循证医学防止性文献评价

UseofaVaginalRingContainingDapivirineforHIV-1PreventioninWomen■汇报人：戴雯玉刘曹杰■小组成员：盖阔刘孟轲杨婷婷

马兵钟林娜■2017年4月19日华西口腔医学院

引入文献简介文献评价Q&AContents引入防治性研究药物研究临床试验2024/8/14

是对1.治疗已经发生的疾病2.预防疾病的发生的方法的研究。防治性研究●具体可以有：手术、药物、联合方案等等。→★药物研究临床前试验：细胞，动物，体外临床试验：I、II、III、IV期2024/8/14分期内容目的I期临床药理学、人体安全性评价试验及药代动力学试验为制定给药方案提供依据II期治疗作用初步评价阶段初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性III期治疗作用确证阶段进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据IV期为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。文献简介UseofaVaginalRingContainingDapivirineforHIV-1PreventioninWomen文献简介补充：MTN(microbicidetrialsnetwork)——MTN-020-ASPIREASPIRE=A

StudytoPreventInfectionwithaRingExtendeduse背景BackgroundB背景BackgroundB现状目的依据35,000,000中一半以上的女性有HIV-1感染。抗逆转录病毒疗法已经被证实。三项试验都显示使用替诺福韦的药片和阴道凝胶坚持得非常差。找到一种能够持续一段时间（非每天或性行为时）的方法。决定Dapivirine阴道环相对于安慰剂环是否有效、安全。阴道环可以提供持续、可控的治疗。Dapivirine是一种抗广谱HIV-1亚型的非核苷类逆转录抑制剂。方法MethodsM方法MethodsM方法主要包括No.1研究对象No.2实验进程No.3客观评估依从性No.4首要终点No.5研究监督No.6统计学分析方法MethodsM研究对象研究时间纳入标准试验点伦理协会2012.8~2015.7健康性生活活跃未孕HIV-1血清阴性18~45岁的女性共有15个试验点：马拉维南非乌干达津巴布韦……每个站点的实验协议已被伦理协会承认纳入标准排除标准1）18~45岁2）能够并愿意提供书面知情同意书进行筛选和参与研究3）能够并愿意提供足够的定位信息4）基于在筛选和注册时进行的检测，未感染艾滋病毒5）每位参与者的报告，性活跃，被定义为筛查前3个月至少有一次阴道性交6）在纳入时采用有效的避孕方法，并为了研究的持续参与有意愿采用有效的方法;

有效的方法包括激素方法（避孕环除外）;宫内节育器（IUD）;和绝育（参与者的）7）在筛选和纳入时，同意在参与研究期间不参与涉及药物，医疗器械，阴道产品或疫苗的其他研究。注意：在试用期间可以使用卫生棉条。1）在筛选时参加者报告：a.有意在研究参与期间怀孕b.计划在研究参与期间迁离研究现场c.计划在研究参与期间连续8个星期以上离开研究场所2）怀孕3）目前母乳喂养4）诊断为尿路感染（UTI），除非治疗和症状在纳入前解决5）诊断患有盆腔炎，STI或生殖道感染，需要根据WHO指南进行治疗，除非在纳入前解除治疗和症状6）临床表现为2级及以上骨盆检查发现。与窥器插入和/或标本收集相关的宫颈出血被认为在正常范围内并不排出。7）参与者报告和/或以下任何一项的临床证据：a.对任何研究产品的已知不良反应（任何时候）b.已知对乳胶的不良反应C.慢性阴道念珠菌病d.在筛选前12个月非治疗性注射用药e.入组前6个月内接受艾滋病毒感染的暴露后预防（PEP）f.最后妊娠结束在纳入前90天及以内g.在纳入前90天及以下的妇科或生殖器手术（例如，输卵管结扎，扩张和刮宫，穿刺）h.参加任何其他涉及药物，医疗器械，阴道产品或疫苗的研究，在纳入后60天内i.参加任何使用全身或局部抗逆转录病毒药物的艾滋病毒预防研究，在纳入后12个月内j.由现场调查员确定，任何显着的不受控制的活动或慢性心血管，肾脏，肝脏，血液学，神经系统，胃肠道，精神病学，内分泌，呼吸道，免疫学疾病或传染病，包括活性结核8）筛查访问中有以下任何实验室异常：a.天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）1级以上b.肌酐2级以上C.血红蛋白2级以上d.血小板数1级以上e.Pap结果2级以上9）有任何其他条件，如现场调查员认为，将排除知情同意，使研究参与不安全，使研究成果数据的解释复杂化，或者在其他方面干扰实现研究目标方法MethodsM试验进程01随机化对照分组02受试者03阴道环①受试者被教导如何插入、去除阴道环并且被建议整个月都配戴。②每位参与者都收到了一套预防HIV-1服务，包括了HIV-1降低风险咨询、伴侣的HIV-1检测、参与者与其伴侣的性病治疗，并免费提供避孕套。在登记时，参与人员便固定大小的区组随机化（fixed-sizeblockrandomization）按照1：1分成了2组（根据试点分层）来决定哪一组使用含有Dapivirine的阴道环或安慰环。①两种环都由QPharma在IPM（theInternationalPartnershipforMicrobicides）的合约下制作。②实验环和安慰环是不可区分的。方法MethodsM试验进程04双盲05随访①频率：每月1次②随访内容：HIV-1血清学检查、安全性检查和个人依从性调查等【详见附件的TableS4.】。③阴道环：每次随访，都会提供新的环并收回使用过的环。④关于怀孕：每月试验女性都会检查是否怀孕，并且对于怀孕的患者试验环也会收回，当她们妊娠结束和哺乳期后再继续使用。直到完成试验任务，除中央统计和数据管理中心的员工,随机化的调查人员和参与者都不知道自己是哪一组。方法MethodsM客观评估依从性指标数值原理方法时间补充血浆残留Dapivirine含量≧95pg/ml这是几乎连续使用了8h的水平经过验证的超高效液相色谱-串联质谱法（ClinicalPharmacologyAnalyticalLaboratory），其低限为20pg/ml每月1.血浆样本：同期检测同期阅读2.为了确保盲法，两组都进行了血浆测试，但在整体和各个站点，对结果进行了的仅以Dapivirine作为检测样品的百分比的总结。阴道环残余Dapivirine含量≦23.5mg至少释放了1.5mg丙酮提取法高压液相色谱法一年后方法MethodsM首

要

终

点PrimaryEndpoints首要的有效性终点指标：

HIV-1感染（使用标准血清法判定）当确认测试悬而未定时试验环被暂时收回，如果测试证实为HIV-1测试则永久停止。抽取的血清样本用PCR来测定HIV-1RNA，可检测到HIV-RNA的案例在分析时被排除。首要的安全性终点指标：1、任何严重的不良事件2、任何3级或4级的不良事件3、任何由专家判定的与Dapivirine有关的2级不良事件。※ClinicalEndpoint：在临床研究试验中，临床终点通常是指构成试验目标结果之一的疾病，症状，体征或实验室异常的发生，但也可能是指强烈推动戒断的任何此类疾病或征兆那个来自试验的个体或实体，往往被称为临床终点。——WIKIPEDIA方法MethodsM国家健康机构监管本次试验。作者们设计了试验、收集并分析数据、准备稿件并负责投稿。提供环的IPM是我们的赞助商，并且参与设计了试验，结果的解释和稿件的准备。环的制作商QPharma没有参与本次试验的设计和实行。作者们保证了实验数据和分析的准确性和完整性。研

究

监

督方法MethodsM统计学分析样本量预估HIV-1感染事件最少120例当目标数量的HIV-1感染发生时试验终止，且所有参与者至少参与12月。年发病率为3.9%→3476年发病率为5%→2600数据使用1513依从性＜50%方法选择①Lan-DeMetsSpending的方法来调整O'Brien-Fleming连续监测边界②相对危险度RRR③Mann-whitneyU检验④析因分析——亚组软件与PSAS软件ver9.4R软件ver2.15.1P<0.05结果ResultsR一.参与情况结果ResultsR纳入2629=1313+1316统计2342=1165+117710.9%11.3%10.6%两组受试者基本特征相似二.随访及依从性1）HIV-1检测：（1）检测量：85%以上的参与者坚持参与。

①2614名参与者（99.4%）完成了至少一次随机HIV-1感染检测。

②1024名女性坚持参与达2年以上。

③随访HIV-1检测量为4280人年。（2）随访时间：中位随访时间为1.6年（四分位距为1.1至2.3），最长随访时间为2.6年。2）延期原因：最常见的原因是怀孕，发生率：dapivirine组3.9/100人年，安慰剂组4.0/100人年（P=0.82）。3）血浆&回收环davipirine浓度标准（判断是否坚持使用阴道环）（1）血浆：＞95pg/ml，依据：dapivirine组，82%以上的血浆标本的药物检出量高于95pg/ml，趋势：在使用的第一年，药物检出量明显上升，之后趋于平稳。

（2）回收环：＜23.5mg，依据：84%回收环中的davipirine含量低于23.5mg（3）关系：血浆davipirine水平与回收环中的davipirine量呈相关性，具体表现为：【详见附件Fig.S3】①血浆davipirine水平低于95pg/ml的随访者的回收环中davipirine残余量与未使用环相近。②血浆davipirine水平高于95pg/ml的随访者的回收环中davipirine残余量低于未使用环。结果ResultsR（*发病率单位：每100人/年）结果ResultsR三.Dapivirine阴道环对HIV-1感染的效果总参与人数HIV-1感染人数/发病率RRR试验组安慰组总计15站点261471/3.397/4.5168/？27%(95%CI,1~46;P=0.046)13站点239554/？85/？139/？37%(95%CI,12~56;P=0.007)结果ResultsR三.Dapivirine阴道环对HIV-1感染的效果2）★年龄因素影响较大

≥25岁RRR为61%（95%CI：32to77;P<0.001）；＜25岁RRR为10%（95%CI：-41to43，P=0.64）。亚组分析※探索年龄与HIV-1保护效能之间的关系：

→2395人按年龄分三组统计，各组HIV-1感染例数相近年龄组HIV-1感染/总人数安慰剂组HIV-1感染率安慰剂95%置信区间18~21岁组44/4515.4/（100人/年）3.2to8.422~26岁组51/7536.1/（100人/年）4.3to8.327~45岁组44/11923.0/（100人/年）2.0to4.4结果ResultsR三.Dapivirine阴道环对HIV-1感染的效果亚组分析析因分析结果ResultsR★安全性：较好，证据如下三.Dapivirine阴道环对HIV-1感染的效果安全性

1）临床试验初末，组间受试者不良报告率无明显差异

2）两组间性传播疾病发病率相近

3）未诱导耐药：在感染HIV-1的受试者中，象征耐药性的非核苷类逆转录酶抑制剂变异率无明显的组间差异（dapivirine组68名参与者中8人耐药，发生率为12%；安慰剂组96名参与者中10人耐药，发生率为10%，P=0.80）结论ConclusionsC月抛Dapivirine阴道环在非洲女性中可以降低HIV-1感染风险，同时显示出在亚组中随着依从性增高，其有效性也增高。讨论DiscussionD123含有抗逆转录病毒药物的阴道环可以有效预防HIV-1的感染18~21岁的女性因防护意识较差和易感性对于HIV-1感染预防有极大需求。非洲妇女承担全球HIV-1流行病的不成比例的负担,对抗艾滋任重而道远。文献评价评价EvaluationsE一、防治性研究是否为真正的随机对照试验是。1．随机分组：该研究下设15个实验中心，依据试验点分层，将受试者以1:1的比例随机分入实验组与对照组。2．双盲：实验者受试者均无法得知相关分组，研究另设数据中心专员统计数据（数据中心专员不参与实验过程，不与受试者接触），于试验结束后揭开分析；实验过程中不会暴露分组信息，不良反应无统计学差异，疗效只反映在中间指标和终点指标。确保研究进展过程中双盲，尽可能规避了相关混杂因素与霍桑效应等。3.存留疑问：研究中通过对所有受试者平等提供相关性教育服务和性健康物资资助，既是出于伦理道德的考量，也是为了来降低随机因素的影响，但文献极其附属信息尚未明确表明其举措对于排除干扰和沾染具体效果评价EvaluationsE二、有关研究结果是否全部作了报告是，研究结果报告较为完整。1．对象完整：涵盖了中间指标（受试者血浆药物浓度、回收环药物浓度等）与终点指标（HIV-1感染情况）；另详细报道分析了脱落受试者具体原因与受试者依从性是否良好2．时间节点完整：每3个月进行上述数据统计,揭示了近远期疗效。（但远期疗效仍可在条件允许的情况下进一步延长观察时间。）3．不完善之处：正负面效果：文章未明确揭示阴道环负面效果，仅在对象脱出原因中作简要分析（可能在之前的一、二期临床试验中已有相关报道）评价EvaluationsE三、进入试验的全部对象是否完成了全部治疗否。1．实验对象脱出率为实验组11.3%，对照组10.6%，而未脱出对象均到达了终点指标或完成至少12个月的试验及相关检测2．脱出病例数占总10~20%的区间内，原则上应行相关统计学处理，但据文献所示，该研究舍弃了全部脱出病例，该处理的合理性与依据在讨论中出现意见分歧，未得出明确的一致性结论。3．对研究处理脱出病例的理解：本研究对最终结果进行的是完成治疗分析(perprotocal，PP分析)，文献中未明确说明对脱出对象的数据处理。可能是为了使得RRR大于25%所作的处理评价EvaluationsE四、试验结果的临床和统计学意义如何1．临床意义：月抛Dapivirine阴道环在非洲女性中可以降低HIV-1感染风险，同时显示出在亚组中随着依从性增高，其有效性也增高。

另：该研究选用了析因分析的方法，探究了年龄与预防效果的相关性:大于21岁(56%;95%CI,31to71;P<0.001)小于21岁(−27%;95%CI,−133to31;P=0.45)2．统计学意义：总参与人数HIV-1感染人数/发病率RRR试验组安慰组总计15站点261471/3.397/4.5168/？27%(95%CI,1~46;P=0.046)13站点239554/？85/？139/？37%(95%CI,12~56;P=0.007)评价EvaluationsE五、治疗对象的特点是否做了仔细的描述是。文献及相关附录中较详细描述了实验的纳入及排除标准、地区社会学及人口学特点。●纳入标准：健康、性生活活跃、HIV-1血清阴性的18~45岁的女性（15个实验中心所在地区人种、经济水平、生活环境相近）●排除标准：排除妊娠期、生殖器官已患有疾病、免疫功能异常等参与者，确保组间基线一致性评价EvaluationsE六、治疗措施和方法是否切实可行是