCCSIstitutoNazionaledeiTumori,Milan,

Italy基于时间的标准超进展的定义HYPERPROGRESSIONCLINICALRADIOLOGICALCRITERIA治疗失败时间<2个月在基线和第一次影像学评估之间，靶病灶直径总和增加50%基线已经有病灶的器官，在第一次评估时出现至少2个新病灶第一次评估就出现新的器官转移治疗两个月内ECOG评分下降至2HPD:Atleast3

criteria≥2IOcycles

administeredLoRussoetalClinCancRes

2018GandaraetalESMO

2018GiuseppeLoRusso,FondazioneIRCCSIstitutoNazionaledeiTumori,Milan,

Italy“INT

criteria”“OAK

criteria”基于大小变化的定义HP发生频率StudynameTumortypeStudypopulationTumorgrowth

(Volume)Timetotreatfailure(TTF)HPD%GustaveRoussy(I)1AllcomerinPhaseItrials131≥29%PrincessMargaret2AllcomerinPhaseItrials182≥27%UC

SanDiego3StageIVAllcomer155≥2≤2months3.9%VHIO4AllcomerinPhaseItrials214≥1.4or

≥1.2+Newlesions≤2months15%GustaveRoussy(2)5AdvancedNSCLC242≥1.513.8%HPD,Hyperprogressivedisease1.ClinCancerRes.2017Apr15;23(8):1920-1928.2.YadaKanjanapanetal.2018ASCO,Abstract#3063Hyperprogressivedisease(HPD)inearly-phaseimmunotherapy(IO)trials3.ClinCancerRes.2017Aug1;23(15):4242-4250.4.IgnacioMatosetal.2018ASCO,Abstract#3032Incidenceandclinicalimplicationsofanewdefinitionofhyperprogression(HPD)withimmunecheckpointinhibitors(ICIs)inpatientstreatedinphase1(Ph1)trials5.JAMAOncol.2018Nov1;4(11):1543-1552目前HP的相关研究可能的机制/如何预测HP目前临床处理的局限免疫治疗相关HP巨噬细胞表面Fc抗体/FcR作用可能是HP的机制之一NonSmallCellLungCancer,PDXModel1.ClinCancerRes.2018Sep11.pii:clincanres.1390.2018.doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-1390.发生比例(总计：152例)和临床疗效超进展：39例(25.7%)，发生HP的患者中位OS显著下降至4.4个月(95%CI，3.4-5.4)，而非HP患者的17.7个月(95%CI，13.4-24.1)研究显示HPD患者治疗前组织标本均可见M2型巨噬细胞聚集，PD-1/PD-L1治疗时，巨噬细胞通过恒定区受体（FcR）发挥抗体依赖的细胞吞噬(ADCP)作用而抑制