新型降糖药物的研发和展望-

新型降糖药物的研发和展望

药物研发的过程确认生物标记物与终点事件的关系流行病学动物研究离体研究筛选确认候选化合物经过临床前及1-2-3期临床试验，验证药物干预对生物标记物的有效性及其安全性验证药物干预能够带来终点事件的获益（4期）临床研究确认目标药物对终点事件的影响（常规目标人群）临床研究确认目标药物/治疗方案对不同人群终点事件的影响老年儿童、不同临床合并情况等临床研究确认不同治疗组合对终点事件的影响确定目标筛选上市优化方案确定生物标记物与终点事件的关系是临床究的起点

以Framingham研究为例---流行病学1948年启动1960年代吸烟可增加心脏事件风险胆固醇升高可增加心脏事件风险血压升高可增加心脏事件风险运动可降低心脏事件风险肥胖可增加心脏事件风险2000年后正常血压（收缩压120-139mmHg;舒张压80-89mmHg）/高血压前期可增加心血管事件风险肥胖是心衰的危险因素血醛固酮水平可预测高血压相关基因组研究确认心血管事件相关基因（如房颤等）1970年代血压升高可增加卒中风险绝经后妇女，心脏事件风险增加精神因素影响心脏事件风险1980年代高HDL-C伴随着低心脏事件风险1990年代左心室扩大与卒中风险增加有关高血压可进展为心衰从纷繁复杂的现象中找到干预靶点GenomicandPersonalizedMedicine,Elsevier,2012,Molecularmedicine,chapter4,omics新药从确认化合物到中国需要20年时间5+Yrs中国SFDA批准试验1-3期试验新药批准药品招标进药糖尿病研究的认识进展J.J.Nolan&K.Færch,Diabetologia(2012)55:2863–2867糖尿病治疗的现在和未来---P4MedicinePredictive

可预测Preventive

可预防Personalized

个体化Participatory

共同参与以达到Patientempowerment（患者赋能）!!2型糖尿病高血糖的病理生理机制

八重奏DefronzoRA.BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.2009Apr;58(4):773-95.Isletb-cellIsleta-cell高血糖神经递质功能异常胰岛α-細胞胰高血糖素增加脂解作用增强葡萄糖重吸收增加肠促胰素效应减弱胰岛β-細胞胰岛素分泌障碍葡萄糖摄取減少肝糖生成输出增加糖尿病治疗药物的不断进步1922年第一个人胰岛素合成并应用于临床1955年第一个磺脲类药物——磺胺丁脲应用于临床1990s第一个α-糖苷酶抑制剂上市2005年第一个GLP-1类似物上市1926年研制出第一个口服降糖药物——癸烷双胍1959年第一个双胍类药物——苯乙双胍应用于临床1997年第一个格列酮类药物——曲格列酮上市2007年第一个DPPIV抑制剂上市二十世纪二十一世纪RBTattersall,etal.TextbookofDiabetes,FourthEdition,2010;Chapter1.NauckMA,etal.DiabetesCare.2009November;32(Supplement_2):S223–S231.2型糖尿病高血糖的病理生理机制

八重奏Isletb-cellIsleta-cell高血糖神经递质功能异常胰岛α-細胞胰高血糖素增加脂解作用增强葡萄糖重吸收增加肠促胰素效应减弱胰岛β-細胞胰岛素分泌障碍葡萄糖摄取減少肝糖生成输出增加迫切需要新型降糖药物以实现个体化治疗DefronzoRA.BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.2009Apr;58(4):773-95.作用机制明确

在国内已上市或接近上市肠促胰素为基础的治疗药物DPP-IV抑制剂GLP-1类似物/受体激动剂新型胰岛素类似物长效速效抑制肾小管对葡萄糖的重吸收SGLT-2抑制剂以肠促胰素为基础的药物DPP-IV抑制剂西格列汀--MSD维格列汀--Novartis沙格列汀—BMS/AZ利拉列汀—BI/EliLilly阿格列汀--Takeda每周一次Trelagliptinsuccinate--TakedaMK-3102---MSDGLP-1类似物/受体激动剂艾塞那肽/艾塞那肽缓释Amylin/EliLilly→BMS/AZ利拉鲁肽Lixisenatide---SanofiAlbiglutide--GSKDuraglutide—EliLillySemaglutide--NovoNordiskInzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.作用机制明确需进一步评估可能的心血管获益/风险DPP-IV抑制剂西格列汀--TECOS维格列汀--？沙格列汀--SAVOR-TIMI利拉列汀--CAROLINA阿格列汀—EXAMINE等GLP-1类似物/受体激动剂艾塞那肽/缓释--EXSCEL利拉鲁肽--LEADERLixisenatide--ELIXADuraglutide--REWIND等JAMAInternMed.2013;():1-6.doi:10.1001/jamainternmed.2013.27202013年2月25日：incretin为基础的治疗药物可能增加胰腺炎的风险2013年2月26日2013年2月27日以上证据来自回顾性研究目前有9项正在进行的前瞻性研究即将证实incretin为基础的治疗药物的安全性Degludec与甘精胰岛素的头对头对比Fullanalysisset;1Thepooledanalysiswastheprimaryendpoint;2From16weeksonwards;[]=95%confidenceintervals;Hypoglycaemiawasdefinedasratesofself-reportedconfirmedhypoglycaemia(plasmaglucose<3.1mmol/Lorseverehypoglycaemiarequiringassistance)andnocturnalconfirmedhypoglycaemia(00:01-05:59incl.).IDeg:insulindegludec,IGlar:insulinglargine,T2DM:type2diabetes,T1DM:type1diabetesSource:Ratneretal.ADA2012,Poster387低血糖标准：血浆糖水平低于3.1mmol/L或严重低血糖需要他人协助胰岛素剂量滴定目标：早餐前血糖3.9-5.0mmol/LFDA报告：

Degludec对主要心血管终点事件的影响主要心血管事件的定义心血管死亡卒中心肌梗死FDA报告：

Degludec对主要心血管复合终点事件的影响主要心血管事件的定义心血管死亡卒中心肌梗死+不稳定心绞痛FDA有关degludec3期临床试验结果心血管终点的评估FDAreportfordegludec,8,Nov,2012由于心血管安全性顾虑，FDA要求补充有关心血管安全性数据即将上市的速效胰岛素谷赖胰岛素独特的分子结构RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.

B3位门冬酰胺替换为赖氨酸；B29位赖氨酸替换为谷氨酸，形成谷赖氨基酸B3位门冬酰胺替换为赖氨酸；B29位赖氨酸替换为谷氨酸，形成谷赖胰岛素21谷赖胰岛素独特无锌稳定机制BakayaDL,RadziukJ,HavelHA,etal.ProteinSci.1996;5:2521-2531.

使二聚体缔合成六聚体，减少单体的破坏变性，保持胰岛素的稳定性

氨基酸替换后形成了谷赖胰岛素独特的分子结构，

提供了单体稳定性的基础通过添加聚山梨醇酯20而防止

单体变性有锌胰岛素制剂中锌离子的作用谷赖胰岛素无锌机制22谷赖胰岛素以单体和二聚体形式迅速扩散有锌胰岛素（如赖脯胰岛素、门冬胰岛素等）无锌胰岛素（艾倍得®：谷赖胰岛素）六聚体二聚体单体2324中国I期临床研究显示：谷赖胰岛素比赖脯胰岛素起效更快ChaoM,etal.Endocrine.2010Aug;38(1):48-52一项在中国进行的随机、开放、交叉对照研究，纳入共20名健康男性，通过高胰岛素正糖钳夹试验，评价谷赖胰岛素与赖脯胰岛素的PK/PD.（PI：宁光教授）69.2245.95赖脯胰岛素艾倍得®AUC0-1h(mg/kg)p=0.02370204060802648葡萄糖输注率(mg/kg/min)时间（min）谷赖胰岛素组葡萄糖输注率率赖脯胰岛素组葡萄糖输注率6025谷赖胰岛素在健康人群中，起效快于门冬胰岛素一项随机、双盲、交叉研究，涉及12名18-65岁的健康志愿者，通过葡萄糖钳夹接受皮下注射0.2U/kg谷赖胰岛素或门冬胰岛素ArnoldsS,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2010;118:662-4.谷赖胰岛素代谢效应、起效速度均显著优于门冬胰岛素p=0.0146p=0.0421AUC-GIR-0-30min1GIRmax-t10%2（分钟）1AUC-GIR-0-30min:给药后0-30分钟葡萄糖输注曲线下面积2GIRmax-t10%：至最大葡萄糖输注率10％所用时间中国III期临床研究显示：谷赖胰岛素和赖脯胰岛素对糖尿病患者的血糖控制相似杨文英,等.中华糖尿病杂志,2012(4),1:28-32多中心、随机、对照、开放研究，484例糖尿病患者(1型34例，2型450例)，按3:1随机给予谷赖胰岛素(363例)或赖脯胰岛素(121例)每日3次联合甘精胰岛素每次1次治疗，比较两组治疗12周后HbA1c、血糖变化、低血糖发生率等。(PI：杨文英）HbA1c（％）8.77.898.827.88治疗12周后A1C的变化：两组间比较无差异P<0.05P<0.05治疗12周后FPG的变化：两组间比较无差异8.567.78.587.85FPG(mmol/l)P<0.05P<0.05治疗12周后2hPG的变化：两组间无差异10.6410.1910.9410.37标准餐后2小时血糖(mmol/L)P<0.05P>0.05谷赖胰岛素组与赖脯胰岛素组治疗期间低血糖发生率相似（33.7%VS34.7%，P=NS）P=NSP=NSP=NS甘精胰岛素联合谷赖胰岛素的强化治疗较预混胰岛素能更好地控制血糖FritscheA,etal.GINGERStudy,DiabetesObesMetab2010;12:115-23.低血糖发生率在两组间无统计学差异310例使用预混胰岛素（每日2次）治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者（HbA1c7.5-11%），随机接受甘精胰岛素联合谷赖胰岛素(basal-bolus)或预混胰岛素（每日2次）治疗52周甘精胰岛素+3×谷赖胰岛素预混胰岛素甘精胰岛素+3×谷赖胰岛素预混胰岛素HbA1c<7%患者比例月葡萄糖在肾脏的转运（SGLT2）DeFronzoRA,etal.DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):5-14.研发中的SGLT2抑制剂DeFronzoRA,etal.DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):5-14.ipragliflozinEmpagliflozinMitsubishiTofogliflozinFDA因安全性的担忧

拒绝第一个SGLT2抑制剂Dapagliflozin新药申请关注膀胱癌欧盟接受Dapagliflozin新药申请BurkiTK.Lancet.2012Feb11;379(9815):507.正在开发中的治疗手段GLP-1和胰高糖素双重激动剂GIP受体拮抗剂FGF21激动剂FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE)PEG-FGF21GPR家族激动剂11912040（即FFAR）等11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂肝脏特异性CPT-1抑制剂XmetA-胰岛素受体变构单克隆抗体更新的DPP-IV抑制剂/GLP-1类似物SGLT-2抑制剂葡萄糖激酶活化物葡萄糖激酶调节物（Glucokinasemodulator）水杨酸类似物Ranolazine胰高糖素受体拮抗剂果糖-1,6-双磷酸酶抑制剂PTP1B抑制剂SIRT1活化物AMPK直接激动剂（Glimin类）双PPAR激动剂正在验证过程中的药物过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR）LehrkeM,etal.CurrOpinLipidol.2012Dec;23(6):569-75.正在研发中的双重PPAR-α/γ激活剂HealdM,etal.HandbExpPharmacol.2011;(203):35-51.双重PPAR-α/γ激活剂

可有效改善胰岛素抵抗一项动物实验，分别给予6周大小的雄性ZDF鼠aleglitazar0.3mg/kg/天或赋形剂（每组n=10）13周，以及年龄相匹配的非糖尿病鼠作为对照，评估aleglitazar的疗效。BénardeauA,etal.DiabetesObesMetab.2013Feb;15(2):164-74.双重PPAR-α/γ激活剂可有效改善血糖一项动物实验，分别给予6周大小的雄性ZDF鼠aleglitazar0.3mg/kg/天或赋形剂（每组n=10）13周，以及年龄相匹配的非糖尿病鼠作为对照，评估aleglitazar的疗效。BénardeauA,etal.DiabetesObesMetab.2013Feb;15(2):164-74.Aleglitazar的2b期试验AleNephro设计多中心、双盲IIb期随机试验，302例伴有中度肾功能不全的2型糖尿病患者观察aleglitazar150ug/天对肾功能的影响（与吡格列酮45mg/天）进行比较治疗52周，随后停止治疗并随访8周。主要终点评估治疗开始到随访结束期间eGFR水平变化的百分比（如eGFR的可逆性变化）。首要终点aleglitazar治疗组与piolitazone治疗组肾功能（eGFR，评估肾小球滤过率水平）平均下降幅度相当（-2.7%vs-3.4%）aleglitazar治疗组治疗期间（on-treatment）eGFR平均变化为-15.0%，吡格列酮治疗组为-5.4%aleglitazar治疗组eGFR的作用与ACEI/ARBs的治疗作用相当次要终点AleNephro研究结果同时印证aleglitazar可改善多种心脏代谢风险因素，包括血脂及血糖控制。AleNephro研究随访期结束时，在已经接受ACEI或ARBs治疗、且在研究开始时具有高水平尿蛋白的患者中，aleglitazar降低尿蛋白总量平均54%2012年美国肾脏病学会III期试验进行中但是，长期使用的肿瘤安全性仍是最大的变数其他FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE)ADA2012,RanjanMukherjee,FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE):ANovelProteinCandidatewithUniquelyExtendedPharmacokineticProfilefortheTreatmentofDiabetesandDyslipidemiaADA2012,RanjanMukherjee,FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE):ANovelProteinCandidatewithUniquelyExtendedPharmacokineticProfilefortheTreatmentofDiabetesandDyslipidemiaADA2012,RanjanMukherjee,FGF21-Adnectin-PharmacokineticEnhancer(FGF21-AdPKE):ANovelProteinCandidatewithUniquelyExtendedPharmacokineticProfilefortheTreatmentofDiabetesandDyslipidemia自由脂肪酸受体1激活剂（FFAR1）

激动剂促泌的机制BaileyCJ.Lancet.2012Apr14;379(9824):1370-1.FFAR1激动剂对胰岛素分泌的影响一项2期的随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了426例门诊的饮食和二甲双胍治疗无效的T2DM患者。随机分组分别接受TAK-875（n=303）、安慰剂（n=61）和格列美脲（n=62）治疗，评估TAK-875的降糖效应和低血糖风险。BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.FFAR1激动剂有效降低HbA1c一项2期的随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了426例门诊的饮食和二甲双胍治疗无效的T2DM患者。随机分组分别接受TAK-875（n=303）、安慰剂（n=61）和格列美脲（n=62）治疗，评估TAK-875的降糖效应和低血糖风险。BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.在第4、8、12周时TAK-87525–200mg和格列美脲与安慰剂相比

：P≤0.0001在第4、8、12周时TAK-8756.25mg与安慰剂相比分别：0.001；<0.0001和0.001FFAR1激动剂对体重的影响*与安慰剂组相比：P值为0.046~0.0002BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.一项2期的随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了426例门诊的饮食和二甲双胍治疗无效的T2DM患者。随机分组分别接受TAK-875（n=303）、安慰剂（n=61）和格列美脲（n=62）治疗，评估TAK-875的降糖效应和低血糖风险。FFAR1激动剂未增加低血糖事件一项2期的随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了426例门诊的饮食和二甲双胍治疗无效的T2DM患者。随机分组分别接受TAK-875（n=303）、安慰剂（n=61）和格列美脲（n=62）治疗，评估TAK-875的降糖效应和低血糖风险。BurantCF,Lancet.2012Apr14;379(9824):1403-11.TINSAL-T2D研究

--抗炎药物Salsalate双水杨酸YuanMinsheng,etal.Science.2001Aug31;293(5535):1673-7.SimonA.Hawley,etal.Science.2012May18;336(6083):918–922AllisonB.Goldfine,etal.AnnInternMed.2010;152:346-357.2010年水杨酸类直接抑制炎症通路中IKKß激酶2001“Science”直接活化AMPK激酶2012“Science”Salsalate双水杨酸的降糖作用

未得到再次验证2012年AllisonB.Goldfine,etal.Arandomisedtrialofsalsalateforinsulinresistanceandcardiovascularriskfactorsinpersonswithabnormalglucosetolerance.DiabetologiaSIRT1的理论背景限制热量摄入带来的寿命延长与SIRT1有关2040608010005001,00015000ControlCalorierestriction(40%fewerca