2012年AASLD成人肝硬化腹水处理指南更新版

PAGE2012年AASLD成人肝硬化腹水处理指南更新版江西省景德镇市第三人民医院消化内科杨力译前言本指南由美国肝病研究学会(AASLD)批准并代表学会的观点，这些推荐意见提供了有资料支持的方法。推荐意见基于以下几点（1）对该主题全世界近期发表的文献进行正式的回顾和分析（Medline检索）；（2）美国内科医师学会评估健康实践和设计实践指南的使用手册1；（3）方针政策，包括AASLD在发展和运用实践指南的政策以及美国胃肠病协会关于指南的政策声明2；和（4）作者对本病的经验。这些推荐意见的目的是为医师提供诊断，治疗和预防方面的首选方法，与标准的治疗原则相比，这些推荐意见应根据每例患者具体情况灵活运用，具体的推荐意见基于相关发表的资料。为更充分的描述支持这些推荐意见的证据质量，AASLD实践指南委员会为每项推荐意见提供了证据的评级（反映利益与风险）和水平（评价其强度或可信度）（表1，选自美国心脏病学会和美国心脏协会实践指南）3，4。表1；推荐意见分级系统分级类型Ⅰ有证据和/或总体一致认为诊断评价、过程或治疗是有益、有用、有效的Ⅱ诊断评价、过程或治疗的有用性/有效性的证据不一致和/或有观点分歧Ⅱa证据和/或观点权衡是赞同有用性/有效性Ⅱb证据和/或观点显示无有用性/有效性Ⅲ有证据和/或总体一致认为其诊断评价/过程/治疗是无用/无效，在一些患者可能是有害的证据水平类型A级

数据来源于多个随机临床资料或荟萃分析

B级

数据来源于单个随机资料或非随机研究

C级

仅为专家共识、病例观察或医疗标准这些指南用于临床可检测到的成人腹水患者，虽然一般治疗方法可适用于儿童，但儿科的各项基本指标比成人要小很多，并且在成人与儿童之间可能有不可预料的差异。影像学检测出腹水但没有临床表现的患者尚无详细的处理意见，因为还缺乏这一状况自然史相关的发表资料。这些患者应在间隔或许3个月后或者在临床腹水明显时行影像学复查，一旦临床可检测到腹水或者出现其它的症状或体征，如腹痛或发热，则应实施腹腔穿刺术，并可适用本指南列出的方法。在Medline查新检索2007-2012年间文献，搜索主题包括腹水，肝肾综合征，饮食治疗，药物治疗，放射治疗，外科手术和治疗。检索仅包括英文出版文献及人类资料。共检索到479篇文献，在2007年为撰写前一版腹水指南也进行过类似的检索。序言如使用扩展的肝脏诊断代码，在美国，肝硬化是导致死亡的第八大病因5。腹水是肝硬化三大并发症中最常见的一种，另外两种并发症是肝性脑病和静脉曲张破裂出血6。大约有50％的代偿期肝硬化（未出现以上并发症之一）患者在10年间会发生腹水6。腹水是导致患者住院最常见的肝硬化并发症7，腹水和肝肾综合征的病理生理在其它地方已经被回顾8。慢性肝脏疾病自然病程中，肝硬化进展到液体潴留是一个重要标志，大约15％的腹水患者在1年中死亡并且44%在5年中死亡9。多数出现腹水的患者建议行肝移植。评估与诊断病史美国多数腹水患者（大约85%）有肝硬化（表2）10，大约15％的腹水患者是由非肝源性病因导致的液体潴留。成功的治疗取决于腹水病因的确定，例如利尿剂治疗对腹膜转移性恶性肿瘤没有效果。腹水患者应询问引起肝脏疾病的危险因素，随非酒精性脂肪性肝炎成为多数患者的病因，那些没有明显肝硬化病因的患者应询问其一生的体重（以确定超重或肥胖的年数）和糖尿病11。既往肿瘤病史，心衰病史，肾脏疾病，甲状腺疾病和结核病史也有关联，噬血细胞综合征可被误认为肝硬化腹水12，在淋巴瘤或者白血病时可有发热，黄疸和肝脾肿大12。体格检查出现全腹膨胀应叩诊两侧胁部，如果胁部浊音较正常有所增加（如在患者仰卧位时，腹部后侧面叩出气液平面高于正常情况），则应行移动性浊音检查。出现移动性浊音检查腹水的敏感性为83%，特异性为56%13，检查出移动性浊音时大约已有1500ml的腹水13，如无移动性浊音，则患者有腹水的可能性小于10％13，与移动性浊音比较，液波震颤和凹坑体征繁琐较少实施13，心肌病引起的腹水与酒精性肝硬化引起的腹水症状类似，肺动脉高压也可导致心衰和腹水，前者可出现颈静脉怒张而后者不会出现。检查血脑钠肽或前脑钠肽浓度有助于鉴别心源性与肝源性腹水14，前者中位前脑钠肽浓度为6100pg/mL，后者仅为166pg/mL14。表2；腹水的鉴别诊断肝硬化酒精性肝炎心脏衰竭癌症（腹膜癌，巨大肝转移等）“混合”性腹水如肝硬化加另一个引起腹水的病因胰腺炎肾病综合征结核性腹膜炎急性肝衰竭Budd-Chiari综合征肝窦阻塞综合征术后淋巴漏粘液水肿极少数情况下巨大囊肿或假性囊肿可类似于腹水，腹腔穿刺抽取的液体有其特异性。多囊肝少数情况下可引起门静脉高压和腹水，影像学可提供正确的诊断15。

肥胖患者行腹水体格检查有一定困难。如存在腹水，应行腹部超声加以确诊。在患者就医前腹水通常存在时间不长，相反，数月至数年的缓慢腹部增大更可能是肥胖而不是腹水。通过病史及体格检查疑诊的新发腹水，常可通过腹腔穿刺术和/或腹部超声确诊。腹水的病因诊断需要基于病史，体格检查和腹水分析的结果，一般来说，很少需要进行其它的检查。但是，通常进行肝脏超声以筛查肝细胞癌，门静脉血栓和肝静脉血栓。

腹腔穿刺术腹腔穿刺术获取适当的腹水进行分析或许是诊断腹水病因最快捷有效的方法16，17，可以很容易的鉴别门静脉高压引起的腹水和其他原因引起的腹水10，此外，鉴于入院时常有较高的腹水感染发生率，进行入院检查可能会检测出意外的感染18。当用套管针行腹腔穿刺术时，虽然既往发表的系列文献报道有相对较高的发病率甚至死亡率，但近期关于腹腔穿刺术并发症的研究证实无穿刺相关的死亡或感染19，尽管71％的患者有凝血酶原时间异常，但只有1％的患者报道出现并发症（腹壁血肿）19，虽然有更严重的并发症（腹腔积血或者穿刺针刺入肠道）发生20，这却是极其罕见（<1/1000），所以并不能就此停止腹腔穿刺术。一项涉及4729例腹腔穿刺术的研究，作者报道9例出血并发症中的8例发生在有肾功能衰竭的患者，或许血小板性质异常预示着易于发生出血21。虽然有些医师在给有凝血功能障碍的肝硬化患者行腹腔穿刺术前常规给予血制品（新鲜冷冻血浆和/或血小板），但该做法并没有资料支持19，20。肝硬化患者常规检查凝血功能并不能反映出血风险，因为促凝与抗凝不足之间的平衡，这些患者经常有正常的总体凝血功能23。在近期的一项有关腹腔穿刺术输血的意见调查中，参加一个肝脏疾病凝血功能障碍会议的大约100位肝脏病学家中的50%表明，他们或者在腹腔穿刺术之前从不使用血浆或者仅仅在国际标准化比值（INR）>2.5时使用24。预防性输血的风险与成本超过了其益处。对于凝血功能障碍，只有当临床出现明显的纤溶（深在的皮下瘀斑/血肿）或弥散性血管内凝血时才不能进行腹腔穿刺术。优球蛋白血块溶解时间缩短（<120分钟）可证实有纤溶25，然而，该检验并不常规使用。6-氨基己酸通常被用于治疗纤溶，治疗后溶解时间恢复正常后可行腹腔穿刺术26。需腹腔穿刺术的患者出血发生不到1/1000,没有资料支持存在某个凝血参数界限值，超过了就不能进行腹腔穿刺术19。一项涉及1100例有大量腹水的腹腔穿刺术，并无出血并发症发生，尽管（1）无预防性输血，（2）血小板计数低于19,000个/mm3(19x106/L)(54%<50,000)，且（3）凝血酶原时间国际标准化比值（INR）高达8.7（75%>1.5和26.5%>2.0）22。在过去，通常将腹部正中线耻骨与肚脐连线中点定为穿刺点27，现在，由于腹腔穿刺引流大量液体以及腹中部脂肪厚度增加，左下腹成为腹腔穿刺术首选的部位（图1），在左下腹部髂前上棘上2指宽（3cm）并向髂前上棘内侧2指宽，已显示较中部脂肪少且腹水较多，是治疗性腹腔穿刺术较好的部位28，盲肠有扩张（由于果糖）或阑尾切除术后瘢痕时右下腹是次选的穿刺部位。应避开腹壁下动脉，这些血管走行在耻骨与髂前上棘之间的中线，然后在腹直肌中向上行走。腹壁可见的侧支循环亦应避开，腹腔镜检查可发现侧支循环出现在中线并且在腹腔穿刺时有导致血管破裂的风险29。瘦的患者可使用1或1.5英寸的21或22号针头行诊断性腹腔穿刺术，肥胖的患者可使用3.5英寸的22号针头27，大口径（15或16号）多孔穿刺针可用于治疗性腹腔穿刺术。有时塑料套管可掉落腹腔，并需腹腔镜或开腹手术来取回30。如果由于肥胖，腹水较难定位，可用腹部超声进行腹水定位，并识别脾脏与其他器官以避开它们。腹腔穿刺术的禁忌证较少，但应该在接受培训后才能进行该操作。推荐意见1.住院或门诊新发的明显腹水患者，应行腹腔穿刺术获取腹水(I类,C级)2.由于出血非常少见，腹腔穿刺术之前不推荐常规预防性使用新鲜冰冻血浆或血小板(III类,C级)腹水分析在绝大多数腹水标本中，有些检查在大量检验项目中应优先检查（表3），如疑是单纯肝硬化腹水，只需对首次样本进行筛选检查（如细胞计数和细胞分类，白蛋白和总蛋白），如这些检查结果出人意料的发现异常，可对另一份腹水样本行进一步检测，此外，许多实验室将部分腹水保存几天，这些腹水在妥善处理后可以进行检测，然而，因为大多数样本都是来自单纯肝硬化腹水，所以大部分患者不需要行进一步检测。表3；腹水实验室资料*常规可选用不常用没有用的（当有疑是感染）细胞计数和分类在血培养瓶中培养AFB涂片和培养pH白蛋白葡萄糖、细胞学乳酸总蛋白乳酸脱氢酶、甘油三醋胆固醇淀粉酶胆红素纤维连接蛋白革兰氏染色粘多糖缩写：AFB，抗酸菌*改编自Runyon17，经SaundersElsevier许可后转载应注意腹水总体外观，从清亮至脓性，血性，乳糜性27。如疑是腹水感染（发热，腹部疼痛，不明原因的肝性脑病，酸中毒，氮质血症，低血压或体温过低），应使用血需氧和厌氧菌培养瓶在病床旁进行腹水细菌培养。使用尿液试纸检测腹水液中的中性粒细胞只需要90秒到2分钟31，然而，最大的尿液试纸研究（2123例腹腔穿刺术）证实敏感性仅有45%32，尿液试纸检测腹水中性粒细胞并无预期的敏感。一种特异性腹水试纸被提出，以检测腹水中性粒细胞计数≥250个/mm3(0.25x109/L)，敏感性调准至100%33。一项研究显示自动细胞计数是精确的，如能够得到进一步确认，自动细胞计数快速得到的结果将可以取代人工细胞计数34。根据临床评估在首次标本中另检测如乳酸脱氢酶（LDH）和葡萄糖以协助鉴别诊断自发性细菌性腹膜炎和继发性细菌性腹膜炎35，腹水癌胚抗原>5ng/ml,或碱性磷酸酶>240U/L也可精确地诊断消化道穿孔36。前瞻性研究证实血清腹水白蛋白梯度（SAAG）在腹水分类上优于基于渗出液/漏出液概念的总蛋白以及修正后的胸水渗出液/漏出液标准10，37。计算SAAG包括测量在同一天获取的血清和腹水白蛋白浓度，并用血清白蛋白浓度减去腹水白蛋白浓度，如SAAG≥1.1g/dL(11g/L)，患者有门静脉高压，其准确性达97%10，门静脉高压同时合并有引起腹水其它病因的患者SAAG也可≥1.1g/dL。即使输液和使用利尿剂，SAAG仍维持准确性38。

在门诊接受系列治疗性腹腔穿刺术的患者可能只需检测细胞计数和细胞分类36，37（作者在2年的临床穿刺中已穿刺大约400例，其中仅检测出8例自发性细菌性腹膜炎发作[未发表的观察结果]）39，40。在行系列大量腹水穿刺的无症状患者不必行细菌培养，其假阳性结果可超过真阳性39，40，通常并不需要重复检测治疗性穿刺放出的腹水总蛋白和SAAG。最贵的检查是细胞学涂片以及分枝杆菌的培养，仅在考虑有较高该病可能时才做以上的检测。仅在腹膜癌时腹水细胞学检查结果呈阳性41。如果送检三份样本（来自3个不同的腹腔穿刺术过程）并及时处理，此时细胞学检查腹膜癌的敏感性为96.7％；第一份样本阳性达82.8％，并且2份样本中至少有1份阳性达93.3％41，这个研究中，50ml新鲜腹水在室温下送往实验室立即进行测定，如第1份样本诊断恶性，则不需要对其它样本再继续检测恶性细胞。使用DNA流式细胞仪或磁珠富集法可以进一步改善细胞学敏感性42，43。患有腹膜癌的患者通常会有乳腺癌，结肠癌，胃癌或者胰腺原发性肿瘤病史，分枝杆菌涂片的敏感性几乎是0％，分枝杆菌的腹水培养的敏感性大约50％44，仅在患者有高危结核性腹膜炎感染时（如近期来自于疫区的移民或者有获得性免疫缺陷综合征者）45在首次腹水样本检测时需行分枝杆菌培养，聚合酶链反应检测分枝杆菌或腹腔镜下活检和结核分枝杆菌培养是最快速准确诊断结核性腹膜炎的方法。多篇前瞻性资料显示,中性粒细胞（PMN）计数≥250个/mm3(0.25x109/L)的腹水通过老式方法培养仅有大约50%病例有细菌生长，例如用注射器或试管装取腹水至实验室，而抗生素治疗前用血培养瓶进行床边腹水培养则有80％病例有细菌生长46，47。单剂量有效抗生素常导致细菌培养阴性35。

鉴别诊断尽管在大多数患者肝硬化是引起腹水的病因，但还有15％是由肝外疾病引起，包括癌症，心脏衰竭，结核或肾病综合症（表3）10。大约5％的腹水患者有2个或者2个以上的致病因素，例如“混合性腹水”10，通常，这类患者有肝硬化再加上另一个可引起腹水的病因；如腹膜癌或腹膜结核。许多患者腹水不可思议的甚至发现有2个或3个至病因素（如心脏衰竭，糖尿病性肾脏病变，以及非酒精性脂肪性肝炎导致的肝硬化），在这种情况下，可能单个的病因不会严重到形成腹水，但所有这些患病因素综合作用则会导致钠水潴留。必需提到的是癌抗原125(CA125)，基本上所有的患者包括任何病因引起的男性胸腹水有升高的CA125，当胸腹水控制后，CA125显著下降48，49，当间皮细胞在腹水的压力下该实验数值升高，非常没有特异性。当该检验结果异常，女性患者亦不需要转诊行妇科手术，即使是卵巢在十余年前被切除者。在腹腔镜下肝硬化是经常被发现的腹水形成病因（因为其为最常见的病因）而不是卵巢癌，而且患者可能术后死亡，腹水患者并不需要检测CA125。推荐意见3.初步的腹水实验室检查应包括腹水细胞计数和分类、腹水总蛋白与血清腹水白蛋白梯度[血清腹水白蛋白梯度=血清白蛋白(g/L)一腹水白蛋白(g/L)](I类,B级)4.如疑是腹水感染，则在抗生素治疗之前应在床旁使用血需氧和厌氧菌培养瓶行腹水培养(I类,B级)5.为排外可能存在的疾病，可行其它的腹水检查（表3）(IIa类,C级)6.血CA125检测无助于腹水的鉴别诊断，故不推荐用于任何类型的腹水患者(III级,B级)腹水治疗腹水患者适当的治疗依赖于腹水潴留的病因，SAAG有助于诊断以及治疗方法的选择。SAAG较低(<1.1g/dL)的腹水患者通常无门静脉高压，亦可排外肾病综合征，对限钠和利尿治疗无应答17。相反，SAAG较高(≥1.1g/dL)的腹水患者有门静脉高压，对限钠和利尿治疗有应答17。本指南其余的推荐意见仅适用于肝硬化门静脉高压引起的腹水患者。非门静脉高压引起的腹水患者，其治疗转归取决于基础疾病的成功治疗。一线治疗酒精性肝损伤是导致高SAAG腹水肝病中最可逆的病因之一17，治疗此类腹水最重要的一点是停止饮酒以控制基础疾病（表4），在戒酒几个月后，酒精性肝病中可逆转的部分能有显著改善。近期的一项研究表明，Child-PughC酒精性肝硬化患者停止饮酒后3年存活率大约为75％，而那些继续饮酒的患者3年之内均死亡50，戒酒一段时间后腹水可消退或对药物治疗更佳。一项仅涉及酒精性肝病患者的随机试验已显示，巴氯芬减轻酒瘾和减少饮酒，5mg口服tid使用3天然后10mgtid51。失代偿乙型肝炎后肝硬化和自身免疫性肝炎相关腹水对特异性治疗亦有显著应答52，除酒精，乙型肝炎和自身免疫性肝炎之外的肝脏疾病很少可逆，到出现腹水时，这些患者最好转送行肝移植评估而不是长时间药物治疗。表4：肝硬化腹水患者的治疗观点一线治疗饮酒者，应戒酒饮食限钠和饮食教育两种利尿剂，常为安体舒通和速尿，口服每日一次停止使用非甾体类抗炎药肝移植评估二线治疗停止使用β-受体阻滞剂，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可考虑加用米多君，特别是在严重低血压的患者中系列治疗性腹腔穿刺术肝移植评估经颈静脉肝内门体支架分流术（TIPS）三线治疗腹腔静脉分流饮食和利尿剂肝硬化腹水的一线治疗关键是（1）教育饮食限钠（(2000mg/天[88mmol/天]）和（2）口服利尿剂16，17。非常严格的限钠可加速腹水动员，但由于其无味以及可能进一步加重通常就存在于此类患者的营养失调而不被推荐。门脉高压性腹水的液体丢失和体重改变与钠平衡直接相关，是限钠而不是限水导致体重的下降，液体随钠被动丢失53,54。尿钠监测当体重下降的速度小于预期时，尿钠排泄的测定是有价值的参数16，17。随机点尿钠为0mmol/L或>100mmol/L时有临床价值，但浓度位于两者之间则无帮助，这是由于一天中缺乏一致的尿钠排泄以及缺乏总尿量数值，后者可以从300ml至3000ml不等。与随机点尿液样本比较，收集24h尿量以确定尿钠排泄非常有益，然而，全天尿量收集较为繁琐，需提供患者容器口头或书面用法说明，以及如何转送实验室以保证能够完整收集标本。通过测量尿肌酐可评估完整收集的24h尿量，男性肝硬化患者尿肌酐排泄>15mg/kg/d，女性肝硬化患者尿肌酐排泄>10mg/kg/d，尿肌酐少表明尿量收集不完整。无腹泻的非发热肝硬化患者总体非尿钠排泄<10mmol/d54。治疗的目标之一是增加尿钠排泄以使其超过78mmol/d(88mmol摄入/天-10mmol非尿钠排泄/天)，仅有10%-15%的患者自发性尿钠排泄>78mmol/d，而仅需单独饮食限钠（无利尿剂），然而，如果可以选择，多数患者宁愿服用利尿剂并且有更多些的钠摄入，而不是不用药且更严格的钠限制。一个随机“点”的尿钠浓度大于尿钾浓度与24h尿钠排泄>78mmol/d相一致55，尿钠/尿钾的比值可取代繁琐的24h尿收集，当其比值>1，患者可出现体液丢失，比值越高，尿钠排泄越多。液体限制绝大多数肝硬化腹水患者并不需要限制液体。肝硬化腹水患者常见慢些低钠血症，其很少发病，除非是在手术室肝移植过程中快速的纠正它56。一项涉及997例肝硬化腹水患者的研究证实，仅1.2%的患者血钠≤120mmol/L，仅5.7%的患者血钠≤125mmol/L57。在这种情况下，尝试使用高渗盐水快速纠正低钠血症较低钠血症本身导致更多的并发症58。VaptansVaptans是一类相对较新的药物--血管加压素受体拮抗剂，其研究主要是在心功能不全，也用于肝硬化59，60，其用途是治疗低钠血症，亦被研究用于减轻液体负荷。这些药物显示可纠正轻度低钠血症，热而，低钠血症的纠正与更重要的临床转归并不一致。在肝硬化患者中静脉注射用药物考尼伐坦（Conivaptan）已被研究，并批准用于治疗“等血容量性和高血容量性低钠血症”的住院患者59，生产厂家告知在肝硬化患者中应慎重使用该药，可发生低钠血症快速纠正，而产生永久的临床后遗症，如脱髓鞘改变。口服药物托伐普坦（Tolvaptan）可增加治疗前<130mmol/L患者的血钠浓度60，但停药后低钠血症可复发61。一项涉及1200例肝硬化患者的研究62，最新的口服药物萨特普坦（satavaptan）被专门研究，以确定其治疗腹水而不是低钠血症的疗效，发现“在肝硬化腹水的长期处理中并无临床益处”，与安慰剂比较，萨特普坦死亡率也更高62。这些药物也可增加口渴。是否这些药物能安全有效而没有副作用的用于一组更需要纠正的肝硬化低钠血症（血钠≤120mmol/L）患者尚不清楚，成本效益也值得考虑。遗憾地是，许多理论上允许治疗腹水的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂，显示加重低血压而无临床使用价值。肝硬化腹水重度低钠血症应限制液体，然而，没有数据支持开始限制液体的明确界点，也无数据支持限制的程度。实际上，很少强制限制液体，血钠<120-125mmol/L是合理的界点。肝硬化患者通常无低钠血症相关症状，除非血钠<110mmol/L或血钠快速下降。卧床休息尽管传统上推荐卧床休息（基于来自心衰的推断），但这不现实，并且也无对照试验支持这一做法。肝硬化腹水患者直立姿势可加剧血浆肾素的升高，理论上讲，这增加钠储留，但在提倡卧床休息之前，尚需将这种理论概念转化为有临床价值的结果。利尿剂通常利尿剂治疗为上午一次口服安体舒通与速尿，起始剂量为安体舒通100mg和速尿40mg16，17。既往推荐安体舒通单独治疗，但高钾血症以及该药的半衰期长使得仅在液体负荷较少的患者中作为单药使用63。一项随机对照试验显示，单独使用速尿较安体舒通疗效差64。肝硬化患者口服速尿生物利用度较好，静脉速尿伴有肾小球滤过率急性下降也支持口服途径治疗65，66。一项随机试验声称证实应该单独使用安体舒通，仅在难治的患者加用速尿67，在单独安体舒通组利尿较缓慢并且较少需要剂量调整，这样对门诊患者有益61.然而，另一项随机试验表明初始联合治疗缩短中度腹水的动员时间68，最终多数患者需要联合治疗。起始联合治疗最大样本研究曾经实施（包括3860例肝硬化腹水患者）69，起始联合治疗在快速钠排泄和维持血钾正常上是首选的治疗方法，替代的方法是安体舒通单独治疗，特别是在门诊。如体重下降和尿钠排泄不充分，两种口服利尿剂每3-5天同步增加（100mg:40mg）。一般而言，这种比例能够维持血钾正常，通常最大剂量安体舒通400mg/d,速尿160mg/d16，17。低血钾患者可暂时停用速尿，这在酒精性肝炎中非常常见。器质性肾脏疾病患者（如糖尿病肾病或免疫球蛋白A肾病）或行肝移植患者由于高钾血症的缘故，安体舒通耐受剂量较常用量低。单一上午服药使依从性最大化，服用药物超过每日一次降低了依从性，并可引起夜尿。男性乳房发育症患者阿米洛利(10-40mg/d)能够替代安体舒通，然而，一项随机对照试验显示，阿米洛利非常昂贵并且疗效次于安体舒通活性代谢物70。氨苯喋啶，美托拉宗和氢氯噻嗪亦用于腹水治疗71-73。在安体舒通与速尿联合治疗的基础上加用氢氯噻嗪亦可快速导致低钠血症，应避免或慎重使用73.。新一代醛固酮拮抗剂依普利酮已应用于心衰74，但尚未在肝硬化腹水中使用。其它的利尿剂如托拉塞米和布美他尼，在它们的费用合理之前，必需先证实其优于现行的药物。虽然肝硬化腹水患者静脉注射80mg速尿能够引起肾灌注的急性下降及随后的氮质血症，但在一项研究中一样的剂量亦显示区分利尿剂抵抗（8h内尿钠<50mmol）和利尿剂敏感患者（>50mmol）75，另一项研究证实了上述观察76，静脉速尿“实验”可以快速的检查出利尿剂抵抗患者，以便它们更快捷的接受二线治疗75，然而，静脉速尿可引起氮质血症（见下），其重复使用应尽可能减至最少，直至其安全性及有效性能被随机试验证实66。一项最大样本，多中心，随机对照试验，在腹水患者中饮食限钠并联合使用安体舒通和速尿，显示超过90%的患者有效的减少腹水至可接受的水平69。静脉白蛋白一项非双盲随机对照试验证实，在新发腹水患者当中每周输注25g白蛋白持续1年，随后每2周输注较单独利尿剂改善生存率77.然而，在提倡这一极其昂贵的治疗之前，在美国尚需进一步分析其成本效益比。住院最初可尝试门诊治疗，然而，部分肝硬化腹水患者也有胃肠道出血，肝性脑病，细菌感染，和/或肝癌，需要住院明确诊断以及处理其肝脏疾病和液体负荷。胃肠道活动性出血，肝性脑病或肾功能衰竭的患者应停用利尿剂。经常需要强化教育以使患者理解饮食和利尿剂是非常有效并值得努力的。体重减轻的速度重度水肿患者体重减轻没有限制，一但水肿解决，每天最大不超过0.5kg可能是合理的78。未控制或复发的肝性脑病，尽管限制液体但血钠仍<120mmol/L.或血肌酐>2.0mg/dL(180umol/L)应终止利尿剂，评估现状，并考虑二线治疗方案。在过去，腹水患者常常由于诊断和治疗的不确定以及医源性问题延长了住院时间，尽管腹部无临床可查的腹水是合理的最终目标，但这并不是出院的先决条件，以腹水为主要问题的稳定患者，在确定他们对医疗方案应答后，可以获准出院至门诊就治，然而，为了患者早日离院，他们应该及时至门诊就诊，理想地是在出院1周内。心功能不全时出院后7天内门诊预约与30天内再住院率低有关79。避免或慎重使用的药物肝硬化腹水患者血压是由升高的缩血管因子如血管加压素，血管紧张素，醛固酮所维持，以代偿一氧化氮的血管舒张作用8。动脉血压可独立预测肝硬化的生存率，那些平均动脉血压>82mmHg的患者1年生存率为70%，而那些≤82mmHg的患者1年生存率则为40%80，抑制这些缩血管因子的药物预期将降低血压，他们如这样做应记录在案81，降低血压可能会使生存率恶化。肝硬化腹水患者应避免或慎重使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂，欧洲肝脏研究学会腹水指南推荐，“…它们一般在腹水患者中不应使用”82，在少数情况下，当使用这些药物，应密切监测血压和肾功能以避免快速发展为肾功能不全。一项前瞻性研究显示，心得安缩短顽固性腹水患者的生存率83，这可能是在血压方面的负性影响，以及顽固性腹水时服用心得安导致腹腔穿刺术诱发循环功能障碍发生率增加84。顽固性腹水患者应密切监测血压和肾功能，每例患者必须仔细权衡β-受体阻滞剂的风险和效益比，那些顽固性腹水或那些出现低血压恶化或氮质血症加重的患者，应考虑停用或不启用β-受体阻滞剂。前列腺素抑制剂如非甾体消炎药物可降低肝硬化患者尿钠排泄，诱发氮质血症85，在这种情况下，应避免使用这些药物，仅在少数缺血性心脏病或神经系统事件风险超过氮质血症加重或消化道出血的患者，可使用低剂量阿司匹林。张力性腹水的治疗首次大量放腹水可快速改善张力性腹水，一项前瞻性研究证实，利尿剂抵抗的张力性腹水患者在腹腔穿刺术后未输注胶体，亦可安全的单次放腹水5L86。不论是否为利尿剂抵抗的顽固性腹水患者，随静脉白蛋白（8g/L腹水）使用，可安全的大量放腹水87，然而，大量放腹水无助于改善腹水形成的基本问题，如钠潴留。可以预见大量放腹水较小心利尿（数天至数周）减少腹水更为迅速（数分钟）88，单次大量放腹水随后饮食及利尿剂治疗是张力性腹水患者恰当的治疗87，88。在利尿剂敏感的患者，通过利尿剂可减少腹水故连续腹腔穿刺放腹水似乎并不恰当。为了防止再发腹水，钠盐摄入量应该减少并使用利尿剂增加尿钠排泄。每例患者都应选择最佳的利尿剂剂量，每3～5天逐步增加利尿剂用量，直至尿钠排泄和体重减少达到预期标准--这需要一定的时间，静脉速尿“试验”则可缩短这一时间，然而，还需经随机试验进一步明确75。尽管有对照试验已证实，肝硬化张力性腹水患者腹腔穿刺大量放腹水较利尿剂治疗更快，但并不应该将其作为所有腹水患者的一线治疗方法88。一线治疗为饮食限钠和利尿剂，并如果相关的话应戒酒（表4）。在门诊，应检测体重、体位性症状以及血电解质，尿素，肌酐。如果体重减少不够，则应检测随机尿钠/钾比值或24h尿钠，体重未减少且尿钠/钾比值>1或24h尿钠>78mmol/d的患者，是由于每天饮食钠超过88mmol/d，应建议更严格的限钠饮食，这些患者不应轻易判断为利尿剂抵抗，也不应选择二线的治疗方法，除非确认他们按要求进行了饮食控制。体重未减少且每天尿钠排泄<78mmol/d的患者，应增加利尿剂用量。随访的频率应该根据治疗效果和病情是否稳定而定，部分患者需要每2～4周检查一次，直至治疗有效果并且没有出现恶化。此后，每几个月评估一次比较合适。严重的门诊患者治疗，特别是限制饮食的辅导教育，可能会避免以后入院治疗。作为肝硬化的一种并发症，发生腹水者预后较差9.这些患者应考虑行肝移植。推荐意见7.肝损害与酒精有关的腹水患者，应戒酒(I类,B级)8.有腹水的酒精性肝病患者，可服用巴氯芬（Baclofen）减轻酒瘾和减少饮酒(IIb类,C级)9.肝硬化腹水患者一线治疗包括限钠[88mmol/d（2000mg/d），饮食教育]和利尿(口服螺内酯和/或呋塞米)(IIa类,A级)10.除非血钠低于125mmol/L，否则限水并不是必须的(III类,C级)11.Vaptans可改善肝硬化腹水患者的血钠，然而，考虑到其费用，潜在的风险，以及在临床有意义的转归中缺乏疗效证据，目前Vaptans的使用并无正当的理由(III类,A级)12.张力性腹水患者可先行治疗性腹腔穿刺术，随后限钠和口服利尿剂(IIa类,C级)13.利尿剂敏感的患者应首先限钠和口服利尿剂治疗，而不是系列腹腔穿刺术(IIa类,C级)14.肝硬化腹水患者使用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂可能有害，在每例患者必须慎重考虑，并监测血压和肾功能(III类,C级)15.除特殊情况之外，肝硬化腹水患者应避免使用非甾体消炎药物(III类,C级)16.肝硬化腹水患者应考虑行肝移植(I类,B级)顽固性腹水顽固性腹水定义为腹水潴留（1）对饮食限钠和大剂量利尿剂（安体舒通400mg/d和速尿160mg/d）治疗不敏感，或（2）治疗性腹腔穿刺术后迅速复发89。利尿剂治疗失败可表现为（1）尽管使用利尿剂，体重无下降或下降很少，以及尿钠排泄不足（<78mmol/d），或（2）发生临床显著的利尿剂相关并发症，如肝性脑病，血肌酐>2.0mg/dL，血钠<120mmol/L，或血钾>6.0mmol/L。随机试验已显示，少于10%的肝硬化腹水患者常规药物治疗无效64,69。单药治疗方案β-受体阻滞剂缩短顽固性腹水患者的生存率83，因此，在这种情况下，应考虑停用或不启用这些药物。一项随机试验已显示，口服米多君7.5mgtid增加尿量，尿钠，平均动脉压和生存率90。护士和护理人员可能不愿意为严重低血压患者提供利尿剂，在利尿剂基础上加用米多君可以增加血压，理论上可将利尿剂抵抗患者逆转为利尿剂敏感患者。停用β-受体阻滞剂以及加用米多君后，常规药物治疗仍无效的患者可选择（a）系列治疗性腹腔穿刺术，（b）肝移植，（c）经颈静脉肝内门体支架分流术(TIPS)，（d）腹腔静脉分流，和（e）实验性药物治疗（表4）。系列治疗性腹腔穿刺术系列治疗性腹腔穿刺术可有效地控制腹水。通常应尽量减少腹腔穿刺术的次数。现已有对照试验发表证实了这种方法的安全性88，即使是在无尿钠排泄的患者当中。大约每2周行腹腔穿刺术以控制腹水16，17，一旦患者考虑为利尿剂抵抗，通常可停用利尿剂，欧洲指南推荐，如在利尿剂治疗期间尿钠<30mmol/d，可停用利尿剂82。腹腔穿刺术的频率可以了解患者对饮食顺从性的程度，5L被认为是腹腔穿刺大量放腹水，需要更为频繁而不是每2周一次的腹腔穿刺放腹水约10L的患者，显然未遵循饮食。近年来，新的腹腔穿刺设备（如多孔的，大口径穿刺针）已投入使用，可以提高治疗性腹腔穿刺术的速度和降低其难度。虽然有学者预测治疗性腹腔穿刺术较诊断性腹腔穿刺术并发症发生率更高，但尚无前瞻性研究证实19，22。虽然留置导管可用于恶性腹水，但在提倡使用它们之前，必需在肝硬化中证实它们的安全性和有效性。胶体替代

治疗性腹腔穿刺术一个有争议的问题就是胶体替代。在一项研究中，105例张力性腹水患者随机分成两组，腹腔穿刺术后补充白蛋白（10g/L）与不补充白蛋白91，利尿剂治疗无效并不是进入此项研究的先决条件，实际上31.4％的患者并未接受过利尿剂治疗91，与补充白蛋白组相比较，未补充白蛋白组血电解质，血清肾素水平以及血清肌酐有显著的统计学改变（虽然无症状），但临床上发病率或死亡率并无增加91。尽管另一个研究证实，腹腔穿刺术后血浆肾素水平增加的这部分患者预期寿命有下降，但还没有一个足够大的研究证实，与腹腔穿刺术后补充白蛋白患者相比较，未补给血浆代用品的患者生存率下降92。目前已有其它多项随机试验发表，一篇包括17项试验共计1225例患者的荟萃分析，证实白蛋白组死亡率下降，死亡比值比为0.64(95%CI,0.41-0.98)93，白蛋白优于其它的血浆代用品，平均放腹水量为5.5-15.9L93，研究中每放腹水1L输注白蛋白5-10g，6-8g/L是最常用的剂量91-93。一项研究在70例患者中比较白蛋白输注剂量，4g/L组与8g/L组比较，腹腔穿刺术后诱发的循环功能障碍和肾损害发生率相似94。如输注白蛋白，每放1L腹水输注6-8g白蛋白似乎是合适的，通常在腹腔穿刺术期间或紧接其后输注。欧洲仅有浓度为20%的静脉白蛋白，美国有浓度为5%和25%的静脉白蛋白，后两者均为等渗，输注5%的静脉白蛋白增加5倍的钠负荷。随机试验显示，静脉注射特利加压素（在开始腹腔穿刺术时，8h后和16h后注射1mg）和口服米多君（腹腔穿刺术后72h），与白蛋白同样有效地抑制血浆肾素水平升高，但美国目前尚未批准使用特利加压素95,96。腹腔穿刺术后使用血浆代用品的部分争议是研究的设计，还需要更多的研究，特别是在明确的利尿剂抵抗性腹水患者当中，将生存率作为具体终点的研究。长期治疗性腹腔穿刺术仅作为10%的确实利尿剂治疗失败患者的挽救手段。系列腹腔穿刺术也丢失蛋白质，加重营养不良并容易诱发感染97。肝移植应考虑作为腹水患者的治疗手段，一但患者常规药物治疗无效，21%的患者将在6个月内死亡98，顽固性腹水患者应及时转诊。TIPS经颈静脉肝内门体支架分流术（TIPS）是侧侧门腔分流，通常在局麻下由介入放射学家操作99-104，在有些中心，特别是欧洲，肝脏病学家进行该项操作。一些中心使用全身麻醉。一项随机试验比较TIPS与腹腔穿刺大量放腹水，证实TIPS组死亡率更高，但该研究样本量非常少，并包含了晚期肝病患者，且就这一相对较新的技术而言，是我们早期的经验101。比较TIPS与连续性腹腔穿刺大量放腹水的四项大样本，多中心随机对照试验已完成并发表99，100，102，103（表5），所有的这些报道均显示TIPS组能更好的控制腹水。一项研究报道通过单因素分析TIPS组无生存益处，但多因素分析TIPS组有统计学显著的生存益处99。另一项研究报道TIPS组可预防肝肾综合征但成本较高，总体上肝性脑病发生率相似，但TIPS组程度较重100。一项研究显示TIPS组无生存益处，倾向(P=0.058)有更多的中度或重度肝性脑病，但生活质量无影响,102。最近期发表的文献报道TIPS组有生存益处，并且两组住院率相似，但TIPS组有更多的重度肝性脑病103。就这些试验已有多个荟萃分析发表104-108，均报道TIPS组能更好的控制腹水，并有更多的肝性脑病。令人遗憾的是，复发张力性腹水而不是顽固性腹水是部分患者依从性差的常见表现。使用个体患者资料的荟萃分析报道，TIPS显著(P=0.035)改善未行肝移植患者的生存率，发生肝性脑病首次发作的累计概率相似103。仅有一项试验需要特定的心脏射血分数阈值(＞50%)作为病例符合的入选标准102。由于其高动力循环状态，肝硬化患者心脏射血分数通常大于70%-75%109，心脏射血分数＞60%可能更适合作为TIPS研究的入选标准，这是由于心脏射血分数在50%-60%之间和那些舒张功能不全的患者，可能有更高的TIPS术后心衰风险和生存率下降110，111。器质性肾脏疾病特别是透析患者，如同那些功能性肾功能不全患者一样，对TIPS无应答112。表5；TIPS比较系列腹腔穿刺大量放腹水的大样本随机对照试验编号收集标准随机和分析方法N腹水控制生存率肝性脑病张力性腹水和无详细资料6061%比18%(P=0.006)69%比52%(P=0.11)58%比.48%*4周治疗失败100药物常规治疗密封不透明7051%比17%(P=0.003)41%比35%*全组77%比66%(P=0.29)无效信封意向治疗重度60%比34%(P=0.03)102顽固性腹水无详细资料;10958%比16%(P<0.001)40%比.37%*中重度38%比.12%意向治疗(P=0.058)103无效或复发无详细资料6679%比.42%(P=0.0012)77%比.52%(P=0.021)重度(P=0.039)*P值无显著差异与此同时，聚四氟乙烯覆膜支架被推出，一项随机试验显示，1年内聚四氟乙烯覆膜支架开放时间两倍于未覆膜支架。回顾性多中心研究显示，与未覆膜支架比较，覆膜支架分流有更多的2年生存率113，114，多年来覆膜支架已成为标准治疗。同时，一种评分系统，终末期肝病模型(MELD)被提出并证实能预测TIPS术后3个月的死亡率115。上述所有试验是在覆膜支架可利用之前开始的，并且更多的是在这一评分系统普及之前实施的，此外，有些研究者和试验在TIPS术后停用了利尿剂，这进一步限制了其疗效。TIPS常转变利尿剂抵抗的患者成为利尿剂敏感，TIPS术后给以利尿剂并调整其剂量以实现排钠是恰当的。随着TIPS经验的积累，患者筛选水平的改善（如心脏射血分数和MELD），以及支架本身技术的改进，将来试验的结果可能好于过去的试验，应计划更多的随机试验，同时，TIPS应为二线治疗。关于这一主题实践指南有更详细的论述116。腹腔静脉分流作为腹水的一种生理性治疗，腹腔静脉Denver分流（和终止LeVeen分流）在十九世纪七十年代盛行69，117，然而，对照试验显示，与药物治疗比较，腹腔分流术通道开放时间短，并发症多及无生存益处，使该方法几近中止69，117，目前，腹腔分流术作为下列利尿剂抵抗患者的挽救性治疗手段；未列入肝移植或TIPS候选，和由于多处外科手术瘢痕或内科医师不愿意和无实施腹腔穿刺术能力而未列入系列腹腔穿刺术候选的患者。介入放射学家报道在无外科医师参与下可实施腹腔静脉分流术118。经验性治疗顽固性腹水患者有一些经验性治疗，除了新发腹水患者定期输注白蛋白的非盲随机对照试验（前面已述）之外，一项回顾性研究证实，未列入TIPS候选的顽固性腹水患者，每周输注50g白蛋白有助于减轻体重77，119。新发或顽固性腹水应考虑定期输注白蛋白，直至有更多的研究证实其疗效和成本效益比。一项初步随机试验，在肝硬化腹水且血浆去甲肾上腺素水平＞300pg/mL的患者，比较口服可乐定0.075mgbid与安慰剂，证实前者腹水动员速度加快，并发症较少120。另一项初步随机试验，在肝硬化顽固性腹水且血浆去甲肾上腺素水平＞300pg/mL的患者，比较腹腔穿刺术+白蛋白与可乐定+安体舒通，证实后者住院时间更短121。放射学家与外科医师共同开发了一种将腹水引流至膀胱的设备120，这些新技术尚无随机试验报道。在这些创新被我们接受之前，我们期待这些研究的结果出现。据报道，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中基因与顽固性腹水和生存率降低有关，这一发现可能会导致“个体化治疗”肝硬化腹水患者123。推荐意见17.在每例顽固性腹水患者当中，必须仔细权衡β-受体阻滞剂的风险与效益，其使用常并发全身性低血压，在这种情况下应考虑中止或不使用这些药物(III类,B级)18.顽固性腹水患者应避免使用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂，其使用常并发全身性低血压(III类,B级)19.口服米多君已证实可改善顽固性腹水患者的临床转归和生存率，在这种情况下应考虑使用该药(IIa类,B级)20.顽固性腹水患者可行系列治疗性腹腔穿刺术(I类,C级)21.一次腹腔穿刺放腹水<4-5L，腹腔穿刺术后可不必输注白蛋白(I类,C级)22.对于腹腔穿刺大量放腹水，每放1L腹水输注白蛋白6-8g显示改善生存率，故推荐使用(IIa类,C级)23.顽固性腹水患者应尽快转诊行肝移植，即便患者是其它方面的肝移植候选人(IIa类,C级)24.满足那些已发表的随机试验中入选标准的经选择合适患者，可考虑行经颈静脉肝内门体支架分流术（TIPS）(I类,A级)25.不能行腹腔穿刺术、肝移植或TIPS的顽固性腹水患者，应考虑由经验丰富的外科医师或介入放射学家行腹腔静脉分流术(IIb类,A级)自发性细菌性腹膜炎诊断通过诊断性腹腔穿刺术，发现住院的肝硬化腹水患者腹水感染十分常见（既往系列报道达12%）18，现今由于在高危的亚组患者行预防性治疗，发病率已有降低。自发性细菌性腹膜炎（SBP）诊断是指；腹水中性粒细胞(PMN)计数升高≥250个/mm3(0.25x109/L)，无明显的腹腔内外科可治疗的感染源124。确诊腹水感染之前，必需行腹腔穿刺术及行腹水分析。无腹腔穿刺术而单纯“临床诊断”腹水感染是不够的，临床医师临床判断感染可能性不大并不能排外感染的存在125。经验性治疗无腹水检测样本的疑是感染不允许使用窄谱抗生素，除非培养的微生物对窄谱抗生素敏感。如在给药后6h重复行腹腔穿刺术，可发现甚至一次有效的广谱抗生素亦可导致86%的病例培养无细菌生长，仅检测到耐药株33。试纸测试腹水及自动细胞计数的方法可改善感染的早期检测，差不多在2-3分钟之内31-33。既往研究使用的尿液试纸并不能校准至250个/mm3(0.25x109/L)，这样这些研究报道敏感性差（<50%）就并不令人感到意外32。一种专为腹水设计的新型试纸可校准至250个/mm3(0.25x109/L)，据报道敏感性达100%33，但在广泛推荐使用之前，尚需进一步证实。经验性治疗临床腹水PMN计数≥250个/mm3(0.25x109/L)而考虑腹水感染的患者，应接受经验性抗生素治疗（表6）17，124。腹腔内巨噬细胞能杀灭侵入的细菌，腹水PMN计数升高可能表达一线防御的缺陷。如果（1）腹水在血培养瓶中培养，（2）既往无抗生素治疗史，且（3）无其它腹水PMN计数升高可解释的病因；如血性腹水，腹膜癌症，胰腺炎或腹膜结核17，41，44，从腹水样本中分离细菌将最大化。满足上述标准但培养阴性的患者，诊断为培养阴性的中性粒细胞性腹水(culturenegativeneutrocyticascites)126。PMN计数用于诊断的初始阈值是500个/mm3(0.5x109/L)126，然而，随后的研究将该阈值修正为250个/mm3(0.25x109/L)127。培养阴性的中性粒细胞性腹水患者与SBP有相似的症状，体征与死亡率，应接受经验性抗生素治疗124。一项前瞻性研究显示，在首次抗生素治疗前，快速先后行2次腹腔穿刺术（间隔大约8h），证实仅8%的PMN计数升高的腹水培养阳性患者自发转变为培养阴性128。绝大多数培养阳性的中性粒细胞性腹水患者，在首次抗生素治疗前，快速先后获取腹水样本，证实有升高的细菌计数与升高的PMN计数128。绝大多数培养阴性的中性粒细胞性腹水患者，在首次抗生素治疗前，快速先后获取腹水样本，仍维持这种腹水状态，34.5%转为培养阳性128。表6；自发性细菌性腹膜炎（SBP）的治疗编号研究设计随机和分析方法N结果P死亡率P131头孢噻肟比氨苄青随机数字表73感染治愈＜0.02感染相关死亡率NS霉素/妥布霉素治85%比56%19%比31%,,住院疗重度感染死亡率33%比43%NS1325天比10天头孢噻密封不透明、100治愈93%比NS感染相关死亡率NS肟治疗SBP信封意向治疗91%，复发0%比4%，住院12%比13%死亡率33%比43%NS139口服氧氟沙星比密封信封123缓解率84%NS住院死亡率19%比NS头孢噻肟治疗SBP比85%19%141头孢噻肟加或不密封信封126缓解率98%NS住院死亡率10%比＜0.01加白蛋白治疗SBP意向治疗比94%，肾29%功能衰竭10%比33%0.002腹水PMN计数较培养更为快速有效（试纸在2-3分钟内出结果），并可明确真正需要经验性抗生素治疗的患者33，124，直至腹水培养生长细菌才开始的延迟治疗可能导致患者死于严重的感染。部分患者在中性粒细胞反应之前的细菌性腹水阶段检测到感染，<250个/mm3(0.25x109/L)，称之为中性粒细胞不增高单株细菌性腹水(monomicrobialnonneutrocyticbacterascites)129。一项研究中，在未使用抗生素并且无中性粒细胞反应的情况下，62%的患者细菌定植消退129。细菌定植未消退和进展为SBP的细菌性腹水患者有感染的症状或体征129，因此，肝硬化腹水患者有令人信服的感染症状或体征（发热，腹痛，或不明原因的肝性脑病），则不论腹水PMN计数多少，均应接受经验性治疗，直至细菌培养结果出来。酒精性肝炎患者有一定的特殊性，这些患者可有发热，白细胞增多和腹痛，而误为SBP，另外，他们也可发生SBP。这些患者并不会因为外周白细胞增加而出现腹水PMN计数假性升高130。升高的PMN计数推测代表了SBP。如腹水，血液和尿液证实无细菌生长，有发热和/或外周白细胞增加的酒精性肝炎患者，经验性抗生素治疗（对于推测的腹水感染）可在48h后停止。疑是腹水感染的患者应保证相对广谱的抗生素治疗，直至药敏试验结果出来。一项对照试验显示，第三代头孢菌素头孢噻肟钠优于氨苄青霉素加妥布霉素131。头孢噻肟钠或类似的第三代头孢菌素是疑是SBP的首选治疗药物，它覆盖95%的菌群包括3类最常见的菌株；大肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌与肺炎球菌（表6）131，获知药敏试验结果后，通常可使用窄谱抗生素。，一项涉及100例患者的随机对照试验证实，典型SBP患者5天与10天治疗同样有效132。静脉头孢噻肟钠2gq8h显示极好的腹水液水平（一次给药后20倍的杀伤力）133。一项非对照研究证实，静脉头孢曲松1gbid使用5天，可有效的治疗培养阴性的中性粒细胞性腹水134。近年来，在高危人群中广泛使用喹诺酮类药物预防SBP，以及频繁的住院，并接触广谱抗生素（见下），导致了菌株的变化，出现越来越多的革兰氏阳性菌与超广谱产β-内酰胺酶肠杆菌135-137。多重耐药菌感染的危险因素包括：院内感染源，长期诺氟沙星预防性治疗，近期耐药菌感染，近期使用了β-内酰胺抗生素135。这些耐药菌感染与死亡率上升有关135，可影响肝移植术后护理并使之复杂化138，我们可能会遭遇到无有效治疗方法的细菌137。为尽量减少细菌耐药性，慎重的做法是限制预防性应用抗生素，仅用于符合随机试验纳入标准的患者（见下），尽量缩短抗生素治疗感染的疗程，一旦获知药敏试验结果，即应用窄谱抗生素。这样，“应定期检测各个医院引起肝硬化感染的敏感菌，并适当调整经验性抗生素目录”135。口服治疗一项随机对照试验报道，无呕吐，休克，2级或2级以上的肝性脑病或血肌酐>3mg/dL的SBP患者，口服氧氟沙星(400mgbid平均8天)与胃肠外头孢噻肟钠给药同样有效139，仅有61%的SBP患者满足上述标准，所有治疗患者均为住院患者139。一项随机试验显示，既往未接受喹诺酮类药物预防的患者，静脉环丙沙星随后口服该药较静脉头孢他啶有更好的成本效益比140。接受喹诺酮类药物预防的患者，可能感染喹诺酮类药物耐药株，这种情况下应改变用药。在头孢噻肟钠基础上静脉输注白蛋白,一项对照试验报道，随机分配患者为单独头孢噻肟钠和头孢噻肟钠+6h内输注白蛋白1.5g/kg并在第3天给予白蛋白1.0g/kg141，后者死亡率从29%降至10%141。改善晚期肝硬化并发症常有报道，然而，很少显著地改善生存率142。最近的一项研究显示，当血肌酐>1mg/dL，血尿素氮>30mg/dL或总胆红素>4mg/dL应输注白蛋白，未满足上述条件的患者不必给于白蛋白143。在SBP中白蛋白优于羟乙基淀粉144。鉴别继发性细菌性腹膜炎继发性细菌性腹膜炎是指由腹腔内外科可治疗感染源引起的腹水感染，可误认为SBP35。不到5%的感染性腹水是由腹腔内外科可治疗感染源所致145。继发性细菌性腹膜炎可分为两种亚型；内脏游离穿孔（如十二指肠球部溃疡）与无穿孔的包裹性脓肿（如肾周脓肿）35。症状与体征无助于区别需外科手术干预的继发性细菌性腹膜炎（上述两亚型）和仅需抗生素治疗的SBP35，相反，首次腹水液分析和对治疗的应答有助于鉴别35，内脏游离穿孔特点是PMN计数≥250个/mm3（常成千上万），革兰氏染色及培养显示多种微生物（常包括真菌和肠球菌），并具有以下标准中至少两条；总蛋白>1g/dl，乳酸脱氢酶大于血清水平正常上限，糖<50mg/dl35。在肝硬化腹水PMN计数≥250个/mm3的患者中，检测腹水细菌革兰氏染色，培养，总蛋白，LDH和糖是有价值的3，既往一项前瞻性研究显示，这些标准检查穿孔的敏感性为100%，但特异性仅为45%35，近期一项研究进一步证实，上述3个标准和/或多种微生物培养敏感性为96%，CT扫描可诊断85%的继发性细菌性腹膜炎患者145。腹水癌胚抗原>5ng/ml或腹水碱性磷酸酶>240U/L也有助于鉴别消化道穿孔，其敏感性为92%，特异性为88%，但这些标准在非穿孔的继发性细菌性腹膜炎中无预测价值36，满足上述任何一条消化道穿孔标准者应行急诊CT扫描35，36。总蛋白，LDH和糖检测非穿孔的继发性细菌性腹膜炎敏感性仅有50%。治疗48h后随访PMN计数有助于这些患者的鉴别35。在SBP中，恰当的抗生素治疗48h后PMN计数基本上是低于治疗前PMN计数，相反，尽管已治疗，在穿孔和非穿孔的继发性细菌性腹膜炎中PMN计数仍升高35。证实有游离穿孔或非穿孔的继发性细菌性腹膜炎患者，应在第三代头孢菌素基础上加用覆盖厌氧菌的药物，并可能需要外科手术35,145。通过抗生素与外科手术治疗的继发性细菌性腹膜炎患者，其死亡率与抗生素治疗的SBP相似35。腹腔穿刺术随访多数感染性腹水并不需要随访腹水液分析146。绝大多数SBP有典型的起始疾病（如晚期肝硬化），具有典型的症状及腹水液分析（总蛋白≤1g/dl，LDH小于血清水平正常上限，糖≥50mg/dl），单株微生物和对治疗的显著临床应答5，146。重复腹腔穿刺能证实培养无菌以及SBP患者PMN计数的显著下降，然而，这并无必要，相反，适当的时候，重复腹腔穿刺有助于提高疑是继发性细菌性腹膜炎的诊断，以及尝试进一步评估和外科干预35。推荐意见26.住院的腹水患者应行腹腔穿刺术，有腹水感染症状、体征或实验室检查异常(如:腹痛或肌紧张、发热、肝性脑病、肾功能衰竭、酸中毒或外周血白细胞增多)的患者应重复行腹腔穿刺术检查(不论住院与否)(I类,B级)27.社区近期无β-内酰胺类抗生素使用史的腹水患者，腹水中性粒细胞（PMN）计数≥250个/mm3(0.25x109/L)则应接受经验性抗生素治疗，如静脉第三代头孢菌素，首选头孢噻肟钠2g/8h(I类,A级)28.医院内近期有/无β-内酰胺类抗生素使用史的腹水患者，腹水PMN计数≥250个/mm3(0.25x109/L)，则应基于当地肝硬化患者的细菌药敏试验接受经验性抗生素治疗(IIa类,B级)29.既往无喹诺酮类药物使用史，无呕吐，休克，2级或2级以上的肝性脑病或血肌酐>3mg/dL的住院患者，可考虑口服氧氟沙星(400mgbid)以替代静脉头孢噻肟钠(IIa类,B级)30.腹水PMN计数<250个/mm3(0.25x109/L)，并有感染的症状或体征(如体温>37.8℃或腹痛或肌紧张)的患者，在等待培养结果的同时也应接受经验性抗生素治疗，如静脉头孢噻肟钠2g/8h(I类,B级)31.如肝硬化患者腹水PMN计数≥250个/mm3(0.25x109/L)且高度疑是继发性腹膜炎时，还需行腹水总蛋白、乳酸脱氢酶、糖和革兰氏染色，癌胚抗原，碱性磷酸酶检查以鉴别SBP和继发性腹膜炎(IIa类,B级)32.医院内近期有/无β-内酰胺类抗生素使用史，和/或培养生长不典型细菌，或治疗后临床反应不典型的腹水患者，腹水PMN计数≥250个/mm3(0.25x109/L)，则应在治疗后48h随访腹腔穿刺术，以评估PMN计数和培养的应答情况(IIa类,C级)33.腹水PMN计数≥250个/mm3(0.25x109/L)且临床疑是SBP的患者，有血肌酐>1mg/dL，血尿素氮>30mg/dL或总胆红素>4mg/dL可在检查后6h内给予白蛋白1.5g/kg，并在第3天给予白蛋白1.0g/kg(IIa类,B级)SBP预防质子泵抑制剂的使用与SBP发病率增加有关147，在一项研究中，68%的患者并未记录该药物使用的适应症147，限制性使用这些药物的数据表明，有助于预防SBP。鉴别发生SBP的其它危险因素（包括腹水蛋白浓度<1g/dl或1.5g/dl，静脉曲张破裂出血，和既往有SBP发作史）来自于各预防性抗生素治疗的随机对照试验148-154（表7）。据报道SBP1年的复发率达69%155。报道显示每天口服诺氟沙星400mg/d在（1）腹水蛋白浓度低与（2）既往有SBP发作史的患者成功预防SBP149,150。口服诺氟沙星400mgbid7天有助于预防静脉曲张破裂出血患者的感染151。患者活动性出血期间抗生素可静脉给药，氧氟沙星(400mg/d)有助于预防治疗，然而，在许多处方中已不再使用该药152。一项随机试验显示，头孢曲松静脉给药1g/d7天优于口服诺氟沙星153。有文献报道,肝硬化腹水患者每周口服5次两倍剂量的甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑或每周一次750mg环丙沙星也能有效的预防SBP发生154,156，然而，间歇剂量给药可快速的导致菌株耐药157，每日剂量给药可能优于间歇剂量给药。表7；预防自发性细菌性腹膜炎（SBP）的荟萃分析试验编号试验类型试验数量/患者结果P死亡率P158消化道出血5/534感染下降32%0.01下降9%0.004161AFTP<1.5g/dL时4/190OR0.180.000OR0.600.036的一级预防(95%CI0.10-0.32)(95%CI0.37-0.97)160口服预防8/647RR0.320.00001RR0.650.006(95%CI0.20-0.51)(95%CI0.48-0.88)缩写：OR比值比，CI可信区间，AFTP,腹水总蛋白，RR相对风险一项包括5篇肝硬化胃肠道出血试验的荟萃分析显示，治疗组有9.1%的生存益处158。一项荟萃分析，包括了4篇肝硬化腹水总蛋白<1.5g/dL患者一级预防SBP的随机试验，证实有细菌感染以及死亡率降低(oddsratio0.60,95%CI,0.37-0.97).159,160。一项包括8篇共647例患者口服抗生素试验的荟萃分析，证实在3个月死亡率下降72%，仅需要治疗6例患者以预防1例额外死亡161。一组法国的资料报道，静脉曲张破裂出血患者的住院死亡率从20年前的43%降低到近期的10%；死亡率减少的大部分是由于使用抗生素预防感染162。选择性肠道除污药物对消化道菌株耐药随后可引起自发性感染。来自于一个中心的报道显示，多年在高危患者常规使用选择性肠道除污药物导致感染菌株的变化，革兰氏阳性菌成为优势菌，而在过去革兰氏阴性菌为优势菌135，这引起了人们关注，并强调限制选择性肠道除污药物在高危患者使用的重要性。在既往有SBP发作史或腹水蛋白浓度低的患者中，选择性肠道除污药物诺氟沙星或甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑显示有成本效益比163,164。基于现有的文献，既往有SBP发作史与满足最严格随机试验纳入标准的患者，如腹水总蛋白<1.5g/dL且伴有肾功能损害（血肌酐≥1.2血尿素氮≥25，血钠≤130）或肝功能衰竭（Child-Pugh≥9和血胆红素≥3），长期使用诺氟沙星(或甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑)是合理的150,154,156,159,160,161。更为自由的使用这些抗生素预计将导致细菌定殖，随后出现耐药株感染135。在一项肝移植感染的报道中，移植后真菌感染的一个危险因素是“延迟使用环丙沙星治疗”165。在等待肝移植的患者中，目前尚无比较选择性肠道除污药物与安慰剂预防感染的随机试验。既往无SBP发作史和腹水总蛋白>1.5g/dL的患者当中，尚无资料支持长期使用选择性肠道除污药物。基于一项对照试验，不批准使用胃肠外抗生素预防硬化治疗相关性感染166，是活动性出血而不是硬化治疗是感染的危险因素167。静脉曲张套扎治疗已大部替代硬化治疗，抗生素对套扎治疗无明显益处。推荐意见34.肝硬化合并胃肠道出血的患者应予以静脉头孢曲松7天或每日2次诺氟沙星7天，以预防细菌感染(I类,A级)，或许出血期间胃肠外给予抗生素，恢复经口饮食后口服抗生素共7天是一种实用的治疗方案。35.一次SBP发作后生存下来的患者应接受每天诺氟沙星(或甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑)长期预防性治疗(I类,A级)36.肝硬化腹水患者如腹水蛋白<1.5g/dL且伴有肾功能损害（血肌酐≥1.2mg/dL血尿素氮≥25mg/dL，血钠≤130mEq/L）或肝功能衰竭（Child-Pugh≥9分和血清胆红素≥3mg/dL），长期使用诺氟沙星(或甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑)是合理的(I类,A级)37.间歇剂量抗生素预防细菌感染次于每日剂量抗生素（由于发展至细菌耐药），因此首选每日剂量抗生素使用(IIb类,C级)肝肾综合征诊断2007年更新了肝硬化肝肾综合征的主要