肥胖与2型糖尿病的转化医学VIP

肥胖与2型糖尿病的转化医学研究肥胖率:男10%,女14%;2+3亿人Lancet2011;377:557-67超重率:34-35%;14.6亿人+1.7亿儿童肥胖流行的病因微生物表观遗传学生育年龄增大肥胖高受孕力选择婚配睡眠剥夺内分泌紊乱药源性疾病环境温度波动减少宫内及代间作用高能食物活动减少二大病因潜在的十大病因遗传学与表观遗传学肥胖遗传性：40-70%肥胖相关的遗传变异：>40FTO,MC4R……Epigenetics：DNAmethylation,histonemodifications,miRNA,非编码RNA…...危害性并发症：心血管疾病(冠心病、脑卒中、高血压)，糖尿病，癌症，其他(骨关节炎，非酒精性肝炎，生殖问题…)Lancet2005早死，死亡率增加：心血管、癌症、其他生活质量下降劳动力下降经济负担加重(仅肥胖占2-6%卫生开支)危害性：肥胖>烟草

Lancet2009;NEJM2009,2010BMI

BP

CholesterolSwinburnetal.Lancet2011;378:804–14(WHO官员科学家)降低传染病/外伤/烟草/高胆固醇/高血压已有经验，降低肥胖全球没有成功经验。危险因素：肥胖>烟草；肥胖缩短寿命Lancet2009NEJM2010NEJM2010中国：肥胖超重率2000(BMI标准不一)超重率:男27%,女31%(BMI

25)(Guetal.Lancet2005)成年超重29%超重率:23%(BMI

24);肥胖率:7%(BMI

28)(Yangetal.Lancet2008)成年超重30%大城市儿童青少年(7-17岁):超重率13%,肥胖率8%(Wangetal.Lancet2005)超重21%Science20102010年国民体质监测公报(第三次国民体质监测，2011.9.2公布)全国31个省(区、市)459,184人各年龄段人群超重肥胖率持续增长。2010年成年人(20-59岁)和老年人(60-69岁)的超重率分别为32.1%和39.8%，肥胖率分别为9.9%和13.0%。成年超重42%在全球肥胖率排行榜，中国已跃居第10名。

中国人10年内的体重增长额相当于西方近30年内的体重增长额。中国：人口出生率、死亡率BirthRateDeathRateBMIandmortalityinChina

Guetal.JAMA2006Similarassociationsforall-cause,CVD,cancer,andothermortalityNEJM2011中国和日本(respiratory)36%30%联大四大非传染性疾病:心血管疾病、糖尿病、癌症和慢性呼吸系统疾病。四大危险因素:烟草使用不良饮食、缺乏体力活动、有害使用酒精首要死因:3600万人,63%;900万人早死90%早死发生在发展中国家,多数可预防数千亿美元损失联大全体会议2011.09.19非传染性疾病已成为中国人民健康的头号威胁,目前患者超过2.6亿，占人群死因构成的85%，疾病负担的69%。非传染性疾病快速增长将造成中国健康劳动力供给减少,居民生活质量下降，社会经济负担加重，成为经济社会健康发展潜在的巨大障碍，加强非传染性疾病防治已刻不容缓。研究投入:obesityasatopresearchpriority研究投入美国：肥胖或脂肪相关的NIH基金数目在2005年为111项，2010年则增长至901项。另外，美国NIH基金数目中，肥胖或脂肪研究数目与糖尿病研究数目接近，超过高血压、脑血管病、肝癌等常见疾病。中国：投入肥胖研究的人员、金额均远远落后于这些疾病的研究。Obesity论文(webofscience)主要内容2型糖尿病应进行多因素综合管理内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益IDF最新数据:糖尿病控制形势依然严峻糖尿病及其并发症致残、致死率仅次于心脑血管疾病和癌症而居第3位心血管疾病是糖尿病的主要致死原因，占大约50%3.71亿：2012年全世界糖尿病患病人数:3.71亿7秒：平均每7秒钟就有一个人因糖尿病失去生命460万：每年约有460万人死于糖尿病4650亿$：每年用于糖尿病的医疗花费已经高达4650亿美元中国2型糖尿病患病率上升迅速，高达9.7%1980年全国14省市30万人的流行病学资料显示，全人群糖尿病患病率0.7%1。1994-1995年间全国19省市21万人群糖尿病流行病学调查，25-64岁年龄段糖尿病的患病率为2.5%2。2002年全国营养调查同时调查了糖尿病的流行情况。在18岁以上的人口中糖尿病患病率为2.6%3。2007-08年,在中华医学会糖尿病学分会组织下,在全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查。估计我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%4。全国糖尿病防治协作组.全国14省市30万人口中糖尿病调查报告[J].中华内科杂志,1981,20(11):678-683.7.全国糖尿病防治协作组.1994年中国糖尿病患病率及其危险因素[J].中华内科杂志,1997,36(6):384-389.李立明,饶克勤,孔灵芝等.中国居民2002年营养与健康状况调查.中华流行病学杂志,2005,26(7):478-484.YangWenyingetal.PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina.NEnglJMed2010,362:1090-101.March25,2010.73.2%糖尿病患者合并慢性并发症中华医学会糖尿病学分会糖尿病慢性并发症调查组.全国住院糖尿病患者慢性并发症及其相关危险因素10年回顾性调查分析.中国糖尿病杂志,2003,11(4):232-7.2003年，中华医学会糖尿病学分会“糖尿病慢性并发症调查”进行了十年回顾性调查分析2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战糖尿病诊断2型糖尿病进展的附加因素碳水化合物

代谢参数时间糖尿病前期糖尿病葡萄糖糖尿病并发症体重心血管风险低血糖β细胞功能2型糖尿病的治疗控制好血糖就够了吗？Steno-2研究提示:

尽早进行多因素干预显著改善2型糖尿病患者预后随访年数HR=0.41(0.25-0.67),P=0.0003心血管事件累积发生率（%）HR=0.54(0.32-0.89),P=0.015累积死亡率（%）随访年数随访期间累积死亡率随访期间心血管事件累积发生率59%46%HR=0.54(0.32-0.89),P=0.015强化治疗组常规治疗组强化治疗组常规治疗组GaedeP,etal.NEnglJMed2008;358:580-91.2型糖尿病患者伴有微量白蛋白尿，中位病程5.5-6年研究的干预措施在研究开始8年后结束强化治疗包括生活方式、血糖、血压、血脂等多因素干预计划在随机入组后的第4年、第8年和发生60例死亡后三次测定终点指标复合终点包括：心源性死亡、心肌梗塞、血运重建、卒中和截肢监测指标目标值血糖(mmol/L)空腹非空腹3.9-7.2≤10.0HbA1c(%)<7.0血压(mmHg)<130/80HDL-C(mmol/L)男性女性>1.0>1.3甘油三酯(mmol/L)<1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病合并冠心病<2.6<2.07体重指数(kg/m2)<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)0男性女性<2.5(22mg/g)<3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率<20μg/min(30mg/24小时)主动有氧活动（分钟/周）>150国内外指南一致关注综合性糖尿病管理HandelsmanY,atel,Endocrinepractice,2011;17(suppl2),March/April;2010版中国2型糖尿病防治指南.2011AACE指南：“以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅关注“血糖的达标”综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调脂、体重管理和抗凝2010CDS指南：应针对2型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的综合性治疗策略，包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施控制体重是糖尿病管理十分重要的方面！主要内容2型糖尿病应进行多因素综合管理内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益肥胖尤其是内脏型肥胖对健康的不利影响增加胰岛素抵抗损害细胞功能增加心血管疾病风险PresentationtitleSlideno33Date2型糖尿病人群,肥胖/超重的患病率高于非糖尿病者%2型糖尿病患者中，90%同时合并肥胖/超重体重每增加1公斤，糖尿病发病风险升高9%1.MokdadAH,etal.DiabetesCare.2000;23(9):1278-83;2.ParvezHossain,etal.NEnglJMed.2007;356(3):213-5;3.ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE,2013,8(3):e57319.2007~2008年,中国成人(≥20岁),n=46024超重(BMI≥24,<28kg/m2),肥胖(BMI≥28kg/m2),内脏型肥胖(腰围男≥90cm,女≥85cm)肥胖2型糖尿病心血管疾病肥胖可增加2型糖尿病和心血管疾病的发生风险1.MokdadAH,etal.DiabetesCare.2000;23(9):1278-83;2.ParvezHossain,etal.NEnglJMed.2007;356(3):213-5.3.Bogersetal.ArchInternMed2007;167:1720–8体重每增加1公斤，糖尿病发病风险升高9%2型糖尿病患者中，90%合并肥胖/超重BMI每增加5Kg/m2，冠心病死亡率增加30%腰部以下腰部以上脂肪组织的分布和肥胖的类型内脏脂肪(VAT)又叫腹内脂肪、啤酒肚、中心肥胖脂肪堆积在腹腔/腰部以上内脏脂肪浸入所有重要内脏器官，如胃、肾脏、心脏和胰腺苹果形体型(中心性脂肪沉积/内脏型肥胖)梨形体型(皮下脂肪沉积)皮下脂肪(SAT)位于皮肤下，会形成脂肪窝或者脂肪团脂肪堆积在腰部以下腰围是评价内脏型肥胖最常用的临床指标超重BMI24.0-27.9kg/m2肥胖BMI≥28kg/m2中心型肥胖/内脏型肥胖男性:WC≥90cm女性:WC≥85cm中国成人(≥18岁)超重/肥胖诊断标准中国肥胖问题工作组.中国成人超重和肥胖症预防与控制指南(试用),2003；ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE.2013;8(3):e57319;虽然BMI较欧美人低，但中国人内脏型肥胖患病率不低中国肥胖发病率大约是美国的1/3中国内脏型肥胖发病率约为美国的1/2ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE.2013;8(3):e57319;FordES,etal.IntJObes(Lond).2011;35:736-43.中国标准肥胖:BMI≥28kg/m2

内脏型肥胖:腰围男≥90cm,女≥85cm数据分别来自2007~2008年,中国和美国成人(≥20岁),中国n=46024;美国n=5555美国标准肥胖:BMI≥30kg/m2

内脏型肥胖:腰围男≥102cm,女≥88cm内脏型肥胖是中国人糖尿病发病的显著危险因素男性女性RR95%CIPRR95%CIP年龄1.000.95-1.060.9481.020.97-1.070.424内脏型肥胖3.351.10-10.180.0334.571.73-12.070.002IGR10.773.45-33.600.0003.971.55-10.170.007高血压3.440.24-2.070.0302.050.80-5.250.136血脂异常0.70.24-2.070.5150.960.42-2.280.953多变量逻辑回归模型中危险因素与糖尿病发病之间的关系上海市区381例非糖尿病志愿者参与，平均随访7.8年，其中290例完成(63例发展为糖尿病)结果显示，内脏脂肪≥90cm2(内脏型肥胖)，糖尿病发病风险显著增加校正年龄、IGR、高血压和血脂异常YeY.,etal.IntJObes(Lond).2009;33(9):1058-62.CT扫描：2位研究对象的BMI和总脂肪含量相同Després

J-P.Eur

HeartJSuppl.2006;8(suppl

B):B4-12.脂肪量:19.8kg内脏脂肪:155cm2脂肪量:19.8kg内脏脂肪:96cm2BMI与总脂肪量相同，但内脏脂肪含量可不同根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用CT进行测量*****p﹤0.05InternationalJournalofObesity,2006;30:1163–5.内脏脂肪与皮下脂肪的比值相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高n=416白种人日本人内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险胰岛素抵抗/炎症心血管代谢风险增加胰岛素分泌障碍T2DM高风险脂质过多内脏型肥胖肝脏脂肪心外/心包膜&心肌脂肪肌肉脂肪肾窦脂肪胰腺脂肪AndréTchernof,etal.PhysiolRev.2013;93:359–404.内脏脂肪分泌多种对代谢有害的脂肪/炎症因子WajchenbergBL.,etal.HormMetabRes.2002;34:616-21.生化因素分布差异生理学作用儿茶酚胺的脂解反应VAT>SAT↑FFA和TG转化胰岛素的抑制脂解作用SAT>VAT酰化刺激蛋白VAT>SAT糖皮质激素受体VAT>SAT↑LPL和↑TG储存11β-羟基类固醇脱氢酶VAT>SAT局部E→F血管紧张素原VAT>SAT前脂肪细胞不同↑BPIL-6VAT>SAT炎症心血管风险纤溶酶原激活物抑制剂-1VAT>SAT心血管风险瘦素分泌SAT>VATVAT的中枢神经调节降低↓胰岛素敏感性脂联素分泌SAT>VAT↑胰岛素敏感性内脏脂肪(VAT)与皮下脂肪(SAT)脂肪细胞的主要特点比较内脏脂肪通过大量游离脂肪酸损害β细胞Haberetal2003;Zraikaetal2002

FFA胰岛素抵抗高甘油三酯血症FFA:游离脂肪酸内脏&全身循环门脉系统短期刺激胰岛素分泌长期损害β细胞分泌功能内脏脂肪增加，胰岛素抵抗程度加重IndulekhaK,ClinicalBiochemistry,2011;44:281–287内脏脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度皮下脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度LogHOMA-IRLogHOMA-IR（<94.6）（94.6-119.6）（119.7-177.8）（>177.8）（<144.6）（144.6-198）（198.1-259.8）（>259.8）内脏脂肪（cm2）皮下脂肪（cm2）p=0.040p=0.147研究对象随机从CURES研究中选出(ChennaiUrbanRuralEpidemiologicalStudy,India),n=227内脏脂肪通过CT测定CareyVJ.;etal.AmJEpidemiol,1997;145(7):614-9.随内脏脂肪增加，2型糖尿病发生风险增高腰围增大(内脏脂肪增多)是2型糖尿病发生风险增高的重要预测指标护士健康研究(1986-1994年),n=43581校正年龄、家族病史、吸烟、运动以及饮食因素采用比例风险模型评估连续脂肪分布量的2型糖尿病发生风险变化程度<7171–75.976–8181.1–8686.1–9191.1–96.3>96.424201612840相对风险腰围(cm)1.01.64.68.712.116.722.4DagenaisGR.;etal.AmHeartJ2005;149:54-60.校正相对风险1111.171.161.141.291.271.350.811.21.4心血管死亡心梗全因死亡分层1分层2分层3男性女性<9595–103>103<8787–98>98腰围分层(cm)随内脏脂肪增加，心血管事件风险增高HOPE研究,n=8802HOPE:HeartOutcomesProtectionEvaluation随访4.5年，校正BMI，年龄，吸烟，性别，心血管疾病，糖尿病，HDL-胆固醇，总胆固醇等因素体重降低10％可以带来多重益处%全因死亡糖尿病死亡风险肥胖相关肿瘤风险空腹血糖

1.WilliamsonDF,etal.AmJEpidemiol1995;141:1128-412.LeanMEJ,etal.DiabeticMed1990;7:228-333.Andersonetal.JAmCollNutr2003;22:331–9降低体重可以延长2型糖尿病患者的预期寿命2型糖尿病患者:确诊后第一年，每减少1kg体重，预期寿命增加3-4个月体重减少10kg预计可恢复大约35%的预期寿命Leanetal.DiabetesMetab1990;7:228–33从诊断后的预期寿命(年)前12个月体重的减少(kg)内脏脂肪减少可降低心血管代谢危险因子数日本人群,年龄48.0±10.5岁,BMI24.2±2.9kg/m2,N=2336采用腹部生物电阻抗分析(BIA)技术检测3个代谢危险因子：血压升高(SBP≥130mmHg和/或DBP≥85mmHg)、血脂异常(空腹或餐后甘油三酯分别≥1.69或2.27mmol/l和/或HDL-C<1.04mmol/l)、血糖异常/糖耐量受损(空腹或餐后血糖分别≥6.1或7.77mmol/l)内脏脂肪堆积而非肥胖显著增加危险因子数1年后内脏脂肪减少与危险因子数变化显著相关直接减少内脏脂肪的治疗可以改善血糖、血脂等心血管疾病的危险因子DiabetesCare.2007;30(9):2392-4.主要内容2型糖尿病应进行多因素综合管理内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益糖尿病早期治疗药物对血糖、体重及内脏脂肪的作用HbA1c体重内脏脂肪二甲双胍—磺脲(SU)—噻唑烷二酮(TZD)DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂1.SilvilE,JAMA.2002;287:360-72;2.AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrPract.2013;19:327-36.GLP-1降低体重的作用机制Holst.PhysiolRev.2007;87:1409–39.胃排空胃酸分泌饱食感饱食信号能量摄入胃肠道中枢神经系统原代肝细胞培养,GLP-1抑制脂肪合成酶的表达和活性,并增加脂肪酸氧化酶的表达Ben-ShlomoS.,etal.JHepatol.

2011,54(6):1214–23.脂肪合成关键酶：FAS：脂肪酸合成酶；SCD-1：硬脂酰辅酶A去饱和酶-1，抑脂肪酸氧化；转录因子：SREBP-1c，固醇调节元件结合蛋白-1c，促进脂肪合成，甘油三酯沉积；脂肪酸β氧化酶：CPT1：肉毒碱棕榈酰转移酶-1，促进游离脂肪酸的氧化，抑制脂质沉积；蛋白分析：ACC：乙酰辅酶A羧化酶，促进脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。*P<0.0001**P<0.001***P=0.002*P<0.0001**p=0.01脂肪合成关键酶及转录因子表达降低脂肪酸氧化酶CPT1表达增加脂肪合成酶ACC磷酸化(失活)增加脂肪酸合成关键酶FAS表达下降病例报道:GLP-1RA显著降低肝脏脂肪含量TushuizenM.E.,etal.LiverInternational,2006.26:1015–7.1HMRS:质子核磁治疗前治疗后腹部MRI1HMRS59岁男性,2型糖尿病艾塞那肽+二甲双胍治疗44周腹部MRI和1HMRS检测肝脂肪含量肝脂肪含量降低73%肝酶显著改善(ALT由46降至20IU/L，下降26IU/L)DanielJC.,etal.PLoSONE.2012;7(12):e50117.T2DM合并肥胖、肝脂肪变性n=25(利拉鲁肽6例，艾塞那肽19例)GLP-1RA治疗6个月1HMRS检测肝内脂肪治疗后肝内脂肪下降42%患者根据治疗前肝内脂肪含量排列(%)肝内脂肪含量(%)治疗前治疗后GLP-1RA显著降低肝内脂肪含量利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积1.Lykkegaardetal.SchizophrRes2008;103:94–103.奥氮平/利拉鲁肽奥氮平利拉鲁肽生理盐水肠系膜脂肪(g)大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关1雌性SD大鼠(n=20)；奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用利拉鲁肽能够显著且持久的降低体重NauckM.,etal.DiabetesObesMetab.2013;15(3):204-12.LEAD-2研究两年结果体重的变化(kg)利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg格列美脲安慰剂各组均与二甲双胍联用-4-3-2-10123组织重量的变化(kg)脂肪组织瘦组织体重降低的2/3是脂肪组织的减少(利拉鲁肽1.8mg)利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:1163–72.利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂格列美脲LEAD-2研究利拉鲁肽主要减少内脏脂肪数据为均数±标准差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲双胍;n=160.Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:1163–72.体内脂肪变化DEXA(双能X-线吸收仪)扫描利拉鲁肽1.2mg+二甲双胍利拉鲁肽1.8mg+二甲双胍-4-3-2-10123体内脂肪变化(kg)-1.6*-2.4*+1.1kg-25-20-155