肾性骨病的诊断与防治

肾性骨病的诊断与防治

KDIGO指南解读2024/8/41KDOQI和KDIGO是由NKF共同指导下两个指南2003年,KDOQI(KidneyDisease:OutcomesQualityImprovementguidelines)关于CKD-MBD的指南发表2009年,KDIGO(KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes，全球提高肾脏病预后组织)CKD-MBD（慢性肾脏病矿物质机骨代谢紊乱）指南发表指南发展史2024/8/42指南发展史1995:工作组开始书写DOQI(Dialysisoutcomesqualityinitiatives)指南，用于提高和标化ESRD病人的治疗1997:发表首个指南,内容包括血液透析充分性,腹膜透析充分性,血管通路和贫血2000:KDOQI(Kidneydiseaseoutcomesqualityinitiatives)发表CKD病人的营养治疗指南2007:KDOQI发表糖尿病指南,至此,对CKD病人共发表13个指南2003:KDOQI发表CKD-MBD指南.KDIGO组织旨在提高全球CKD病人治疗2009:KDIGO发表CKD-MBD指南2024/8/432024/8/44升高FGF-23PTH血磷降低:活性维生素D血钙冠状动脉钙化主动脉钙化异常钙质沉积骨组织学异常矿化转换容量骨密度减低MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953慢性肾脏病矿物质及骨代谢紊乱(CKD-MBD)2024/8/45KDIGO临床实践指南

慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）的诊断、评估、预防和治疗3.1CKD-MBD的诊断：生化指标异常3.2CKD-MBD的诊断：骨3.3CKD-MBD的诊断：血管钙化4.1CKD-MBD的治疗：以降低过高血磷，维持正常血钙为目标4.2CKD-MBD中PTH水平异常的治疗4.3使用双膦酸盐、其他治疗骨质疏松药物以及生长激素治疗骨病5肾移植相关性骨病的评价和治疗2024/8/46CKD-MBD的概念CKD-MBD的定义：由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。可有：①钙、磷、PTH和维生素D代谢异常。②骨的转换、矿化、容量、线性生长或强度的异常。③血管或其他软组织的钙化。2024/8/47肾性骨病的概念肾性骨病是特指CKD患者的骨形态学改变是CKD-MBD中的骨骼病变，通过骨活检和骨组织学分析诊断2024/8/48肾性骨病（肾性骨营养不良）高转运骨病低转运骨病：包括铝相关骨病混合性骨病透析相关淀粉样变2024/8/49肾性骨病的分类分类原则疾病名称病理生理分类高转运骨病低转运骨病病理解剖分类纤维性骨炎无动力骨病软骨病病因学分类甲旁亢甲旁减等活性VD缺乏铝中毒活性VD适于高转运骨病及低转换骨病中非铝中毒软骨病的防治2024/8/410ClassificationofROD

TMVTurnoverHighNormalLowMineralizationNormalAbnormalVolumeHighNormalLowSlidecourtesyofSusanOtt2024/8/411高转运骨病—纤维性骨炎成骨细胞活跃→大量骨样组织形成，并矿化成骨组织破骨细胞活跃→骨吸收增加，形成大量囊腔纤维组织广泛增生——（囊性）纤维性骨炎2024/8/412低转运骨病—无动力型骨病新生类骨质缺乏见于：甲状旁腺功能减退

铝蓄积

2024/8/413肾性骨病的发病机制继发性甲旁亢发病机制低钙血症及钙敏感受体下调：低钙（高磷、VD缺乏、胃肠吸收）促进PTH释放及合成，抑制PTH降解，促进甲状旁腺组织增生高磷：刺激PTH合成，参与甲状旁腺组织增生维生素D缺乏：降低对PTH合成分泌的抑制，降低对甲状旁腺细胞增生的抑制，降低钙吸收及骨钙释放FGF-23合成增多PTH清除减少及PTH抵抗甲状旁腺自主性增生：弥漫—结节—腺瘤---腺癌2024/8/414NormalSecretoryCellsEarlyNodularityDiffuseHyperplasiaNodularAdaptedfromRodriguezM,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol.2005;288:F253-F265.DecreasedVDRandCaSR甲状旁腺在CKD进程中的变化2024/8/415肾性骨病的发病机制低转化骨病的发病机制无动力性骨病（ABD）：PTH绝对（骨骼PTH抵抗）或相对低下

糖尿病、VD或钙磷结合剂应用不当、高钙透析骨软化症：铝沉积于骨及甲状旁腺，抑制成骨细胞功能，阻碍羟基磷灰石结晶的生长，抑制PTH分泌2024/8/416肾性骨病的临床表现肌肉骨骼症状骨痛、骨折；肌病；关节炎；自发性肌腱断裂；骨骼畸形皮肤瘙痒转移性钙化见于软组织及正常钙化组织，钙化防御、关节钙化、心血管钙化钙化防御外周组织缺血坏死、皮肤溃疡、血管钙化透析相关淀粉样变:腕管综合征、肩痛2024/8/417肾性骨病的诊断2024/8/418肾性骨病的诊断血中指标：磷；钙；PTH；维生素D；骨特异性碱性磷酸酶（BAP）血铝检测及去铁敏试验影像学：骨及甲旁腺骨活检①双四环素标记的髂嵴活检骨组织形态学测定分析②铝的组织化学染色2024/8/419诊断金标准诊断CKD相关性骨病的金标准：双四环素标记的髂嵴活检骨组织形态学测定分析（证据）单剂量口服四环素法：四环素1gQd×1天，期间间隔6-9天，再口服四环素1gQd×2天,1-2天后做骨活检

-进行骨矿化率及形成率的测定慢肾脏病骨代谢及其疾病K-DOQI指南22024/8/420骨质稀少2024/8/421

骨吸收2024/8/422放射学检查纤维性骨炎：指骨骨膜下侵蚀，锁骨、骨盆和头颅骨出现局灶性X线透亮区和毛玻璃样改变。骨软化：假性骨折β2-M淀粉样变：骨囊肿，脊柱关节病2024/8/423骨活检纤维性骨炎：成骨细胞和破骨细胞数量和活性增加，类骨质增多，小梁周围纤维化。骨软化：类骨质缝增宽，四环素标记骨矿化降低。铝相关性骨病：铝染色超过骨小梁表面积15%，骨形成率<220μm2/mm2.d非动力性骨病：类骨质正常或降低，骨形成率降低。混合性骨病：纤维性骨炎和骨软化同时存在。2024/8/424KDIGO指南-生化指标异常对于成人患者，推荐从CKD3期开始监测血清钙、磷、PTH及碱性磷酸酶活性的水平（1C）。对于儿童患者，建议从CKD2期开始以上监测（2D）CKD3-5期监测间隔时间：建议检测维生素D;，建议分别对血清钙、磷测定结果进行独立分析，以共同指导临床实践。不建议使用钙-磷乘积（Ca×P）(2D)①CKD3期：每隔6-12个月检查血清钙、磷水平；根据PTH基线水平和CKD进展情况决定PTH的检查间隔时间。②CKD4期：每隔3-6个月检查血清钙、磷水平；每隔6-12个月检查PTH水平。③CKD5期及5D期：每隔1-3个月检查血清钙、磷水平；每隔3-6个月检查PTH水平。④CKD4-5D期：每隔12个月检查碱性磷酸酶活性；如PTH水平升高，则可增大检测频率2024/8/4251,25(OH)2D3的变化eGFR(mL/min/1.73m2)152535455565758595105100200300400010203040iPTH(pg/mL)1,25(OH)2D3Calcitriol(pg/mL)Stage37.4millionStage25.7millionStage4300,000CKDStage15.6million2570targettargetMartinezetal.NDT

1996;11:22-28.N=1502024/8/426检测频率-2个指南比较CKD分期和GFR范围

(mL/min/1.73m2)血钙、血磷iPTHKDIGOKDOQIKDIGOKDOQIStage3

GFR30-596-12月12月根据基础值和CKD分期12月Stage4

GFR15-293-6月3月6-12月3月Stage5

<15ordialysis1-3月1月3-6月3月27KDIGO指南-骨对于CKD3-5D期患者，进行骨活检的合理指征包括：病因不明的骨折、持续性骨痛、病因不明的高钙血症、病因不明的低磷血症、可能的铝中毒以及使用双膦酸盐治疗CKD-MBD之前。对于出现提示CKD-MBD证据的CKD3-5D期患者，不建议进行常规BMD检查。因为与在普通人群中的情况不同，BMD不能预测CKD3-5D期患者发生骨折的风险，也不能预测肾性骨营养不良的类型（2B）。对于CKD3-5D期患者，建议使用血清PTH和骨特异性碱性磷酸酶来评价骨病严重程度，因为上述指标的显著升高或降低可以预测潜在发生的骨转化（2B）。2024/8/428骨特异性硷性磷酸酶（ALP）KDIGO骨特异性硷性磷酸酶（ALP）可用于评价骨骼病变CKD3期患者应检测一次ALP，CKD5期患者应每年检测一次ALP没有给出靶目标范围检测方法和标本采集较PTH方便KDOQI没有提到ALP2024/8/429KDIGO指南-血管钙化对于CKD3-5D期患者，建议使用侧位腹部X光片检测是否存在血管钙化，并使用超声心动图检测是否存在心脏瓣膜钙化，二者可以合理地替代以CT为基础的影像学技术（2C）。当CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别（2A），可据此指导CKD-MBD患者的管理。2024/8/430血管钙化的机制高磷血症高钙血症ElevatedCaxP骨代谢异常基质沉积尿毒症毒素血管平滑肌细胞成骨样细胞刺激因子Cbfa-1BMP-2钙化抑制因子的缺失Fetuin-AMatrixGlaProtein血管钙化骨丧失了对钙磷缓冲的能力

GRF下降2024/8/4312024/8/432冠状动脉钙化与血透时间GoodmanWGetal.NEnglJMed.2000;343:1478.1.00.90.80.70.60.5Proportionwithcalcification04812162024Durationofdialysis(yrs)2024/8/433血管钙化与死亡率钙化积分:0钙化积分:1钙化积分:2钙化积分:3钙化积分:4ProbabilityofSurvivalDurationofFollow-up(months)0 20 40 60 80BlacherJetal.Hypertension.2001;38:938.1.000.750.000.250.50Comparisonbetweencurveswashighlysignificant(x2=42.66,P<0.0001)2024/8/434动静脉内瘘(AVF)CTMSCT2024/8/435DSA平片2024/8/436X-线平片椎旁动脉钙化积分AbdominalAortacalcificationweremeasuredbyPlainX-RayfilmviatheKauppila’smethod(KauppilaetalAtherosclerosis1997;132:235-240)Raggietal.KidneyInternational20072024/8/437指南将超声评价瓣膜钙化的地位提升Bi-dimensionalechocardiographicstudieswereperformedutilizingSequoia512(Siemens,Erlangen,Germany)orVivid7(GeneralElectric,Milwaukee,WI)equipment.AorticandmitralvalvecalcificationweresimplyassessedaspresentorabsentwithoutapplyinganyquantificationmethodRaggietal.KidneyInternational20072024/8/438肾性骨病的治疗2024/8/439CRF高血磷的危害高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生，PTH基因表达，促PTH分泌增加高血磷抑制肾脏1-a羟化酶活性，拮抗1，25（OH）2D3对PTH的抑制作用高血磷可使钙磷乘积增高，软组织钙化危险增加2024/8/440不同类型的磷结合剂的比较Cannata-AndiaJB.Nephrol

DialTrans.2002;17(Suppl11):16–19.RitzEJ.JNephrol.2005;18;221-228.GoodmanWG.NephDialTrans.2003;18(Suppl3):iii2-iii8.Binder优点缺点含铝的强效的神经毒性，骨病含钙的价格便宜，广泛应用高钙风险，作用不如铝制剂强盐酸思维拉姆Sevelamer减低了高钙引起的血管钙化，降低胆固醇和低密度脂蛋白作用中等，价格太高碳酸镧强效的，减低了高钙引起的血管钙化价格太高，为稀有金属，安全性有待进一步评价2024/8/441肾性骨病的治疗

血磷靶目标KDOQI:CKD5期的血液透析或腹膜透析患者，血磷目标应为3.5-5.5mg/dL(1.13to1.78mmol/L)KDIGO:CKD3-5期患者,血磷应维持在正常范围,CKD5期的透析患者，应尽量将血磷维持在正常范围内，正常范围如下2.5-4.5mg/dL(0.81-1.45mmol/L)KDIGO血磷靶目标比KDOQI更严格，但有较强的循证医学证据支持换算系数：0.32292024/8/442KDIGO血磷目标的证据ObservationaldataBlock,etal.JAmSocNeprho2004,15:2208.KDIGOtargetrangeN=4053843肾性骨病的治疗

血钙靶目标KDOQI:纠正血钙应维持在正常范围（8.4~9.5mg/dLor2.10–2.37mmol/L)KDIGO:CKD3-5期患者,血钙应维持在正常范围(8.5~10or10.5mg/dLor2.10~2.50or2.63mmol/L)KDIGO将血钙正常范围上限提高至2.50mmol/L，使更多患者达到新靶目标，循证医学的证据证明该靶目标是安全的换算系数：0.25（离子钙）；0.2495（总钙）2024/8/444KDIGO血钙目标的证据RRremainsrelativelyevenbetween8.5-10mg/dLJAmSocNephrol，2004，15:2208–2218.N=4053845肾性骨病的治疗

血PTH靶目标KDOQI:根据不同CKD分期，设置不同的靶目标，CKD3期:iPTH<70pg/mL，CKD4期:iPTH<110pg/mL，CKD5期：iPTH100~300pg/mL；超过各CKD分期的靶目标，应给予相应治疗KDIGO:CKD5期,iPTH应维持在正常上限的2-9倍100-600pg/mL（根据不同的检测方法）；iPTH过低或过高，应及时给予相应的治疗2024/8/446活性维生素D治疗甲旁亢机制直接作用：抑制甲状旁腺细胞增殖；减少PTH合成和分泌；增加甲状旁腺钙敏感性间接作用：促进小肠钙吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌2024/8/447维生素D应用KDOQI若iPTH超过靶目标，应检测血25(OH)D若血25(OH)D<30ng/ml，应给予维生素D250,000IU每周或每月治疗KDIGO所有CKD患者均应检测血25(OH)D对于25(OH)D不足或缺乏的患者应予维生素D2或D3治疗，治疗原则同一般人群新指南对于25(OH)D紊乱患者提出更高的要求（包括检测和治疗两个方面）2024/8/448KDIGO-PTH治疗目标对于CKD3-5期且未接受透析的患者，适当的PTH水平目前不明。然而，对于全段PTH（iPTH）水平超出检测的正常值上限的患者，建议首先评价是否存在高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏（2C）。可合理使用以下方法对上述异常进行处理：减少饮食中磷的摄入、服用磷结合剂、补钙和/或天然维生素D（证据未分级）对于CKD3-5期且未接受透析的患者，如果PTH进行性升高并且在纠正了可调节因素后仍持续高于正常值上限，则建议使用骨化三醇或维生素D类似物进行治疗（2C）。2024/8/449KDIGO-PTH治疗目标对于PTH水平升高或正在上升的CKD5D期患者，为了降低PTH水平，建议使用骨化三醇或维生素D类似物或拟钙剂，亦可将拟钙剂与骨化三醇或维生素D联合使用（2B）。在出现高钙血症的患者中，推荐骨化三醇或其他维生素D制剂减量或停用（1B）。在出现高磷血症的患者中，推荐骨化三醇或其他维生素D制剂减量或停用（2D）。在出现低钙血症的患者中，推荐根据病情严重程度、同时使用的其他药物以及临床症状和体征对拟钙剂进行减量或停用（2D）。在iPTH水平低于正常值上限的2倍时，建议骨化三醇、维生素D类似物和/或拟钙剂减量或停用（2C）。在出现严重甲状旁腺功能亢进（HPT）的CKD3-5D期患者中，如果临床/药物治疗失败，建议进行甲状旁腺切除术（2B）。2024/8/450维生素D的应用—目前存在的问题不检测血清iPTH，凡慢性肾功能不全即用活性VD。此危害是：①诱发无动力性骨病②致成软组织钙化未将血磷水平及钙磷乘积将达许可范围，就给予活性VD治疗不知道不同CKD分期病人，应用活性VD治疗甲旁亢血清iPTH指标及治疗目标值不同不知道冲击治疗剂量要参考血清iPTH水平决定2024/8/451使用1,25(OH)2D3的指征甲旁亢iPTH(pg/ml)正常值上限的倍数治疗选择极轻度<4002~3倍不用轻~中度400~6003~5倍常规口服疗法中~重度600~12005~9倍口服冲击或静脉注射极重度>1200>10倍药物治疗往往无效2024/8/4521,25(OH)2D3使用的方法1.常规口服疗法：0.25-0.5μg/d2.口服冲击疗法：2-4μg/次，2-3次/w3.静脉注射疗法：轻-中度0.5-1.0μg/dialysis中-重度2-4μg/dialysis2024/8/4531,25(OH)2D3冲击治疗的注意事项高钙血症

处理：低钙透析液(2.5-3.0mEg/L)高磷血症处理：使用磷结合剂2024/8/454甲状旁腺手术切除的指征有明确的继发性甲旁亢证据，排除铝中毒有下列任何一项者1.iPTH>600-800pg/ml2.内科治疗抵抗（VD、磷结合剂）3.高钙、高磷、高AKP、高钙磷乘积4.进行性骨骼、难治性瘙痒、关节疼痛、骨折或畸形5.异位钙化（骨、关节、软组织、血管）6.甲状旁腺肿大2024/8/455铝相关骨病的治疗预防：铝制剂、透析用水铝检测去铁敏治疗：5-15mg/kg,7-10天一次，结合高通膜，血液灌流、血液滤过

血铝<200ug/l时进行；2024/8/456KDIGO和KDOQI指南的区别对CKD-MBD患者进行个体化治疗应根据各项指标的动态变化而不是单一指标进行治疗强调重视对CKD3-5期（非透析）患者的预防和治疗，减少CKD-MBD的发生在CKD-MBD的诊断方面，骨活检并不作为常规推荐，但是骨代谢指标的检测和检测血管钙化的腹部侧位片应在临床被广泛应用KDIGOCKD-MBD指南和既往KDOQI骨代谢疾病指南存在一定的差异，需要更多临床试验证实其可行性2024/8/457小结临床工作中应根据病人的具体情况进行个体化的处理。指南中的指导意见仅供临床工作者参考，不是考核医疗质量的指标，更不能用作对不同诊断、治疗意见的的判断依据。在临床工作中要结合我国具体的医疗条件及患者情况，参照该指南进行使用。2024/8/458谢谢！2024/8/459KDIGO指南使用双膦酸盐、其他治疗骨质疏松药物以及生长激素治疗骨病对于CKD1-2期患者，如果出现骨质疏松和/或骨折危险（根据世界卫生组织标准），推荐按照普通人群的治疗方案进行管理（1A）。对于CKD3期患者，如果PTH水平在正常范围且出现骨质疏松和/或骨折危险（根据世界卫生组织标准），建议按照普通人群的治疗方案进行管理（2B）。