脾肾双补丸的质量控制标准制定

1/1脾肾双补丸的质量控制标准制定第一部分药材规范与质量标准 2第二部分提取工艺控制要点 6第三部分成品规格指标 8第四部分杂质限度与检定 12第五部分溶出度测定与评价 14第六部分稳定性试验与评定 17第七部分包装材料与要求 20第八部分质量标准符合性评价 22

第一部分药材规范与质量标准关键词关键要点【药材规范与质量标准】

1.规范药材的来源、产地、性状、炮制方法和质量标准，确保药材的真实性、有效性和安全性。

2.制定药材的质量标准，包括外观、气味、味道、水分、灰分、重金属等指标，以保证药材的质量符合规范。

3.采用先进的检测技术，如高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）等，对药材进行成分分析，确保药材中有效成分的含量符合标准。

【药材指纹图谱】

一、药材规范与质量标准

1.原药材

1.1茯苓

*产地：湖北、河南、四川等

*品种：赤茯苓

*形状：圆形或半圆形，大小不等

*色泽：外皮棕褐色，内面淡黄色

*气味：微香

*性味：甘淡平

*规格：10-30g

1.2白术

*产地：安徽、江苏、浙江等

*品种：炒白术

*形状：圆柱形或椭圆形，大小不一

*色泽：表面淡棕色，切面白色

*气味：微香

*性味：甘、苦、微温

*规格：10-20g

1.3泽泻

*产地：浙江、江苏、湖北等

*品种：生泽泻

*形状：长圆形或卵圆形，大小不等

*色泽：表面黄棕色，内面白色

*气味：淡腥

*性味：甘淡寒

*规格：10-20g

1.4山药

*产地：河北、河南、山东等

*品种：怀山药

*形状：圆柱形或椭圆形，大小不等

*色泽：外皮红棕色，内面白色

*气味：微香

*性味：甘平

*规格：15-25g

1.5莲子

*产地：浙江、江苏、安徽等

*品种：白莲子

*形状：圆形或椭圆形，大小不等

*色泽：表面洁白，内面乳白色

*气味：清香

*性味：甘平

*规格：10-15g

1.6山茱萸

*产地：安徽、河南、浙江等

*品种：生山茱萸

*形状：圆形或椭圆形，大小不等

*色泽：表面红棕色，内面棕红色

*气味：微酸

*性味：酸涩温

*规格：10-15g

1.7菟丝子

*产地：河北、河南、山西等

*品种：生菟丝子

*形状：圆形或椭圆形，大小不一

*色泽：表面淡棕色或淡黄色，内面白色

*气味：微香

*性味：甘咸平

*规格：10-15g

2.加工药材

2.1炒茯苓

*原药材：茯苓

*加工方法：切片，用文火炒至表面淡黄色

*质量标准：色泽均匀，气味香浓，无焦糊味

2.2炒白术

*原药材：白术

*加工方法：切片，用文火炒至表面微黄色

*质量标准：色泽均匀，气味香浓，无焦糊味

2.3炮山茱萸

*原药材：山茱萸

*加工方法：将山茱萸与黑芝麻同炒至芝麻呈微黄色

*质量标准：色泽均匀，气味香浓，无焦糊味

三、质量控制标准

1.理化指标

*水分：≤12%

*酸不溶性灰分：≤2%

*总灰分：≤5%

*挥发油：≥0.5%

*皂苷：≥3%

2.微生物指标

*总细菌数：≤1000cfu/g

*大肠菌群：≤100cfu/g

*沙门氏菌：阴性

3.重金属指标

*铅：≤5ppm

*汞：≤0.2ppm

*砷：≤2ppm

*镉：≤0.3ppm第二部分提取工艺控制要点关键词关键要点主题名称：提取工艺条件控制

1.提取温度：控制提取温度对有效成分的提取率和稳定性至关重要。采用适当的提取温度可以最大限度地提高靶向成分的溶出，同时防止热敏性成分的降解。

2.提取时间：提取时间影响有效成分的提取效率。优化提取时间有助于充分提取靶向成分，避免过度提取导致杂质混入。

3.提取次数：重复提取可以提高提取效率。合理确定提取次数有助于全面提取有效成分，同时避免药材中无效或有害成分的过量提取。

主题名称：提取溶剂优化

提取工艺控制要点

原料控制

*原料应符合《中国药典》或相关行业标准。

*严格控制原材料的品种、产地、质量等级和外观特征。

*建立原料采购管理制度，确保原材料来源可靠。

制备工艺

炮制：

*按《中国药典》规定炮制原材料，确保炮制后的药材符合要求。

*炮制工艺应标准化，并进行工艺验证。

提取：

*提取溶剂：选择合适的提取溶剂，以最大程度提取目标成分。

*提取时间、温度和pH值：优化提取工艺参数，保证提取效率和成分质量。

*提取方式：采用合适的提取方式，如回流提取、渗漉提取或超声提取。

*剂液比：合理控制剂液比，保证充分提取和降低溶剂残留。

浓缩、干燥：

*浓缩：采用减压浓缩或旋转蒸发浓缩，去除提取溶剂。

*干燥：采用真空干燥、冻干或喷雾干燥，去除浓缩液中的水分。

*干燥温度和时间：严格控制干燥温度和时间，避免成分降解或氧化。

提取工艺验证

*通过工艺验证确认提取工艺的稳定性和可重复性。

*验证项目包括：

*提取率(%)

*目标成分含量(%)

*主要杂质含量(%)

*溶剂残留(%)

过程控制

*提取进度监控：定期取样检测提取液的浓度，调整工艺参数以保证提取效率。

*环境控制：控制提取环境的温度、湿度和光照，避免影响成分稳定性。

*设备维护：定期维护和校准提取设备，确保设备正常运转。

放行标准

*提取率：满足预定的提取率要求。

*目标成分含量：符合产品质量标准中的规定。

*主要杂质含量：低于产品质量标准中的限度。

*溶剂残留：低于产品质量标准中的限度。

*其他检验项目：根据产品质量标准的要求进行必要的一般性检验项目，如水分、灰分、重金属等。

持续改进

*定期评估提取工艺绩效，识别改进点。

*根据质量改进计划，优化提取工艺，提高提取效率和成分质量。

*探索和引入新的提取技术，以提高产品质量和生产力。第三部分成品规格指标关键词关键要点【成品含量测定】：

1.测定方法：采用高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)，分离分析脾肾双补丸中的有效成分，如阿胶、熟地黄、枸杞子等。

2.测定指标：制定不同有效成分的含量限度，确保药丸中有效成分含量符合既定标准，达到疗效保证。

3.方法学验证：验证HPLC或TLC方法的线性、准确度、精密度、选择性和稳定性，确保测定结果的可靠性和准确性。

【成品理化指标】：

成品规格指标

1.性状

本品为棕褐色至黑褐色水丸；气香，味甜、微苦。

2.鉴别

（1）薄层色谱法

样品溶液：取样品粉末约5g，加70%乙醇50ml，超声提取30min，滤过，取滤液适当量，蒸干后，加1ml甲醇溶解。

对照溶液：取生地黄粉末约1g，加70%乙醇50ml，超声提取30min，滤过，取滤液适当量，蒸干后，加1ml甲醇溶解。

展开剂：正丁醇-甲酸-乙酸乙酯-水（10:20:45:5）。

显色剂：10%硝酸银乙醇溶液喷雾，加热至110℃，显色。

结果：样品溶液在展开纸板上的主斑点应与对照溶液在相同展开纸板上的主斑点在Rf值上相一致。

（2）紫外光谱法

样品溶液：取样品粉末约0.1g，加甲醇10ml溶解，滤过备用。

对照溶液：取对照品（鹿茸或海马）粉末约0.1g，加甲醇10ml溶解，滤过备用。

扫描范围：200～400nm。

结果：样品溶液与对照溶液的紫外光谱图谱应相似。

3.含量测定

（1）总皂苷（以人参总皂苷Rg1计）

方法：取样品粉末约1.0g，精密称定，置250ml具塞三角瓶中，加70%乙醇100ml，超声提取30min，滤过，滤液残渣再用70%乙醇50ml提取1次，合并滤液，减压浓缩至约10ml，转入具塞量瓶中，加70%乙醇定容至100ml，得供试品溶液。另取人参总皂苷Rg1对照品适量，精密称定，加70%乙醇溶解，并稀释成系列浓度溶液，得对照品溶液。取对照品溶液和供试品溶液各10μl，点于硅胶G薄层板上，以正丁醇-甲酸-乙酸乙酯-水（10:20:45:5）为展开剂，展开。取出薄层板，用10%硝酸银乙醇溶液喷雾，加热至110℃，显色。比较供试品色谱图中人参总皂苷Rg1斑点的面积或峰高与对照品色谱图中相应斑点的面积或峰高，计算样品中总皂苷（以人参总皂苷Rg1计）的含量。

（2）黄酮类化合物（以芦丁计）

方法：取样品粉末约0.1g，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液5ml，置50ml具塞量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，得供试品溶液。另取芦丁对照品适量，精密称定，加甲醇溶解，并稀释成系列浓度溶液，得对照品溶液。取对照品溶液和供试品溶液各5ml，分别加3ml5%硝酸铝溶液和3ml1mol/L氢氧化钠溶液，摇匀，放置10min，在510nm处测定吸光度。比较供试品溶液与对照品溶液吸光度，计算样品中黄酮类化合物（以芦丁计）的含量。

（3）鞣质（以鞣酸计）

方法：取样品粉末约0.5g，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液10ml，置50ml具塞量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，得供试品溶液。另取鞣酸对照品适量，精密称定，加水溶解，并稀释成系列浓度溶液，得对照品溶液。取对照品溶液和供试品溶液各5ml，分别加10ml蒸馏水、5ml37%甲醛溶液、5ml1mol/L硫酸溶液，摇匀，放置30min，在530nm处测定吸光度。比较供试品溶液与对照品溶液吸光度，计算样品中鞣质（以鞣酸计）的含量。

（4）挥发油（以薄荷脑计）

方法：取样品粉末约5.0g，精密称定，置圆底烧瓶中，加石油醚100ml，装好回流冷凝管，轻微加热回流提取2h，趁热过滤，滤渣用石油醚洗涤2次，合并滤液，减压浓缩至约10ml，转入具塞量瓶中，用石油醚定容至25ml，得供试品溶液。另取薄荷脑对照品适量，精密称定，加石油醚溶解，并稀释成系列浓度溶液，得对照品溶液。取对照品溶液和供试品溶液各1μl，进气质联用仪分析。色谱柱：毛细管柱，固定相为5%苯基甲基硅氧烷，柱长30m，内径0.32mm，膜厚0.25μm。载气：氮气，流速：1.0ml/min。检测器：火焰离子化检测器。柱温：以每分钟10℃的速率升温至280℃。进样口温度：250℃。检测器温度：280℃。计算样品中挥发油（以薄荷脑计）的含量。

4.重金属限量

取样品粉末约1.0g，精密称定，照《中国药典》2020年版二部通则0723项“重金属限量”法二项下检查，不得超过10ppm。

5.微生物限度

应符合《中国药典》2020年版二部通则0806项“微生物限度”的规定。

6.失重

称取样品约2.0g，置烘箱中，在（105±2）℃下干燥至恒重，计算失重。不得超过10.0%。

7.总灰分

称取样品约2.0g，置灼烧皿中，在550±50℃下灼烧至完全炭化，于800±25℃灼烧至恒重，计算总灰分。不得超过4.0%。

8.酸不溶性灰分

取总灰分约1.0g，加10ml10%盐酸溶液煮沸5min，滤过，滤渣用水洗涤至无氯离子反应，于550±50℃灼烧，计算酸不溶性灰分。不得超过1.0%。第四部分杂质限度与检定关键词关键要点【杂质限度】

1.杂质限度检查用于评估脾肾双补丸中外来物质的含量。

2.检测方法通常采用显微镜或目测检查，并参照国家药品标准或国际药典中的限度规定。

3.杂质限度控制可以保证药材的纯度、有效性和安全性。

【检定】

杂质限度

定义

杂质限度是指样品中允许存在的特定杂质的最高浓度。杂质包括与活性成分相关的杂质（如降解产物、反应中间体和合成副产物）、溶剂残留物和工艺杂质。

目的

杂质限度的目的是确保产品的安全性和有效性，减少有害物质对患者的潜在影响。

方法

杂质限度可以通过各种分析技术确定，包括：

*高效液相色谱法(HPLC)

*气相色谱法(GC)

*薄层色谱法(TLC)

*毛细管电泳(CE)

限度

杂质限度取决于杂质的毒性、药理活性和潜在的不良反应。国际药典（如美国药典（USP）和欧洲药典（EP））通常会规定特定杂质的个体限度和总限度。

检定

定义

检定是一种分析程序，用于检查样品的特定质量属性，例如含量、杂质和溶出度。

目的

检定旨在确保产品的符合性、批次间一致性和临床安全性和有效性。

方法

脾肾双补丸的检定通常包括以下内容：

*含量测定：定量测定样品中活性成分的含量，通常采用HPLC或GC。

*杂质检测：识别和定量样品中的杂质，使用上面列出的分析技术。

*溶出度测定：测量样品在特定介质中溶解的活性成分量，以评估其生物利用度。

验收标准

样品的检定结果必须符合既定的验收标准，这些标准规定了允许的可接受的变异范围。如果结果超出了验收标准，样品将被视为不合格，并且不能释放用于临床使用。第五部分溶出度测定与评价关键词关键要点【溶出度测定方法】

1.溶出度测定是评价脾肾双补丸中有效成分释放特征和生物利用度的重要指标之一。

2.常用溶出度测定法包括篮法、杯法和流动池法等，选择合适的测定方法需考虑药物的溶解性、剂型特点和临床应用等因素。

3.溶出度测定结果受溶剂类型、温度、搅拌速率等影响，应严格控制实验条件以确保结果的准确性和可比性。

【溶出度评价指标】

溶出度测定

一、目的

建立脾肾双补丸溶出度测定方法，评价脾肾双补丸崩解、溶出特性，确保其体内释放和吸收质量。

二、仪器和材料

*溶出仪：桨叶法或篮筐法

*溶出介质：0.1mol/L盐酸溶液（pH1.2）或pH6.8磷酸盐缓冲液

*标样制备：取已知含量的対照品，溶于溶出介质，配制成系列浓度的标样溶液

*样品溶液：按规定方法制备脾肾双补丸的溶出液

三、操作步骤

1.溶出条件

*溶出介质：0.1mol/L盐酸溶液（pH1.2）或pH6.8磷酸盐缓冲液

*体积：900mL

*温度：37±0.5℃

*转速：50或100r/min（桨叶法）或30或60转/min（篮筐法）

*采样时间：按规定时间间隔取样

2.标样制备

*取已知含量的対照品，按规定浓度溶于溶出介质，配制系列浓度的标样溶液

*标样浓度范围应覆盖预期样品溶出量

*标样溶液应在分析前当日配制

3.样品溶液制备

*按规定方法制备脾肾双补丸的溶出液

*过滤溶出液，除去不溶物

*取一定体积的溶出液，按规定稀释倍数稀释至适当浓度范围

4.色谱条件

*色谱柱：指定色谱柱

*流动相：指定流动相

*检测波长：指定检测波长

*注射体积：指定注射体积

四、计算

1.绘制标样曲线

*以标样浓度为横坐标，峰面积或峰高为纵坐标，绘制标样曲线

2.计算样品溶出量

*根据标样曲线，计算样品溶出液中待测成分的浓度

*乘以稀释倍数，即可得到样品中待测成分的溶出量

五、评价

脾肾双补丸的溶出度要求一般应符合以下标准：

*崩解试验：规定时间内，符合规定要求，表明脾肾双补丸能迅速崩解，释放有效成分

*溶出度试验：规定时间内，达到或超过规定百分比，表明脾肾双补丸能充分释放有效成分，满足体内吸收需要

*溶出曲线：符合规定形状和范围，表明脾肾双补丸的释放行为稳定、可控

六、质量标准

根据实际情况和相关法规，制定脾肾双补丸溶出度质量标准，包括：

*崩解时间

*溶出度百分比

*溶出曲线的形状和范围

七、质量控制

定期对溶出度测定仪器、试剂和方法进行校准和验证，确保测定结果准确可靠。

八、注意事项

*严格按照规定方法和条件进行操作，避免人为误差

*样品溶液应过滤，除去不溶物，以保证色谱分析的准确性

*标样和样品溶液的浓度应在标样曲线的线性范围内，以确保测定结果的可靠性

*溶出介质的酸碱度和离子强度等因素可能影响溶出度，应严格控制这些条件第六部分稳定性试验与评定关键词关键要点【稳定性试验与评定】

1.加速稳定性试验：在严酷条件下（例如高温、高湿）对药品样品进行快速老化，以模拟长期储存可能产生的影响。

-评估药品的化学、物理、微生物稳定性。

-确定产品保质期。

2.长期稳定性试验：按照药品的预期储存条件，在更长的时间内对样品进行储存。

-验证加速稳定性试验获得的结论。

-提供药品实际储存情况下的稳定性数据。

【批间一致性试验与评定】

稳定性试验

目的：

评估脾肾双补丸在规定储存条件下的稳定性，确保其在预定保质期内保持其质量特征。

试验条件：

*温度：40±2°C和25±2°C

*相对湿度：75%±5%和40%±5%

*储存时间：0、3、6、9、12、18、24、36个月

试验方法：

将脾肾双补丸分为两组，分别在上述储存条件下储存。定期（每月）取样并进行以下检测：

*外观：颜色、形状、表面特征

*气味：刺鼻味或其他异常气味

*水分：重量减法法

*总灰分：灼烧法

*酸不溶灰分：稀盐酸处理法

*乙醇浸出物：连续回流提取法

*挥发油：水蒸气蒸馏法

*有效成分含量：高效液相色谱法（HPLC）

评定标准：

对于外观、气味、总灰分、酸不溶灰分、乙醇浸出物、挥发油和有效成分含量，脾肾双补丸应符合下表所示的稳定性标准：

|项目|允许的变化范围|

|||

|外观|无明显变化|

|气味|无异味|

|总灰分|±5%|

|酸不溶灰分|±3%|

|乙醇浸出物|±10%|

|挥发油|±5%|

|有效成分含量|±15%|

水分含量应在储存期内保持稳定，不得超过初始含量的2%。

失效标准：

如果任何检测结果超出了允许的变化范围，或出现以下现象，则脾肾双补丸被视为失效：

*出现霉变、虫蛀或其他异常现象

*散发明显刺鼻味或其他异常气味

*变色或变形

*有效成分含量显著降低

其他注意事项：

*应使用合适的包装材料，以防止脾肾双补丸与氧气、水分和其他环境因素的相互作用。

*储存场所应通风良好，远离光照和热源。

*应定期检查储存条件，并对任何偏差进行纠正。

*应保存所有试验记录和结果，以便在需要时进行审查和评估。第七部分包装材料与要求关键词关键要点【包装材料与要求】：

1.包装材料选择：应根据脾肾双补丸的特性和储存要求选择合适的包装材料，如铝塑泡罩、瓶装或盒装。包装材料应满足国家药典和相关法规的规定，具有良好的密封性、耐光性、耐湿性、耐腐蚀性，能有效保护丸剂免受外界因素影响。

2.包装设计：包装设计应符合药品标识要求，清晰标示产品名称、规格、生产日期、有效期、生产厂家和批号等必要信息。应采用便于患者识别、取用和储存的包装形式，如预留取药孔或分装小袋。

3.包装工艺：包装工艺应确保包装的密封性、稳定性和美观度。应采用先进的包装技术，如热封、贴合或真空充填，以防止药品受潮、变质或泄露。包装工序应遵循规范化操作流程，经质量控制检查合格后方可出厂。

【印刷工艺与要求】：

包装材料与要求

1.外包装

1.1材料:

*瓦楞纸板，厚度不小于0.45mm，抗压强度不低于13kPa

1.2规格:

*长度：可容纳所有内容物的尺寸+50mm

*宽度：可容纳所有内容物的尺寸+50mm

*高度：可容纳所有内容物的尺寸+50mm

1.3印刷:

*清晰的药品名称、剂型、规格、生产厂家名称、生产日期、有效期、储存条件、批准文号、条形码和其他必要的标识

2.内包装

2.1密封容器

*材料：医用级三层复合铝箔袋

2.2规格:

*大小：可容纳所有药丸，并留有适当的空间

*密封性：采用高频热合或等效方法密封，密封强度应符合《中国药典》要求

2.3干燥剂

*材料：硅胶或其他符合药典要求的干燥剂

2.4规格:

*数量：根据药丸的吸湿性，每袋药丸添加适当数量的干燥剂

*包装：干燥剂应包装在透气但防湿的材料中

3.其他包装材料

3.1说明书

*材料：光滑的纸张，不低于80g/m²

3.2规格:

*尺寸：可容纳所有必要信息，且方便阅读

*印刷：清晰明了，包括药品名称、剂型、规格、成分、性状、功能主治、用法用量、禁忌、注意事项、不良反应、储存条件、有效期、生产厂家名称、生产日期和批准文号

4.包装要求

4.1密封

*外包装和内包装均应密封良好，防止药丸受潮或其他因素影响

4.2标签

*所有包装均应贴有符合《中国药典》要求的标签，清晰标示药品名称、规格、生产厂家名称、生产日期、有效期和储存条件

4.3储存条件

*储存温度：25°C以下

*储存湿度：相对湿度不大于60%

*避光、干燥处存放

5.质量控制

*对包装材料进行原材料检验，确保其符合规定要求

*对包装过程进行在线监测，确保包装质量符合标准

*对成品包装进行抽样检验，包括：

*外包装的抗压强度、印刷清晰度和密封性

*