1刘鸣-他汀预防缺血性卒中-TIA中国专家共识更新解读总结

解读：

他汀类药物预防缺血性卒中/TIA的

中国专家共识的更新

刘鸣教授

四川大学华西医院

内容他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议更新内容解读建议中二级预防的分层原则专家建议更新的背景《他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议》发表后：新证据不断涌现SPARCL不同卒中亚型的分析SPARCL颈动脉狭窄亚组分析SPARCL降LDL-C亚组分析SPARCL出血亚组分析2007和2008的两项meta分析国外指南相继更新2008ESO指南更新2008AHA/ASA指南更新新证据为澄清观念提供了支持2007版《专家建议》有待澄清之处：是否所有缺血性卒中亚型都能从他汀治疗中获益？缺血性卒中/TIA同时存在动脉粥样硬化证据（但非易损斑块证据）如何分层？他汀治疗的脑出血问题需进一步澄清他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家组.中华内科杂志，2007;46(1):81-3《专家共识》更新版主要内容胆固醇与卒中关系他汀对卒中一级预防的作用他汀对卒中二级预防的作用他汀安全性他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10)胆固醇与卒中关系他汀用于卒中一级预防他汀用于卒中二级预防他汀安全性《专家共识》更新版主要内容他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10).LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成斑块形成炎症/氧化内皮功能受损卒中/TIA事件单核细胞病理学机制提示，胆固醇与卒中有相关性00.51.01.52.02.53.0<160(4.1)160-199(4.1-5.2)200-239(5.2-6.2)240-279(6.2-7.2)≥280(7.2)血清胆固醇mg/dL(mmol/L)缺血性卒中死亡相对危险IsoH,etal.NEnglJMed.1989;320:904-910.

流行病学研究显示：胆固醇水平与缺血性卒中相关AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.危险性比率LDL-C降低幅度

(%)1.21.11.00.90.20.30.40.50.60.70.8-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55SmallTrialsGREACEMIRACLCARE4SASCOTT-LLAHPSLIPIDALLHAT-LLTGISSIPost-CABGPROSPERWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSLDL-C每降低10%，

卒中的危险性降低15.6%他汀试验荟萃：降低LDL-C水平，卒中风险降低共识1：胆固醇与卒中的关系胆固醇水平增加是缺血性脑卒中/TIA的重要危险因素之一LDL-C的升高与缺血性卒中发生密切相关，降低LDL-C是减少缺血性卒中风险的有效手段之一他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10)胆固醇与卒中关系他汀对卒中一级预防的作用他汀对卒中二级预防的作用他汀安全性《专家建议》更新版主要内容他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10)他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析ASCOT-LLAALLHAT-LLTPROSPERHPSGREACEMIRACLGISSILIPIDAFCAPS/TexCAPSPost-CABGCAREWOSCOPS4SSMALLTRIALS汇总分析(95%CI)0.79(0.73-0.85)试验1.0他汀更好对照更好1.20.80.60.40.2AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.26项实验，包括90,000病人的荟萃分析他汀能够减少21%卒中危险性降压治疗阿托伐他汀10mg降脂治疗40%冠心病在降压治疗的基础上，阿托伐他汀进一步降低高血压患者冠心病和脑卒中脑卒中16%27%36%SeverPSLancet2003;361:1149-1158.etal.p=0.0005p=0.023621(1.5%)24(1.7%)51(3.6%)83(5.8%)阿托伐他汀*48%(11-69)39(2.8%)脑卒中31%(16-59)34(2.4%)冠脉血管重建36%(9-55)77(5.5%)急性冠脉事件37%(17-52)p=0.001127(9.0%)主要终点危险性比率

危险降低(CI)安慰剂*事件*N(%随机化后病人).2.4.6.811.2阿托伐他汀更好安慰剂更好阿托伐他汀显著降低糖尿病患者卒中风险48%ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.ESO指南2008有关卒中一级预防的推荐TheEuropeanStrokeOrganisation(ESO)ExecutiveCommitteeandtheESOWritingCommittee.Cerebrovasc

Dis2008;25:457–507针对缺血性卒中/TIA的一级预防人群，胆固醇水平应该常规检测，如果LDL-C>150mg/dl（3.9mmol/L）应该进行生活方式改善（Ⅳ，C）及启动他汀治疗（Ⅰ，A）他汀通过多种机制防治卒中稳定/逆转斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反应脂质核心氧化LDL改善内皮细胞功能减少血流应激减少血小板聚集抗栓增强纤溶降低LDL-C获益35-80%降压减少心梗减少左室附壁血栓他汀AmarencoPetal.Cerebrovasc

Dis2004;17(suppl1):81–88AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.LDL-C降低10%，IMT减少0.73%/年LDL-C降低幅度（%）PLAC1(A)ARBITER(C)KAPS(A)LPD(A)CAUS(A)ACAPS(A)REGFESS(A)ASAP(C)ASAP(A)MARS(A)AFBITER(A)RBGRESS(C)ACAPS(C)CAJUS(C)KAPS(C)PLACII(C)MARS(C)URD(C)IMT变化（%/年）LPD(C)阿托伐他汀20mg/日

能够稳定颈动脉斑块“稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制”各参数的降低百分比（%)-60-50-40-30-20-100溃疡炎症巨噬细胞安慰剂（n=30）阿托伐他汀20mg(n=29)CortellaroMetal.Thromb

Haemost.2002;88:41-47.LDL-C13588mg/dlATROCAP：阿托伐他汀80mg/日

强化降脂逆转颈动脉斑块SmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.与基线相比P=0.0017-0.031-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化(mm)阿托伐他汀

辛伐他汀0.036与基线相比P=0.0005LDL-C降低幅度>50%ASAP：共识2：卒中一级预防共识针对缺血性卒中/TIA的一级预防人群，胆固醇水平应该常规检测，如果LDL-C>150mg/dl（3.9mmol/L）应该进行生活方式改善（Ⅲ，C）及启动他汀治疗（Ⅰ，A）；胆固醇水平正常伴有颅内和/或颅外大动脉粥样硬化证据的患者，推荐他汀类药物治疗以减少缺血性卒中/TIA的风险。（Ⅰ，A）他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10)临床描述开始降脂治疗的LDL-C水平治疗方案LDL-C目标值无颅内外动脉粥样硬化斑块证据者>3.89mmol/L（150mg/dl）生活方式改善启动他汀治疗<3.89mmol/L（150mg/dl）有颅内外动脉粥样硬化斑块证据的卒中一级预防不论LDL-C水平他汀治疗稳定、逆转斑块——卒中一级预防

启动他汀的LDL-C水平及治疗方案他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10)他汀作为降脂药物应用他汀作为抗动脉粥样硬化药物应用《专家共识》更新版主要内容胆固醇与卒中关系他汀对卒中一级预防的作用他汀对卒中二级预防的作用他汀安全性他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10)2006年医学界的十大要事之一：首次证实他汀在卒中二级预防中的作用AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.SPARCL：研究设计阿托伐他汀80mg/天安慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL-C≥100mg/dl并≤190mg/dl4731名患者双盲阶段主要终点：首次发生致死性或非致死性脑卒中的时间TIA＝短暂性脑缺血；CHD＝冠心病；LDL-C＝低密度脂蛋白胆固醇AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.随访期间LDL-C变化基线LDL-C:133mg/d均LDL-C(mg/dl)10080401月基线3月6月1年2年3年4年5年6年研究结束安慰剂＝129mg/dl阿托伐他汀＝73mg/dl治疗后平均LDL-C水平-7%-38%AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.主要终点：

阿托伐他汀80mg/日显著降低卒中再发风险AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.16％12％8％4％0％致死性或非致死性卒中(%)随机分组后时间（年）0123456安慰剂阿托伐他汀16％P=0.03HR,0.84(95%CI,0.71-0.99)次要终点：

阿托伐他汀80mg/日显著降低心脑事件再发风险AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.

25％20％15％10％5％卒中或TIA(%)0％1023456随机分组后时间（年）安慰剂阿托伐他汀23％P<0.001HR,0.77(95%CI,0.67-0.88),再发生卒中或TIA风险降低23%

6％4％2％主要冠脉事件(%)0％0123456随机分组后时间（年）安慰剂阿托伐他汀35％P=0.003HR,0.65(95%CI,0.49-0.87)8％主要冠脉事件风险降低35%基于SPARCL研究证据，

AHA/ASA新指南进一步扩大了他汀强化干预人群2006卒中二级预防指南2008年更新指南卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者，他汀降LDL-C的目标值为<100mg/dl，对合并多种危险因素的极高危患者LDL-C<70mg/dl。基于SPARCL研究的证据，对于动脉粥样硬化性卒中或TIA的患者，即使无冠心病病史，也推荐强化降脂治疗，以降低卒中和心血管事件风险。AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39.是否所有缺血性卒中亚型都能从他汀治疗获益？缺血性卒中穿支动脉病（腔隙性）心源性栓塞隐匿性卒中其他不常见原因动脉粥样硬化性脑血管病低灌注动脉源性栓塞心房纤颤瓣膜病心室血栓其他血栓前状态夹层动脉炎偏头痛/血管痉挛药物滥用其他

评估他汀治疗能否使所有卒中亚型获益?Goldsteinetal.Neurology.2007;Dec12epub卒中亚型分析各卒中亚型具有同样高的再发卒中风险卒中亚型HR（95％CI）P值大血管卒中TIA0.51(0.39,0.65)<0.0007出血性卒中0.95(0.53,1.62)0.7979小血管卒中0.90(0.72,1.13)0.3818不明原因0.77(0.60,0.99)0.041600.511.522.533.5危险比率HR：与大血管卒中相关的风险比Goldsteinetal.Neurology.2007;Dec12epubGoldsteinetal.Neurology.2007;Dec12epub阿托伐他汀一致性降低

各缺血性卒中亚型的再发卒中风险所有卒中/TIA患者大血管亚组TIA亚组小血管亚组不明原因组16％30％29％25％23％出血性亚组HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17)HR:0.85(0.64,1.12)HR:0.87(0.61,1.24)HR:3.24(1.01,10.4)各卒中亚型再发卒中风险的变化结论阿托伐他汀80mg/日能够预防卒中再发及其他心血管事件的发生，与基线时缺血性卒中的亚型无关小血管卒中亚组与大血管卒中亚组有着相似的再发卒中和冠心病发生风险，因此，与大血管卒中一样，小血管卒中也需强化预防策略，包括强化他汀治疗Goldsteinetal.Neurology.2007;Dec12epub支持他汀治疗不必考虑卒中亚型的不同ESO2008指南非心源性栓塞性卒中均推荐他汀治疗TheEuropeanStrokeOrganisation(ESO)ExecutiveCommitteeandtheESOWritingCommittee.Cerebrovasc

Dis2008;25:457–507.支持卒中合并动脉粥样硬化应强化他汀治疗颈动脉粥样硬化亚组分析

SilesenH,AmarencoP,HennericiMG,etal.Submitted.阿托伐他汀能更大幅度降低

合并颈动脉狭窄的卒中患者的事件风险冠心病事件和主要冠脉事件全部卒中/TIA患者合并颈动脉狭窄的卒中/TIA患者33%16%卒中42%35%P=0.03P=0.02P=0.003P<0.0001冠心病事件和主要冠脉事件入选患者（n=1007/4731）：近期有卒中或TIA病史伴颈动脉狭窄患者SilesenH,AmarencoP,HennericiMG,etal.Submitted.颈动脉狭窄患者的颈动脉内膜切除术

也显著降低01234510098969492阿托伐他汀(n=16/493)安慰剂(n=37/514)随机分组后时间（年）未行颈动脉内膜切除术患者百分比（%）HR=0.44(95%CI0.24,0.79),P=0.006RR：56%SilesenH,AmarencoP,HennericiMG,etal.Submitted.结论有颈动脉狭窄的患者具有极高的卒中和其他心血管事件风险阿托伐他汀80mg/天可有效预防颈动脉狭窄患者发生卒中和心血管事件风险支持卒中合并动脉粥样硬化应强化降脂,获益更多！SilesenH,AmarencoP,HennericiMG,etal.Submitted.共识3：他汀用于卒中二级预防针对缺血性卒中/TIA的一级预防人群，胆固醇水平应该常规检测，如果LDL-C>150mg/dl（3.9mmol/L）应该进行生活方式改善（Ⅳ，C）及启动他汀治疗（Ⅰ，A）；胆固醇水平正常伴有颅内和/或颅外大动脉粥样硬化证据的患者，推荐他汀类药物治疗以减少缺血性卒中/TIA的风险。（Ⅱ，B）胆固醇水平升高的缺血性卒中/TIA，应该按照ATPIII指南进行生活方式的干预及药物治疗。药物建议使用他汀类药物，目标LDL-C水平降至2.6mmol/L(100mg/dl)以下，或LDL-C降低幅度30%-40%（I,A）伴有多种危险因素的缺血性卒中/TIA患者(伴有冠心病/糖尿病/未戒断吸烟/代谢综合征/颅内外动脉粥样硬化病变证据之一者)，视为缺血性卒中/TIA极高危II类人群，如果LDL-C>2.1mmol/L(80mg/dl)，应将LDL-C降至2.1mmol/L(80mg/dl)以下，或LDL-C降低幅度>40%(I,A)基于SPARCL研究的证据，对于非心源性栓塞的缺血性卒中患者，他汀治疗不必考虑卒中亚型的不同（I,A）他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10)共识4：他汀用于卒中二级预防针对缺血性卒中/TIA的一级预防人群，胆固醇水平应该常规检测，如果LDL-C>150mg/dl（3.9mmol/L）应该进行生活方式改善（Ⅳ，C）及启动他汀治疗（Ⅰ，A）；胆固醇水平正常伴有颅内和/或颅外大动脉粥样硬化证据的患者，推荐他汀类药物治疗以减少缺血性卒中/TIA的风险。（Ⅱ，B）对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性卒中/TIA患者，视为极高危I类人群，无论是否伴有胆固醇水平的升高，推荐尽早启动强化他汀治疗，建议目标LDL-C<2.1mmol/L(80mg/dl)或LDL-C下降幅度＞40%以上（IIa,C）他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10)中国专家共识：

卒中二级预防危险分层及LDL-C目标值他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10)临床描述危险分层启动他汀的LDL-C他汀治疗方案LDL-C目标值缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据立即启动强化缺血性卒中/TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合征未戒断吸烟颅内外动脉粥样硬化斑块证据>2.1mmol/L(80mg/dl)其它缺血性卒中或TIA（除外心源性卒中）>2.6mmol/L(100mg/dl)标准<2.1mmol/L（80mg/dl）或降低幅度>40%极高危(I)极高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%新新《专家共识》更新版主要内容胆固醇与卒中关系他汀对卒中一级预防的作用他汀对卒中二级预防的作用他汀安全性他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10)共识5：他汀安全性针对缺血性卒中/TIA的一级预防人群，胆固醇水平应该常规检测，如果LDL-C>150mg/dl（3.9mmol/L）应该进行生活方式改善（Ⅳ，C）及启动他汀治疗（Ⅰ，A）；胆固醇水平正常伴有颅内和/或颅外大动脉粥样硬化证据的患者，推荐他汀类药物治疗以减少缺血性卒中/TIA的风险。（Ⅱ，B）现有资料表明，长期使用他汀类药物总体上是安全的。他汀治疗前及治疗中,应定期监测临床症状及肝酶（ALT）、肌酶（CK）变化，如出现监测指标持续异常并排除其他影响因素，应减量或停药观察。(供参考：ALT>3倍正常上限，CK>5倍正常上限，停药观察)（Ⅰ,A）

；老年患者如合并重要脏器功能不全或多种药物联合使用时，应注意合理配伍并监测不良反应.（Ⅱb,C）他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10)共识6：脑出血问题针对缺血性卒中/TIA的一级预防人群，胆固醇水平应该常规检测，如果LDL-C>150mg/dl（3.9mmol/L）应该进行生活方式改善（Ⅳ，C）及启动他汀治疗（Ⅰ，A）；胆固醇水平正常伴有颅内和/或颅外大动脉粥样硬化证据的患者，推荐他汀类药物治疗以减少缺血性卒中/TIA的风险。（Ⅱ，B）作为缺血性卒中/TIA的一级预防药物，长期使用他汀类药物治疗不增加脑出血的风险（Ⅰ,A）

；基于SPARCL研究结果，作为缺血性脑血管病二级预防药物，对于有脑出血病史或高风险人群，包括高血压控制不良、明确的小血管病变、颅内微出血者应权衡风险和获益建议谨慎使用。（Ⅰ,B）他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10)内容他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议更新内容解读建议中二级预防的分层原则动脉粥样硬化性卒中/TIA

应按冠心病等危症处理MeadowsTA,etal.CircRes.2007;100:1261-1275卒中/TIA冠心病：心绞痛、心梗肾动脉狭窄或堵塞外周动脉疾病NCEPATPIII：动脉粥样硬化是一种全身系统性疾病，基于动脉粥样硬化性卒中、TIA应作为冠心病的等危症处理。ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA,2001,285:2486-2497.NCEPATPIII：NCEPATPIII.5

：冠心病防治分层危险等级治疗目标值mg/dL(mmol/L)高危:1)冠心病或其等危症（缺血性卒中）

2)10年危险性10-15%LDL-C<100(2.6)极高危:冠心病合并以下情况

1)多种危险因素（尤其是糖尿病）

2)严重或难于控制的危险因素（尤其是吸烟）

3)代谢综合征

4)急性冠脉综合征LDL-C<70(1.8)冠心病等危症包括缺血性脑卒中、周围动脉疾病、症状性颈动脉病、糖尿病等GrundySM,CleemanJI,etal.Circulation.2004;110:227-39

糖尿病亚组分析

为极高危患者强化他汀治疗提供了证据有糖尿病的卒中/TIA患者风险更高美国糖尿病学会第67届年会入选患者（n=794/4731）合并2型糖尿病的卒中/TIA患者vs

无2型糖尿病的卒中/TIA患者11.41.82.22.63.03.43.80.80.60.4风险较高风险较低再发卒中冠心病事件血运重建1.61[1.32-1.97]1.84[1.40-2.40]2.41[1.80-3.22]P值0.00010.00010.0001立普妥