精神症病因学新进展课件

精神分裂症病因学进展提纲对精神分裂症病因学探索的历史神经生化学说神经发育假说进展精神分裂症病因学进展对治疗的启发2精神分裂症研究历史100年Kraepelin提出“早发性痴呆”Bleuler首次提出精神分裂症的名词“谷氨酸假说”“神经发育性疾病”Stefan,Murray1997

灰质体积减小

脑室体积增大Hegarty,J.DOnehundredyearsofschizophrenia:ameta-analysisoftheoutcomeLiterature.Am.J.Psychiatry151,1409–1416(1994).3精神分裂症名词的由来精神分裂症被命名于1908年4月24日由Bleuler医生在为德国精神病学协会的一次报告中正式提出，以替代之前的早发性痴呆Bleule认为，该病既非一种痴呆，也并不一定是“早发”，因此他用希腊语schizein(分裂)和希腊语phren(灵魂、精神、心灵)的结合，表达心理功能的断裂或分裂，而更准确地描述该病症状该阶段将精神分裂症定义为功能疾病4对病因学艰难的探索临床治疗的不满意源于我们对精神分裂症发病的本质仍然没有充分了解，精神分裂症病因学的研究进展缓慢精神分裂症病因和发病机制都还处于研究阶段，没有公认的一致结果Hegarty,J.DOnehundredyearsofschizophrenia:ameta-analysisoftheoutcomeLiterature.Am.J.Psychiatry151,1409–1416(1994).5提纲对精神分裂症病因学的探索历史神经生化学说进展神经发育假说进展精神分裂症病因学进展对治疗的启发89黑质纹状体通路结节漏斗通路(抑制催乳素分泌)中脑皮质通路减低：阴性症状认知损害亢进:阳性症状中脑边缘通路AdaptedfromInoueandNakata.2001因此，控制精神分裂症的所有症状，不能单纯的增加或是减少DA的含量，而是针对不同区域进行调节9CarlssonA,LindqvistM.Effectofchlorpromazineorhaloperidolontheformationof3-methoxytyramineandnormetanephrineinmousebrain.ActaPharmacolToxicol(Copenh).1963;20:140–14410O.D.Howes&S.KapurTheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaySchizophreniaBulletinvol.35no.3pp.549–562,200911DavisKL,KahnRS,KoG,DavidsonM.Dopamineinschizophrenia:areviewandreconceptualization.AmJPsychiatry.1991;148:1474–148612O.D.Howes&S.KapurTheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaySchizophreniaBulletinvol.35no.3pp.549–562,200913第二版后，新证据不断涌现O.D.Howes&S.KapurTheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaySchizophreniaBulletinvol.35no.3pp.549–562,200914O.D.Howes&S.KapurTheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaySchizophreniaBulletinvol.35no.3pp.549–562,200915165-HT和DA平衡拮抗理论HoracekJ,Bubenikova-ValesovaV,KopecekM,etal.Mechanismofactionofatypicalantipsychoticdrugsandtheneurobiologyofschizophrenia.CNSDrugs.2006;20(5):389-409.17DA与5-HT系统的交互影响产生阳性症状产生阴性症状平衡的锥体外系统18OkuboY,SuharaT,SuzukiK,etal.DecreasedprefrontaldopamineD1receptorsinschizophreniarevealedbyPET.Nature.1997;385:634–636纹状体D2R增高与阳性症状有关1920Therelationshipsbetweendailylifeeventsandtheavailabilitiesofserotonintransportersanddopaminetransportersinhealthyvolunteers—Adual-isotopeSPECTstudy21环境压力作用下复发可能的机制探讨社会压力环境

遗传背景

DA,5-HT受体数量

DA/5HT受体比例药物剂量相对不足引起复发22特点是强调环境因素、基因、应激、神经结构改变在精神分裂症发病的综合作用TheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaypsychosispsychosis23提纲对精神分裂症病因学的探索历史神经生化学说神经发育假说进展精神分裂症病因学进展对治疗的启发24Nature：精神分裂症是一种神经发育性疾病ThomasInsel,RethinkingschizophreniaNature(2010).精神分裂症神经发育假说遗传因素以及一些早期环境因素干扰了神经系统的正常发育，导致神经元增殖、分化异常，胞突过度修剪，突触异常联系幼年期尚不出现精神症状，仅表现为记忆力下降等认知症状；青春期后内分泌和其他生理功能剧烈变化，神经发育系统发育缺陷开始显现，临床表现为分裂样症状。随着疾病进程，神经结构的损害更为严重，造成恶性循环25

JohnCsernansky.May,2002,China

-6-4-202

46810诊断时间(年)阳性症状阴性症状认知缺陷症状严重度神经发育假说：对精神分裂症进程的最好解释从精神分裂症症状变化来看，呈发作到缓解、缓解到发作的波动状态，但多次复发后症状趋向于逐渐加重这与观察到的神经结构的进展性异常改变相吻合26目前已经发现的证据DeLisi,199750FESZ

20NC5年全脑体积减少侧脑室增大Rapoport,

1997,199915COS

34NC3年灰质减少

侧脑室增大Davis,199822KraepelinianSZ

31non-Kraepelinian5年侧脑室增大Gur,199820FE,20chronicSZ

17NC2年前额叶体积减少Mathalon,200124SZ

25NC4年额颞叶皮质减少

脑室体积增加Lieberman,200151FESZ

13NC18个月疗效不佳的患者脑室体积增大全脑和灰质体积减小Cahn,200234FESZ

36NC1年侧脑室增大Ho,200373recentonsetSZ

23NC3年前额叶白质减少

皮层沟回脑脊液增加COS=儿童期发病的精神分裂症;CSF=脑脊液;FE=首次发作;FL=前额叶;NC=正常对照者;SZ=精神分裂症27研究显示，精神分裂症患者较健康人脑萎缩明显，与病程呈正相关侧脑室前角的扩大、颞叶及边缘系统结构存在萎缩且体积减少约8％精神分裂症阳性症状组的病人有白质萎缩或皮层下结构萎缩；而阴性症状为主的精神分裂症病人不仅有上述结构异常，同时有皮层萎缩，且皮层萎缩可能是继发性的提示阴性症状为主患者预后更差LiebermanJA,etal.JClinPsychiatry1996;57(suppl9)5-9.SheitmanBA,etal.PsychiatricRes.1998:32:143-150.

影像学的研究：大脑灰质进行性减少28影像学的研究：大脑灰质进行性减少LiebermanJA,etal.JClinPsychiatry1996;57(suppl9)5-9.SheitmanBA,etal.PsychiatricRes.1998:32:143-150.

发生于精神分裂症患者早期和晚期的灰质缺失早期缺失5年后（相同的受试者）29首发精神分裂症的脑体积变化:

一个为期1年的随访研究首发精神分裂症患者(n=34)

匹配的健康对照者(n=36)

在研究入组时点和随访1年时进行MRI测量治疗2年时进行疗效评估全脑体积和大脑灰质体积显著减小，与健康对照组比较，患者组的侧脑室体积显著增大AdaptedfromCahnWetal.ArchGenPsychiatry.2002;59:1002-1010.30-5.05-6.52-6.00-5.05-7.60-6.00-7.00Talairachcoordinate(中轴):z=3基线精神分裂症组在基线和5年随访时的

灰质密度低于健康对照组vanHarenNEMetal.Neuropsychopharmacology.2007Feb28;[Epubaheadofprint]随访Talairachcoordinate(中轴):z=331提纲对精神分裂症病因学的探索历史神经生化学说神经发育假说进展精神分裂症病因学进展对治疗的启发32多种学说共同解释精神分裂症全貌33精神分裂症病因学进展对治疗的需求34非典型抗精神分裂症药物对中脑边缘系统D2受体强效拮抗作用1.FardeJClinPsychopharmacol1995,15:195-235.2.NorstromeBioPsychiatry1993,33:227-35.

非典型抗精神病药物D2受体结合率与药物治疗窗65~80％35利培酮5-HT2A／D2平衡拮抗阻滞前额叶皮层5-HT2A可以增加DA释放，改善阴性症状、认知损害症状和抑郁症状阻滞中脑边缘DA受体改善阳性症状，但此DA通路缺乏5-HT投射，故SDA类不能抑制该部位拮抗的DA功能阻滞基底节5-HT2A可以增加DA释放，减少EPSKaplanandSadock’sSynopsisofPsychiatry36针对进展性脑组织缺失的特点

应采取的治疗策略ParikhV,etal.SchizophrRes.2003;60:117-123.是否可以逆转疾病进程？受损神经元得到修复？是否可以延缓神经衰退？复发是导致神经衰退的主要因素，是否可以预防复发？37抗精神病药促进神经修复的动物研究第一代抗精神病药几项大鼠研究发现氟哌啶醇对神经修复没有作用实际上发现氟哌啶醇具有神经毒性：诱导神经元凋亡HenryAImpairedNeuroplasticityinSchizophreniaandtheNeuro-regenerativeEffectsofAtypicalAntipsychoticsMedscapePsychiatry38第二代抗精神病药

与氟哌啶醇相反，几种非典型抗精神病药(除了氯氮平)均报道可以刺激大鼠的神经元再生利培酮帕立哌酮奥氮平喹硫平氯氮平阿立哌唑：没有研究齐拉西酮：没有研究

NasrallahHA,2008

嗅神经上皮细胞数据抗精神病药促进神经修复的动物研究HenryAImpairedNeuroplasticityinSchizophreniaandtheNeuro-regenerativeEffectsofAtypicalAntipsychoticsMedscapePsychiatry39抗精神病药神经修复的MRI人体研究HenryAImpairedNeuroplasticityinSchizophreniaandtheNeuro-regenerativeEffectsofAtypicalAntipsychoticsMedscapePsychiatry40长效利培酮注射剂与口服利培酮对首发精神分裂症患者髓鞘改变的作用影像证据显示，精神分裂症患者存在额叶髓鞘的衰退，表明白质体积的减少临床证据显示，尽早治疗可以增加额叶白质体积，延缓疾病的进程慢性期白质体积的减少与药物不依从有关，因此长效针剂有可能改变这一过程，进而改善额叶白质相关的认知功能KeithH.NuechterleinUCLA精神卫生中心（2011.7）Longactinginjectionversusoralrisperidoneinfirst-episodeschizophrenia:DifferentialimpactonwhitemattermyelinationtrajectorySchizophrRes.2011Jul16.[Epubaheadofprint]41研究方法随机对照试验，观察6个月长效利培酮组：11人口服利培酮组：13人健康对照组：14例使用MRI的IR序列观察额叶白质体积，并采用定量评分进行研究通过反应时间测试患者的认知功能Longactinginjectionversusoralrisperidoneinfirst-episodeschizophrenia:DifferentialimpactonwhitemattermyelinationtrajectorySchizophrRes.2011Jul16.[Epubaheadofprint]42结果：长效针剂组白质体积保持稳定随访6个月后长效针剂组额叶白质体积保持稳定口服利培酮组白质体积显著下降，具有统计学显著差异白质体积下降显示髓鞘功能的衰退Longactinginjectionversusoralrisperidoneinfirst-episodeschizophrenia:DifferentialimpactonwhitemattermyelinationtrajectorySchizophrRes.2011Jul1