药物合成反应5幻灯片

第五章缩合反应8/12/2024定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。

用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键

反应类型：-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应-羟烷基、-羰烷基化反应,-环氧烷基化反应环加成反应亚甲基化反应8/12/2024第一节醛酮化合物之间的缩合一、羟醛缩合反应

含有α-活泼氢的醛或酮，在碱或酸催化下，与另一分子醛或酮进行相互作用，形成β-羟基醛或酮，然后失去一分子水，得到α、β-不饱和醛或酮，这类反应即为羟醛缩合反应。

酸催化常用催化剂为硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、阳离子交换树脂、Lewis酸；

碱催化常用催化剂有氢氧化钾(钠)、乙醇钠、叔丁醇铝、碳酸钾等，一般根据反应物的活性，选择适当的催化剂。8/12/20241、醛或酮的自身缩合

利用该反应可制备各种α、β-不饱和羰基化合物。8/12/2024机理：8/12/2024活性：酮<醛8/12/20248/12/2024定向醇醛(酮)缩合醛或酮与具位阻的碱如LDA(二异丙胺锂)作用，形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用，醛、酮转变成烯醇硅醚，在TiCl4催化下与另一分子醛、酮分子作用，醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚胺锂盐，再与另一分子醛、酮作用。8/12/20248/12/20242.Tollens缩合(羟甲基化反应)

含有-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。(45%)8/12/2024(57%)(85%)8/12/20243.Claisen-Schimidt反应芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成,-不饱和醛、酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。(85%)过量8/12/2024(60%)8/12/20244.酮的羟酮缩合

醛类化合物比酮类化合物有更高的反应活性，因为醛的羰基空间位阻小，容易受亲核试剂进攻，有利于反应的进行。在自缩合中，若酮为不对称酮或只含一个α-H的不对称酮，则产物单一，反应总是发生在取代基较少的α-C上，得到β-羟基酮或其脱水产物。在酮的羟酮缩合中，其平衡偏向于反应物一边，所得缩合产物的产率很低，例如：

8/12/2024索氏(Soxhlet)抽提器将Ba(OH)2，放在提取管内纸筒中，加热烧瓶中丙酮，使之回流，回流液滴在提取管内和Ba(OH)2接触而生成二丙酮醇。待混合物液面超过虹吸管高度时即被吸回到烧瓶中。由于二丙酮醇沸点为164℃，可以留在烧瓶中不被蒸馏出来，不与Ba(OH)2接触。丙酮不断被蒸出在提取管内和Ba(OH)2反应，醇不断在烧瓶中累积，使平衡朝产物方向进行。产率达70%。8/12/20245.芳醛的-羟烷基化反应---安息香缩合反应

芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成-羟基酮的反应称为安息香缩合反应。(96.5%)8/12/20248/12/20246.有机金属化合物的-羟烷基化---Reformatsky反应

醛或酮与

-卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得到-羟基酸酯或脱水得,-不饱和酸酯的反应称为Reformatsky反应。8/12/2024-卤代酸酯的活性顺序为：ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5(95%)8/12/2024除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属如：(81%)(91%)8/12/2024Reformatsky的应用合成-羟基羧酸酯合成-羟基羧酸醛、酮增长碳链的方法之一8/12/20248/12/2024二、氯甲基化反应和氨甲基化反应

1.Blanc氯甲基化反应芳香化合物用甲醛、氯化氢及ZnCl2或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。供电子基取代有利于反应进行；吸电子基取代不利于反应进行。8/12/2024为芳环的亲电取代反应8/12/2024ArCH2Cl可转化为：ArCH2OH,ArCH2OR,ArCHO,ArCH2CN,ArCH2NH2(R2)及延长碳链8/12/20248/12/20242.

Mannich氨甲基化反应含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应称为Mannich氨甲基化反应。8/12/20248/12/2024含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨8/12/2024机理：亲电取代反应8/12/2024(90%)8/12/2024(95%)8/12/2024用途制备C-氨甲基化产物Michael加成的反应物转化(如亲核试剂置换)制备多一个碳的同系物8/12/2024(70%)8/12/2024(42%)8/12/2024三、其他缩合反应1.Wittig羰基成烯反应醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应称Wittig羰基成烯反应，其中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂。8/12/2024R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等R1,R2,R3,R4：氢、烷基、烯基、芳基、含有各种官

能团的芳基和烷基等。8/12/20248/12/2024Wittig反应的特点：

羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类和a-不饱和醛或酮反应，一般不发生1,4-加成，

可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素A等的合成

合成的双键能位于在能量不利的位置8/12/20242.Darzens缩水甘油酸酯的合成反应醛或酮在碱存在的条件下和-卤代酯缩合生成,-环氧羧酸酯(缩水甘油酸酯)的反应称为Darzens缩水甘油酸酯的合成反应。8/12/20248/12/20243.Diels-Alder反应

含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类和二烯或多烯共轭体系发生1,4-加成，形成六员环状化合物的反应称为Diels-Alder反应。该反应易进行且反应速度快，应用范围广，是合成环状化合物的一个非常重要的方法。8/12/2024R1为吸电子基有利：如-CHO,-COR,-COOR,-CN等R为供电子基有利8/12/2024顺式加成:8/12/2024内向加成:8/12/20244、普尔金(Perkin)反应芳香醛和酸酐在相应羧酸钠(钾)存在下加热缩合，得到α、β-不饱和芳香酸(肉桂酸)，这种反应叫普尔金反应。反应一般在150—200℃之间进行。8/12/20245.克脑文盖尔(Knoevenagel)反应醛或酮在弱碱性(胺，吡啶或氨)催化剂存在下，与具有活泼α—H的化合物，例如丙二酸酯、乙酰乙酸乙酯、氰乙酸酯等，发生缩合反应，生成相应的α、β-不饱和化合物，这一反应称为克脑文盖尔(Knoevenagel)反应：8/12/20246.克莱森(Claisen)酯缩合反应在碱催化剂存在下，具有α-H的酯与另一相同或不相同的酯羰基进行缩合，脱去一分子醇，生成α、β-酮酸酯的反应称为克莱森(Claisen)酯缩合反应：常用的催化剂为醇钠。具有两个α、β-H的酯用醇钠处理，一般都可以顺利发生酯缩合，通式是：8/12/2024第二节碳环化合物的合成1、三元环衍生物（1）1，3—消去反应在强碱存在下，从γ-卤代酸酯、γ-卤代腈、γ-卤代硫醚和γ-卤代砜等具有活泼H的化合物起γ-消去反应，脱去卤化氢生成三元环衍生物。也可用其他的离去基团合成三元环，例如用亚磺酸酯或氧化三苯基瞵。8/12/2024菊酸酯的合成

天然杀虫剂除虫菊酯的组分，二氯乙烯基二甲基环丙烷羧酸，在结构上，类似菊酸。在合成时，可以通过“1，3—消去反应”生成环丙烷。

8/12/2024(2)[1+2]环加成制备环丙烷大多数涉及卡宾对烯键的加成。如果乙炔用于这种反应，可以得到环丙烯衍生物。相应的溴乙烯或乙酸烯醇酯可以制取杂原子取代的环丙烷或乙烯基环丙烷。

8/12/2024合成环丙烷所需的卡宾的合成方法①卤代烃用强碱进行α-消除，脱去卤化氢；②重氮化合物用铜催化分解；③偕二碘化物通过还原消除碘等。一般在反应物(烯烃)存在下，当即形成卡宾中间体，一旦形成，迅速与烯反应：8/12/2024另外制备环丙烷的方法一是利用两个卤素原子连在C1，C3上用锌粉脱卤素，可得环丙烷；另一方法是利用硫内翁盐对α、β不饱和羰基化合物的加成。未被活化的双键不与硫内翁盐反应，由于C—S键的长度超常，硫原子相对远离于与它相连的碳原子。所以在这些反应中，主体位阻的重要性不大。8/12/20242、四元环衍生物1，3—二卤代烷对活性亚甲基化合物进行分子内烷基化，例如在强碱下，丙二酸酯与1，3—二溴丙烷成环，生成环丁烷衍生物。

8/12/20243、五元环化合物

用含有醛、酮和酯等双官能团直链状化合物，如己二酸酯在碱（如乙醇钠）的作用下进行分子内的Clainsen缩合称为Dieckman反应，得到环戊酮-2-二甲酸乙酯。8/12/20244、环己烷和环己烯衍生物（1）Diels-Alder反应[（4十2）环加成反应]

Diels-Alder反应具有高度的立体选择性（顺式加成)，是合成环己烷的最有效反应之一：

8/12/2024（2）Robinson增环反应活泼亚甲基化合物与α、β不饱和酮、酯、腈等起Michael反应，继之起醇醛缩合反应称之为Robinson增环反应。在合成六元环烃，特别在甾体化合物有重要作用。8/12/2024（3）金属有机化合物催化的

环化反应8/12/2024(4)苯环稠合的五元和六元环化合物利用多聚磷酸使β或γ芳基烷酸起分子内的Friedel-Crafts反应，可以容易地合成2，3-二氢-1-茚酮和α-四氢萘酮。例如：雌性激素的重要原料6—甲氧基—2—四氢萘酮的合成。

8/12/2024第三节杂环化合物的合成合成杂环化合物的方法很多，一般将杂环化合物解剖成两部分，用一些常用的加成、缩合等反应，由两个开链化合物合成。一、五元杂环化合物合成1、呋喃由糠醛去羰基或由1，4-二酮制得。糠醛可用农副产品稻糠、玉米芯处理得到。8/12/20242、噻吩环合成噻吩用丁烷与硫，丁烯与二氧化硫在高温下反应制得。1，4-二酮与五硫化二磷一起加热缩合，则生成噻吩环。8/12/20243、吡咯环合成呋喃与氨高温反应合成吡咯：1，4-二羰基化合物与氨、碳酸铵、芳胺等许多含氮化合物反应生成相应的吡咯或吡咯取代物。8/12/20244、咪唑、吡唑、噻唑、恶唑合成含有两个以上杂原子的五元环体系叫唑，重要的有咪唑、吡唑、噻唑、恶唑。它们的合成方法同合成呋喃和噻吩方法类似。由1，3—二羰基化合物与肼或羟胺反应，可以合成吡唑和异恶唑环等1，2—唑。8/12/2024二、六元杂环化合物合成

1、吡啶及其衍生物的合成用途最广的为汉茨施(Hantzsch)合成法即用两分子β-酮酸酯和一分子醛及一分子氨进行缩合，得到二氢吡啶化合物，经氧化脱氢后得吡啶衍生物：8/12/20242、喹啉及其衍生物的合成Skiup合成法：将芳伯胺或取代的芳伯胺与α、β不饱和醛酮进行加成、缩合及脱氢反应：8/12/2024异喹啉的合成邻苯二甲酰亚胺或由苯并吡喃盐