第二节 药物化学的历史与现状

（一）药物化学的起源和发展

药物化学的起源追溯于19世纪，作为一门学科，统称为药物学，随着科学的不断进步，药物化学、天然药物化学、药理学、药剂学从药物学中独立出来。因此可以说药物化学的发展史就是药物研究和开发的历史。从粗、盲目、经验性的实验到精、自觉、科学的合理药物设计。药物发展简史从植物提取物到基因技术的变迁。

一、发现阶段（discovery）

公元前16世纪------埃伯斯伯比书又称埃伯斯紙草文稿(Eberspapyrus)，该书里面记述许多用于帮助治疗的咒文和祷文;包含众多的处方和配制方法。其中包括多种植物药:鸦片,大麻,肉桂,芦荟,大蒜等植物药。是最早记录有关医疗实践的书籍。下面这两个就是改书的原稿。

至少在治疗学及药理学研究体系形成和发展的几千年前，人类就开始使用药物。人们品尝存在于生活环境中的植物（例如中国古代的神农尝百草），其中产生令人有舒适感的植物或者有明确治疗效果的植物，就被用于作为药物使用。而产生毒性作用的植物则被用来打猎、战争或其他特别用途，但无论是药物还是毒物，都丰富了人类的文化。

初期的药物化学从天然药物中提炼有效成分,为药物化学的形成提供了基础。

1856年，从古柯树叶中得到古柯碱后，直到1865年，化学家洛逊(Lossen)将古柯碱完全水解，得到三种成分:爱康宁(托品环)、苯甲酸和甲醇。1890年，化学家制得结构较为简单的对－氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因，这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结构时说:“所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用”1904年，他在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药－普鲁卡因。以上这一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有一些特殊的结构，包括特殊基团，是发挥药效必需的，具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。

1859年，化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸，1875年发现了它的解热镇痛作用，但由于它对胃有强烈的刺激作用，因此被搁置了近20年，直到1893年，化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸—阿司匹林，经过六年临床试验后大量生产。目前发现其有治疗心脏病的作用，并可以抗乳腺癌、肠癌。1884年，化学家克诺尔(L.Knorr)在研究奎宁时偶然合成了氨基比林，

1886年，发现其有退热作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来。1886年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有解热镇痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁.去痛片＝氨基比林＋非那西丁＋咖啡因＋苯巴比妥。

二、发展阶段（development）

19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，化学家帕金(W.H.Parkin1838-1907，英)以苯胺为原料合成了苯胺紫—第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料，发现了药物和香料。1932年法国的一家研究所在研究含有磺酰氨基团的偶氮染料——百浪多息时

发现其对感染了链球菌的小白鼠有保护作用，由此合成了一系列的磺胺药物。先以为是偶氮（－N＝N－）部分起作用，后发现是苯磺酰氨基的作用。进而发现了磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑等磺胺类药物。之后，有人提出化学结构与药理的相互关系，该设想是药化发展史上的一大进步;但是药物有效基团论也阻碍了新药创制。分离提纯方法及鉴定手段的进展，使人们认识到药物与机体代谢的关系如体内代谢物（雌、雄激素等）扩展了寻求新药的途径;分离提纯方法及鉴定手段的进展，使人们认识到药物与机体代谢的关系如体内代谢物（雌、雄激素等）扩展了寻求新药的途径;

抗生素的发现和发展，半合成抗生素的兴起，抗癌药物的发展等都给药物化学开拓了新的领域;化学合成和生产技术上带来的新方法、新技术、新原料和新试剂，为药化的进一步发展打下了更为丰富的物质基础;近代药物化学以受体、酶等为作用靶点（锁匙关系）开发新药，计算机辅助药物设计。

1924年硝酸甘油治疗心绞痛；

1953年利血平降压药上市；老龄化及心脑血管疾病，成为人类第一死亡因素。

1964年β受体阻断剂；

1979年钙通道阻滞剂硝苯地平；

1981年血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂卡托普利，溶栓药物及小剂量阿司匹林；

90年代心脑血管疾病新药的研究占全世界新药研制的30%以上。

三、设计阶段（design）

20世纪60年代至今在这期间，恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了困难，按以前的方法与途径研究开发,成效并不令人满意。

物理化学和物理有机化学,生物化学和分子生物化学的发展,精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测定、质谱、核磁共振和X-线结晶学的进步,以及电子计算机的广泛应用,为阐明作用机理和深入解析构效关系准备了坚实的理论和强有力的实验技术,使药物化学的理论与药物设计的方法和技术不断地升华和完善。

1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法,成为药物化学发展的新的里程碑.

此外,用计算机辅助研究药物在体内的过程,从整体水平上为研究设计新药提供了新的方法和参数,体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢物,以及受体激动剂和拮抗剂的设计与合成,离子通道的激动剂和阻滞剂的发现,前药原理和软药原理的广泛应用等,都在一定程度上把药物化学提到了新的水平。现代药物化学以分子生物学及计算机科学为支撑，表现出以下特点：以受体、酶、核酸、离子通道为药物作用的靶点。

药物化学及新药研究中的也遭受了挫折，给予我们惨痛的教训。

二十世纪六十年代，镇静药沙利度胺（Thalidomide,反应停）事件，孕妇服用后，可减轻妊娠呕吐反应。服用后发现，所生婴儿为缺乏上肢，手掌直接连在肩上的畸胎（海豹儿）。

S-(-)-沙利度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰谷氨酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类药物转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿的发育，造成畸胎。而R-(+)-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物，因而并不致畸。两对对映体都有镇痛作用，若当初生产该药时将旋光异构体分开，去除S-(-)-异构体，单用R-(+)-异构体用以治疗呕吐，就可以避免畸胎惨祸。

现代药物化学以分子生物学及计算机科学为支撑，表现出以下特点：

1、以受体作为药物的作用靶点

以受体作为靶点进行新药研究

2、以酶作为药物的作用靶点

以酶的活性部位作为药物作用靶点

3、以离子通道作为药物作用的靶点

钙离子通道，钾离子通道，钠离子通道，氯离子通道等作为药物的作用靶点。

4、以核酸作为药物作用的靶点

以核酸为靶点的新药研究主要是寻找新的抗肿瘤及抗病毒药。

S-(-)-沙利度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰谷氨酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类药物转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿的发育，造成畸胎。而R-(+)-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物，因而并不致畸。两对对映体都有镇痛作用，若当初生产该药时将旋光异构体分开，去除S-(-)-异构体，单用R-(+)-异构体用以治疗呕吐，就可以避免畸胎惨祸。

现代药物化学以分子生物学及计算机科学为支撑，表现出以下特点：

1、以受体作为药物的作用靶点

以受体作为靶点进行新药研究

2、以酶作为药物的作用靶点

以酶的活性部位作为药物作用靶点

3、以离子通道作为药物作用的靶点

钙离子通道，钾离子通道，钠离子通道，氯离子通道等作为药物的作用靶点。

4、以核酸作为药物作用的靶点

以核酸为靶点的新药研究主要是寻找新的抗肿瘤及抗病毒药。

（二）药物化学的现状

先导化合物：指最初发现的具有特定生理活性和全新结构的化合物，可作为进行结构修饰的模板，通过构效关系、定量构效关系和三维定量构效关系研究，以获得预期药理作用的理想药物。

新药先导化合物的发现主要有4种方法：

第一、既存生理活性物质的修饰和改良；

第二、利用某些特定的生物学评价方法对任意

选定的化合物进筛选。

第三、充分利用生物学、医学领城的新发现及

偶然发现的各种生物信息；

第四、以与病理学异常有关的分子知识为基础。

对新的生理活性物质进行合理的设计

既存药的改良是以市售药物为先导化合物，通过结构修饰，物理和化学性质的改良，保持或提高药物的治疗效果。实际上就是既存药的模仿品，被称为“模仿新药”（me-too）。

me-too药因为缺乏创造性经常受到谴责。对于制药企业来所，由于不断激烈的竞争和经济上的原因，采用这种方法探索新药也是不得已的。对销售额高又有专利和商标保护的独占药品，其他制药企业也只能改良既存药。

新药创新在发展中国家一般要经过仿制、仿制创新、参与新药研发的外包、最终自主创新等几个阶段。目前，我国制药业正积极参与到新药研发的外包之中。

2007年，国家食品药品监督管理局针对2005年版《药品注册管理办法》实施两年多来存在的突出问题，正式颁布了新修订的《药品注册管理办法》，简称新《办法》）。新《办法》对创新新药，以及治疗疑难危重疾病的新药给出了明确的鼓励政策，对符合规定的创新药还将实行“特殊审批”，而对简单改剂型和仿制药品的申报则出台了较严厉的措施予以遏止。

新《办法》对不具有新药研发实力的医药企业带来冲击，简单仿改药申报的技术服务公司将隐退，而为创新药研发提供系列服务的CRO机构将会得到发展机遇，他们将在创新药基础性研究、化合物筛选、动物试验、临床试验的各个环节，试图改变中国在制药研发领域的被动境遇。

何谓CRO？合同研究组织或称为合作研发外包，即CRO，是上个世纪70年代后期在美国兴起的医药研发外包公司，最初的工作是接受医药公司的委托，承接新药研发中最耗时、费力的临床试验任务。

据统计，全世界约有500多家CRO公司。许多国外的CRO公司进入中国，想借发展中国家多病源、低人力成本来进一步降低新药研发的费用。

目前新药研发外包的项目不仅从临床试验向前延伸到临床前研究，包括分子优化，先导化合物筛选、动物试验，还有众多药品上市的辅助工作。例如，临床文件、政策法规咨询，生产和包装甚至还有药品的推广、市场销售，药物经济学、商业咨询及药效追踪等都有相关的CRO公司提供服务。而在这些领域，国内CRO市场的发展潜力是很明显的。

·药物研发外包公司药明康德、华大天源生物公司等。

虽然中国作为新药研发中心的优势已经具备，但中国至今还没有一家企业有能力成为大型的原创制药公司。据了解，除了与知识产权保护关系密切之外，还与我国长期的新药研发体制有关。

在制药发达国家，新药研发的主体是企业，新药的研发是以市场为最终目标，而大学、研究院主要进行基础研究。

在我国，新药研究主要由大专院校和国家的科研院所来承担。我国新药研发的主体不是企业而是国家，绝大多数制药企业规模不大，难以承担新药研发的高风险，尚不能成为医药技术创新的主体，造成新药研制与市场间的脱节。

研发具有自主知识产权的新药，是我国从制药大国走向制药强国的必由之路。

新药的研制有两种思路：一种是独创某种新药，也就是自主创新，而不是对已有药品结构的改造；另一种是模仿性创新，从模仿性创新最终走向自主创新

另一方面，拥有自己产品的企业也会不断地进行新类似物的合成，力争对自己的产品采取最大的专利保护，保持在这一领域的领先地位。

因此，对既知生理活性物质进行化学变换是新药研究中应用最广泛的方法。

原药物的类似物可以分成两类，一类为早期阶段类似物(early-phaseanalogues)，是在原药物上市之前而发现的结构类似药物，由于是在原药物的早期阶段就对其进行研究，所以得到的类似物也往往非常相似。

血管紧张素II受体拮抗剂：氯沙坦（losartan）的早期阶段类似物

eprosartan

依普沙坦

valsartan

缬沙坦

candesartan

坎地沙坦

irbesartan

依贝沙坦

telmisartan

替米沙坦

第二类为药物类似物（druganalogues)，是在原药物上市之后对其类似物进行研究而发现的结构类似药物。

咪康唑（miconazole）硫康唑（sulconazole）奥苷康唑（oxiconazole）

酮康唑（ketoconazole）芬替康唑（fenticonazole）氟康唑（fluconazole）

依曲康唑（itraconazole）西特康唑（setraconazole）

·用动物和生物学试验对合成或天然新化合物进行系统的筛选。

·系统筛选有两种方法：一种是对少数结构复杂的独特化合物进行彻底的药理评价，也就彻底筛选（Extensivescreening）；

·另一种是用特定的药理学评价方法对大量化合物进行筛选，选择出具有药理活性的化合物，这种方法也就随机筛选（Randomscreening）

·彻底筛选通常用于通过独立研究或天然物提取得到的全新化合物。也就是对限定的化合物进行彻底的研究，也叫“垂直筛选”。

·通常需要大量的投资，通过广泛的药理学研究（中枢神经，心血管，消化，抗病毒，抗菌等），确定是否具有令人感兴趣的药理活性。

·彻底筛选成功与否，很大程度上取决于药物化学家的能力和知觉，还有能选择适当评价方法的药理学家的能力。

·成功的例子：独特而强