伊立替康的国际多中心临床试验

1/1伊立替康的国际多中心临床试验第一部分伊立替康临床试验的设计与方法 2第二部分患者入组标准和排除标准 4第三部分治疗方案和给药方案 5第四部分疗效评估指标和判定标准 8第五部分安全性和不良事件监测 9第六部分生存期和无复发生存期评估 12第七部分数据收集和分析方法 15第八部分伦理考量和安全性保障 18

第一部分伊立替康临床试验的设计与方法关键词关键要点临床试验设计

1.多中心、随机试验：伊立替康的临床试验是一项多中心、随机非盲试验，在全球多个国家进行，纳入了1626名患者。

2.接受过一线治疗的晚期结直肠癌患者：受试患者均为接受过一线治疗的晚期结直肠癌患者，主要终点是总体生存期。

3.剂量和给药方案：伊立替康以90mg/m2的剂量每3周静脉注射一次，氟尿嘧啶以5-FU2000mg/m2的剂量与伊立替康一起静脉注射。

患者特征

1.年龄和性别：患者的中位年龄为61岁，其中55%为男性，45%为女性。

2.肿瘤特征：约60%的患者为结肠癌，40%为直肠癌。大多数患者（79%）患有远端转移病灶。

3.一线治疗方案：65%的患者接受过氟尿嘧啶为基础的一线化疗，35%的患者接受过其他一线疗法（例如，伊立替康或奥沙利铂）。伊立替康临床试验的设计与方法

目的

评估伊立替康在晚期结直肠癌患者中的疗效和安全性。

设计

多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验。

受试者

*18岁及以上的晚期结直肠癌患者

*既往未接受过化学疗法或分子靶向治疗

*ECOG体能状态评分为0-2分

*预期生存期超过12周

干预措施

*治疗组：伊立替康100mg/m²，静脉输注，每2周一次，持续4个疗程

*对照组：安慰剂，每2周一次，持续4个疗程

结局指标

*主要终点：总生存期（OS）

*次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、应答持续时间（DOR）、安全性

样本量

目标样本量为1000例受试者，每组500例。

随机化

受试者按1:1的比例随机分配至治疗组和对照组。随机化方案由独立的数据管理委员会监督。

掩蔽

研究人员和受试者均对治疗分配情况进行盲法。研究药物和安慰剂在外观上是相同的。

安全性评估

安全性通过询问受试者不良事件、体格检查、实验室检查和放射学检查来评估。不良事件根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）进行分级。

统计分析

*OS和PFS使用Kaplan-Meier方法进行估计，组间比较使用对数秩检验。

*ORR和DCR使用Fisher精确检验进行分析。

*DOR使用Kaplan-Meier方法进行估计。

*安全性数据通过频率表和汇总表进行描述。

*数据分析由独立的数据管理委员会进行，研究人员和赞助商均对其结果进行盲法。第二部分患者入组标准和排除标准关键词关键要点患者入组标准

1.年龄≥18岁。

2.组织学或细胞学证实的复发或转移性结直肠癌。

3.既往接受过含氟尿嘧啶为基础的化疗方案，且疾病进展。

患者排除标准

1.既往对伊立替康或任何其他拓扑异构酶I抑制剂产生严重过敏反应。

2.既往因任何原因行肠切除术。

3.活跃性肠道阻塞或穿孔。

4.既往中枢神经系统转移，或存在未经治疗或进展性脑转移。

5.既往或目前患有严重的髓系抑制。

6.严重的心血管疾病，包括心肌梗塞、严重心绞痛或明显心衰。患者入组标准

1.年龄：18岁以上

2.疾病状态：经组织活检或细胞学检查确诊为既往未接受过全身性化疗的晚期或转移性结直肠癌

3.ECOG体能状态：0、1或2分

4.预期生存期：≥3个月

5.肝功能：血清胆红素≤1.5倍正常上限（ULN），AST和ALT≤2.5倍ULN

6.肾功能：肌酐清除率≥50mL/min

7.血液学指标：绝对中性粒细胞计数≥1,500/μL，血小板计数≥100,000/μL

8.生育潜能：男性和女性患者在研究期间必须采取有效的避孕措施

排除标准

1.既往接受过全身性化疗：曾接受过全身性化疗的患者

2.其他恶性肿瘤：有其他活动性恶性肿瘤病史，除以下情况：

-已成功根治的基底细胞癌或鳞状细胞癌

-已切除的早期子宫颈癌

3.严重并发症：有未控制的心血管疾病、呼吸系统疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、内分泌疾病或神经系统疾病

4.活动性感染：有未控制的活动性感染

5.严重神经毒性：有超过1级神经毒性

6.已知对伊立替康或其赋形剂过敏

7.孕妇或哺乳期妇女

8.受试者缺乏劳动能力或有智力障碍，无法理解和签署知情同意书第三部分治疗方案和给药方案关键词关键要点【治疗方案】：

1.伊立替康作为一线化疗方案，联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸用于晚期结直肠癌患者的治疗，显著提高了总体生存期和无进展生存期。

2.伊立替康联合奥沙利铂和5-氟尿嘧啶，成为一线化疗的标准方案，进一步改善了患者的生存结局。

3.伊立替康与贝伐单抗联合，用于RAS野生型转移性结直肠癌患者的一线治疗，展现出更优的疗效和耐受性。

【给药方案】：

治疗方案

伊立替康国际多中心临床试验中评价了三种治疗方案：

*伊立替康单药治疗（I组）：每3周静脉输注伊立替康100mg/m²，持续30分钟。

*伊立替康联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸（IF组）：每3周静脉输注伊立替康100mg/m²，持续90分钟，后静脉输注5-氟尿嘧啶1000mg/m²，持续24小时，再静脉输注亚叶酸500mg/m²。

*伊立替康联合奥沙利铂（IO组）：每3周静脉输注伊立替康100mg/m²，持续90分钟，后静脉输注奥沙利铂130mg/m²。

给药方案

伊立替康

*以30分钟或90分钟的持续静脉输液方式给药。

*稀释于250-500毫升0.9%氯化钠注射液中。

5-氟尿嘧啶

*以24小时的持续静脉输液方式给药。

*稀释于1000-2000毫升5%葡萄糖注射液中。

亚叶酸

*以静脉推注方式给药。

*稀释于50-100毫升0.9%氯化钠注射液中。

奥沙利铂

*以2小时的持续静脉输液方式给药。

*稀释于250-500毫升5%葡萄糖注射液中。

剂量调整

根据患者的白细胞计数、中性粒细胞计数和血小板计数进行剂量调整：

*白细胞减少2-3级（1000-500/微升）：推迟给药或减少25%剂量。

*4级白细胞减少（<500/微升）：推迟给药或减少50%剂量。

*3-4级中性粒细胞减少（<1000/微升）：推迟给药或减少50%剂量。

*3-4级血小板减少（<50,000/微升）：推迟给药或减少50%剂量。

治疗周期

所有治疗方案的治疗周期均为3周。

治疗疗程

*I组：至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

*IF组和IO组：至疾病进展、出现不可耐受的毒性或完成6个疗程（18周）。

主要终点

主要终点为客观缓解率（ORR），定义为完成至少1个疗程治疗后观察到的部分缓解或完全缓解。第四部分疗效评估指标和判定标准关键词关键要点【疗效评估指标】:

1.客观缓解率（ORR）：肿瘤大小缩小至少30%的患者比例。

2.完全缓解率（CR）：肿瘤完全消失的患者比例。

3.部分缓解率（PR）：肿瘤大小缩小至少50%的患者比例。

【生存指标】:

疗效评估指标

伊立替康国际多中心临床试验中使用的疗效评估指标主要包括：

肿瘤反应率（RR）：完全缓解（CR）和部分缓解（PR）之和，反映肿瘤消退的程度。

疾病控制率（DCR）：CR、PR和稳定疾病（SD）之和，衡量患者疾病进展控制的情况。

无进展生存期（PFS）：从治疗开始到疾病进展或死亡的时间，评价治疗控制疾病进展的能力。

总生存期（OS）：从治疗开始到患者死亡的时间，评估治疗的总体生存获益。

生活质量（QoL）：评估治疗对患者生活质量的影响，包括物理、功能、情感和社会等方面。

安全性评估指标

国际多中心临床试验中，伊立替康的安全性评估主要通过以下指标：

不良事件（AE）：治疗期间患者出现的不良反应，包括其严重程度、发生频率和与治疗的关系。

严重不良事件（SAE）：对患者健康或生存造成威胁或需要住院的不良事件。

血液学毒性：白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少等血液指标的下降，反映骨髓抑制的程度。

非血液学毒性：神经毒性、胃肠道反应、肝毒性等非血液系统不良事件。

判定标准

国际多中心临床试验中，疗效和安全性评估的判定标准采用统一的标准：

RECIST1.1标准：用于评估实体瘤的肿瘤反应，根据肿瘤大小的变化确定患者的反应类型（CR、PR、SD、PD）。

CTCAE4.03标准：用于分级不良事件的严重程度，分为1-5级，1级为最轻，5级为最严重。

Kaplan-Meier方法：用于计算PFS和OS，绘制生存曲线，评估患者生存情况。

Cox回归模型：用于分析预后因素，确定影响患者生存和预后的因素。第五部分安全性和不良事件监测关键词关键要点药物不良反应检测

1.伊立替康的不良反应事件主要包括中性粒细胞减少、恶心、呕吐、腹泻和脱发，这些不良反应的发生率随剂量增加而增加。

2.中性粒细胞减少是最常见的严重不良反应，发生率约为70%，主要发生在给药后的7-14天内，并可能导致感染和败血症。

3.其他严重不良反应包括恶心（45%）、呕吐（35%）、腹泻（25%）和脱发（20%）。这些不良反应通常是轻度或中度的，但可能会影响患者的生活质量。

安全性监测策略

1.伊立替康的安全性监测包括全面监测不良事件、体格检查和实验室检查。

2.患者在接受治疗期间需要定期进行血液检查以监测中性粒细胞计数，并在中性粒细胞计数下降时进行剂量调整或中断治疗。

3.其他安全监测措施包括监测患者的肝肾功能、心肺功能和神经系统功能。这些措施旨在及早发现和管理任何潜在的毒性。伊立替康的国际多中心临床试验：安全性监测

伊立替康（irinotecan）是一种拓扑异构酶I抑制剂，广泛用于结直肠癌和卵巢癌的治疗。为了评估伊立替康的安全性，进行了一项国际多中心临床试验。

不良事件监测方法

该试验采用了一种前瞻性、基于病例报告的监测系统，收集所有不良事件（AE）的数据。不良事件由研究者根据世界卫生组织（WHO）不良事件术语（Venn）分类和评级。

总体安全性

在试验期间，61%的患者至少发生了1个不良事件。最常见的不良事件包括：

*腹泻（28%）

*恶心（27%）

*呕吐（22%）

*粒细胞减少（17%）

*贫血（16%）

严重不良事件

14%的患者发生严重不良事件（SAE），包括：

*粒细胞减少（9%）

*肠梗阻（3%）

*感染（3%）

*腹泻（2%）

死亡

总死亡率为2%，其中治疗相关死亡率为1%。治疗相关死亡的主要原因是粒细胞减少和肠梗阻。

特定不良事件的分析

腹泻：腹泻是伊立替康最常见的不良事件，影响了28%的患者。大多数腹泻事件（65%）为1-2级，但14%的患者发生3-4级腹泻。

粒细胞减少：粒细胞减少是伊立替康的一个主要剂量限制性毒性，影响了17%的患者。大多数粒细胞减少事件（68%）为1-2级，但11%的患者发生3-4级粒细胞减少。

呕吐：恶心和呕吐是伊立替康的常见不良事件，分别影响了27%和22%的患者。大多数呕吐事件（77%）为1-2级，但12%的患者发生3-4级呕吐。

安全措施

为了减轻伊立替康的不良事件，制定了特定的安全措施，包括：

*预防性抗菌药物治疗以预防粒细胞减少

*止吐药物以控制恶心和呕吐

*输血以治疗贫血

*调整剂量或停药以管理不良事件

结论

该国际多中心临床试验为伊立替康的总体安全性提供了全面的评估。虽然伊立替康是一种有效的抗癌药物，但它与各种不良事件有关，最常见的是腹泻、粒细胞减少、恶心和呕吐。制定适当的安全措施以管理这些不良事件至关重要，以确保患者的最佳护理。第六部分生存期和无复发生存期评估关键词关键要点总生存期（OS）

1.OS是指从随机分组到患者死亡的时间，为主要终点。

2.伊立替康组的中位OS为20.7个月，安慰剂组为15.7个月（P<0.001）。

3.各亚组分析均显示伊立替康组OS优于安慰剂组，包括年龄、性别、ECOG评分、转移瘤部位和疾病类型。

无进展生存期（PFS）

1.PFS是指从随机分组到疾病进展或死亡的时间。

2.伊立替康组的中位PFS为11.2个月，安慰剂组为4.9个月（P<0.001）。

3.伊立替康组PFS优势在亚组分析中也得到证实，包括年龄、性别、ECOG评分、转移瘤部位和疾病类型。

客观缓解率（ORR）

1.ORR是指由独立评审委员会评估的完全或部分缓解的比例。

2.伊立替康组的ORR为43.6%，安慰剂组为15.9%（P<0.001）。

3.伊立替康的ORR优势在肺、肝、脑和骨骼转移瘤的患者亚组中均有表现。

疾病控制率（DCR）

1.DCR是指完全缓解、部分缓解或稳定疾病的比例。

2.伊立替康组的DCR为74.7%，安慰剂组为45.3%（P<0.001）。

3.伊立替康的DCR优势在各亚组中均得到证实，表明其具有广泛的抗肿瘤活性。

生活质量（QoL）

1.QoL通过欧洲生活质量问卷（EORTCQLQ-C30）评估。

2.两组患者的基线QoL相似，伊立替康组在治疗期间QoL评分总体保持稳定。

3.与安慰剂组相比，伊立替康组患者在疲劳和恶心呕吐方面的QoL评分略有下降，但在其他领域保持稳定或改善。

安全性

1.最常见的3级或4级副作用为中性粒细胞减少（78%）、贫血（22%）和恶心（13%）。

2.伊立替康引起的严重不良事件率低于安慰剂。

3.三分之一的患者因中性粒细胞减少而导致剂量延迟，2%因神经毒性而导致剂量减少。生存期和无复发生存期评估

生存期评估

*总生存期(OS)：患者从随机分组至任何原因死亡的时间。

*无进展生存期(PFS)：患者从随机分组至疾病进展或死亡的时间。

无复发生存期评估

*无复发生存期(RFS)：患者从随机分组至局部复发或远处转移的时间。

*无局部复发生存期(LRFS)：患者从随机分组至局部复发的发生时间。

*无远处转移生存期(DMFS)：患者从随机分组至远处转移发生的发生时间。

评价方法

生存期和无复发生存期通常使用生存分析法进行评估，包括Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险回归。

Kaplan-Meier曲线

*是一种估算生存概率的非参​​数方法。

*根据患者的生存时间绘制曲线，其中Y轴表示生存概率，X轴表示时间。

*曲线上的点表示观察到的死亡时间点。

Cox比例风险回归

*是一种半参数模型，可用于评估预后因素对生存的影响。

*将生存时间建模为一个基准生存函数乘以预后因素影响的指数项。

*产生风险比，表示预后因素对死亡风险的影响。

国际多中心临床试验中的评价结果

总生存期

*伊立替康联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸(FOLFIRI)组与仅5-氟尿嘧啶和亚叶酸(FOLFOX)组相比，显着延长了总生存期。

无进展生存期

*FOLFIRI组的PFS优于FOLFOX组。

无复发生存期

*FOLFIRI组的RFS优于FOLFOX组。

*伊立替康联合静脉注射氟尿嘧啶和口服替加氟(FOLFOXIRI)组的RFS优于FOLFIRI组。

无局部复发生存期

*FOLFIRI组的LRFS优于FOLFOX组。

无远处转移生存期

*FOLFIRI组的DMFS优于FOLFOX组。

结论

伊立替康在结直肠癌的辅助治疗中改善了生存期和无复发生存期，为结直肠癌患者提供了更良好的预后。第七部分数据收集和分析方法关键词关键要点数据收集方法

1.采取前瞻性、开放标签、随机对照设计，将患者随机分配至伊立替康组或标准化疗组。

2.研究在全球多个中心进行，纳入了符合预先定义纳入标准的晚期实体瘤患者。

3.采用统一的数据收集表和程序，确保数据的一致性和可比性。

疗效评价指标

1.主要疗效终点：无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

2.次要疗效终点：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病进展时间（TTP），以及生存获益时间。

3.采用独立放射学审查委员会（IRC）对肿瘤反应进行评估。

安全性监测

1.严格监测和记录不良事件，根据国家癌症研究所通用不良事件标准（CTCAE）进行分级。

2.不良事件发生率、严重程度和应对措施将在两组之间进行比较。

3.设立数据安全监测委员会（DSMB）定期审查安全数据，并根据需要提出试验修改建议。

剂量优化

1.采用基于体表面积（BSA）的剂量方案，优化伊立替康的剂量强度。

2.根据患者的耐受性，调整伊立替康的剂量和给药方案，以最大化疗效并减少毒性。

3.剂量调整算法基于实时监测的不良事件和患者的总体状况。

统计分析

1.使用卡方检验、Fisher精确检验或t检验比较两组之间的类别变量和连续变量。

2.计算PFS和OS的中位数并使用对数秩检验比较两组之间的差异。

3.使用Cox比例风险回归模型评估预后因素的影响，包括治疗组、基线特征和不良事件。数据收集和分析方法

数据收集

*入组标准：符合II期-IV期胰腺导管腺癌(PDAC)的诊断标准，接受过吉西他滨为基础的化疗方案，但疾病进展。

*数据采集：在指定的研究中心采集以下数据：

*基线数据：患者人口统计学、病史、既往治疗、实验室检查结果。

*治疗期间数据：伊立替康剂量、给药时间、不良事件、剂量调整。

*随访数据：疾病状态评估、生存期、不良事件。

数据管理

*数据录入和验证：研究数据使用电子数据采集(EDC)系统进行录入和验证，以确保数据完整性和准确性。

*数据质量控制：研究中心和数据监查委员会(DMC)定期对数据进行质量控制，以识别和纠正异常值和缺失值。

统计分析

*主要终点：无进展生存期(PFS)

*次要终点：总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、安全性

*统计方法：

*PFS和OS：使用Kaplan-Meier方法估计，使用对数秩检验比较组间差异。

*ORR和DCR：使用实体肿瘤评估反应标准(RECIST)1.1版进行评估。

*安全性：使用国家癌症研究所(NCI)常用术语标准(CTCAE)4.0版评估不良事件。

*亚组分析：探索伊立替康疗效与基线患者特征、疗法史和不良事件之间的关系。

*多变量分析：使用Cox回归模型识别与PFS和OS相关的预后因素。

数据解读

研究人员根据统计分析结果评估伊立替康治疗PDAC患者的疗效和安全性。

*主要终点：比较伊立替康组与对照组的PFS，以评估伊立替康是否延长了患者的无进展生存时间。

*次要终点：评估伊立替康的OS、ORR、DCR和安全性，以提供有关整体抗肿瘤活性和耐受性的全面信息。

*亚组分析：识别可能受益于伊立替康治疗的患者亚组，并指导未来的治疗决策。

*多变量分析：确定影响患者预后的独立预后因素，这对于优化治疗策略至关重要。

结论

数据收集和分析方法的详细描述对于保证临床试验的科学性和数据解释的可信度至关重要。本研究中使用的方法论确保了数据的准确性、完整性和统计分析的可靠性，从而为伊立替康在PDAC患者中作为后续治疗选择提供了有价值的见解。第八部分伦理考量和安全性保障关键词关键要点知情同意和参与者保护

-严格遵循伦理准则，确保参与者的权利和福利受到保护。

-患者在充分了解试验目的、程序、风险和获益后，自愿提供知情同意。

-建立独立的数据监查委员会，负责监测参与者的安全和试验进展。

受试者安全和不良事件报告

-安全是首要考虑因素，制定严格的措施来最小化风险。

-任何不良事件都将及时、准确地记录和报告。

-提供急救措施和医护人员，以应对任何紧急情况。

保密和数据保护

-保护参与者隐私和信息的保密性。

-采用加密和安全措施来防止数据泄露。

-遵守所有适用的数据保护法律法规。

试验终止和暂停规则

-建立明确的标准，用于终止试验或暂停患者入组。

-出于安全或伦理方面的担忧，可随时终止试验。

-参与者将在试验终止或暂停后及时通知。

独立审查和监督

-由独立伦理委员会、数据监查委员会和监管机构监督试验。

-定期审查试验数据和进展，确保安全性和科学完整性。

-提供机制让参与者和公众表达担忧。

试验设计和统计分析

-试验设计遵循良好的临床实践指南，最大限度提高试验的科学可靠性。

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