抗充血性心力衰竭药（药理学课件）

血管紧张素原肾素

AngⅠACEAngⅡ血管收缩醛固酮促生长作用（心血管重构）NE释放钠水潴留外周阻力增加顺应性降低外周阻力增加

血压升高缓激肽失活肽ACEI肾素-血管紧张素系统ACE血管扩张

血压降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS)抑制药：一、血管紧张素转化酶抑制药二、血管紧张素II受体阻断药三、醛固酮受体拮抗药一、血管紧张素转化酶抑制药--卡托普利【药理作用】1.改善血流动力学抑制ACE活性，减少血液及组织中的AngⅡ，使全身阻力血管和容量血管舒张，心脏前、后负荷降低，增加心输出量，从而缓解或消除CHF病人的症状。也可增加肾血流量，改善肾功能。一、血管紧张素转化酶抑制药--卡托普利【药理作用】2.抑制心肌及血管的重构AngII及醛固酮是心肌及血管重构的主要因素。心肌重构表现为心肌细胞肥大、纤维化、泵血功能减退。小剂量的ACEI就能减少AngII及醛固酮的形成，防止重构，改善心功能。一、血管紧张素转化酶抑制药--卡托普利【药理作用】3.降低外周血管阻力，降低心脏后负荷4.抑制醛固酮分泌减少钠水潴留，减少回心血量，减轻心脏前负。一、血管紧张素转化酶抑制药--卡托普利【临床应用】治疗CHF的一线药物。轻度病人可单独应用；中度至重度病人可与利尿药、β受体阻断药以及强心苷类药物合用。对舒张性心力衰竭者，疗效优于强心苷类药物。二、AngII受体阻断药--氯沙坦【临床应用】治疗CHF疗效与ACEI相似，可改善心功能，降低CHF病人的病死率。因不影响缓激肽代谢，不良反应较少，无咳嗽、血管神经性水肿等不良反应。适用于不能耐受ACEI的病人。三、醛固酮受体拮抗药-螺内酯【临床应用】

CHF时单用螺内酯，发挥作用较弱。与ACEI合用则可同时降低AngII及醛固酮水平,改善心脏功能，效果更好。利尿药作用于肾脏，促进水和电解质的排出，使尿量增加的一类药物。主要用于各种原因引起的水肿。也用于非水肿性疾病如高血压，高钙血症，肾结石等。利尿药的生理学基础肾单位肾小体肾小球肾小囊肾小管近曲小管远曲小管髓袢

肾单位的结构特点1

肾小球的滤过2肾小管、集合管的重吸收3肾小管、集合管的分泌12尿生成的过程球-管平衡利尿效果很弱氨茶碱多巴胺1肾小球13原尿利尿效果较弱K+Na+

H+

CO2

H2O

+

H2CO3

CA

H+

+

HCO3-3乙酰唑胺114近曲小管ATP酶K+Na+

小管液肾小管上皮细胞血液小管液血液Na+K+Na+ATP酶K+K+K+＋10mv

Na+-K+-2Cl-共同转运系统呋塞米Na+、Ca2＋、Mg2+2Cl-Na+K+Na+

K+K+Na+2Cl-髓袢升支粗段高效能利尿药肾小管上皮细胞中效能利尿药K+Na+

Cl-Cl-噻嗪类16远曲小管ATP酶K+Na+

Cl-小管液血液肾小管上皮细胞ATPNa+

K+Na+

H+

Na+

K+

CA醛固酮螺内酯171集合管利尿效果稍弱ATPK+小管液肾小管上皮细胞血液CA

Na+

2Cl-K+呋塞米Na+

Cl-噻嗪类醛固酮螺内酯氨苯蝶啶中低高18利尿药的分类1高效利尿药呋塞米依他尼酸布美他尼2中效利尿药氢氯噻嗪3低效利尿药螺内酯氨苯蝶啶19利尿药的分类（一）高效能利尿药（袢利尿药）呋塞米（速尿）【体内过程】吸收：口服易吸收，20-30min起效，Cm2h；静脉2-10min起效，Cm1h。分布：血浆蛋白结合率91-99%，可过胎盘。消除：原形肾小管主动分泌。211小管液肾小管上皮细胞ATPNa+

K+血液Na+

2Cl-K+K+抑制髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-转运系统→减少NaCl的重吸收→排出大量近似等渗的尿液；促进K+离子排泄。（尿中Na+、K+、C1_、Mg2+、Ca2+和水的排出都增加）2Cl-ATPK+K+Cl-【药理作用】呋塞米利尿作用髓袢升支粗段222扩血管作用【药理作用】呋塞米静脉注射扩张肾血管，降低肾血管阻力，增加血流量，改善肾皮质血液供应。扩张肺部容量血管，减少回心血量，减轻左心负荷。23肝素【临床应用】1严重水肿呋塞米心、肝、肾性水肿，主要用于其它利尿药无效的严重水肿病人。24肝素减少回心血量血容量↓外周阻力↓利尿扩容量血管减轻左心负担2急性肺水肿（首选）【临床应用】呋塞米缓解水肿25血液浓缩利尿血浆渗透压↑消除脑水肿脱水药2脑水肿【临床应用】呋塞米26冲洗肾小管利尿防止肾小管萎缩、坏死肾血流量↑

扩张肾血管肾小球滤过率↑防治急性肾衰【临床应用】呋塞米3急、慢性肾衰竭27增加尿量，减轻水肿大剂量呋塞米【临床应用】3急、慢性肾衰竭禁用于无尿的肾衰竭其他药物无效的慢性肾衰竭28防治血栓的形成和栓塞大剂量呋塞米长效巴比妥类、水杨酸类、碘化物等药物中毒的抢救。【临床应用】4加速毒物排出呋塞米29防治血栓的形成和栓塞大剂量呋塞米口服或静脉注射均可降低血压，但一般不作降压药使用仅用于伴有肺水肿或肾衰竭的高血压及高血压危象时的辅助治疗；也可用于高钾血症和高钙血症的治疗。【临床应用】呋塞米5其他30防治血栓的形成和栓塞大剂量呋塞米过度利尿引起。表现：低血容量、低血钾、低血钠、低氯性碱血症。其中低钾血症最多见，应注意及时补充钾盐或与留钾利尿药合用。注意强心苷中毒。【不良反应】呋塞米1水电解质紊乱防治血栓的形成和栓塞大剂量呋塞米大剂量快速静脉给药，可引起眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾功能不全者尤易发生，故静脉注射宜缓慢，并避免与其他损害听神经的药物合用。避免与其他耳毒性药物（如氨基糖苷类）合用。依他尼酸最易引起耳毒性，布美他尼的耳毒性最小（是呋塞米的1/6）【不良反应】呋塞米2耳毒性2.耳毒性耳鸣、听力下降或暂时性耳聋呈现剂量依赖性。原因：引起内耳淋巴液电解质成分改变→耳蜗管内基底膜毛细胞受损呋塞米【不良反应】33防治血栓的形成和栓塞大剂量呋塞米常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻，甚至胃肠出血、溃疡等，宜饭后服用。【不良反应】3胃肠道反应呋塞米34防治血栓的形成和栓塞大剂量呋塞米呋塞米与尿酸均通过近曲小管的有机酸分泌系统排泄，二者竞争性抑制作用，用药期间可减少尿酸的排泄。此外还增强近曲小管对尿酸的重吸收。长期用药出现高尿酸血症，诱发或加重痛风。【不良反应】4高尿酸血症呋塞米防治血栓的形成和栓塞大剂量呋塞米少数患者可引起粒细胞减少、血小板减少；偶见过敏反应等；久用可引起高血糖、高血脂等。【不良反应】4其他呋塞米【药物相互作用】应避免与氨基糖苷类、头孢菌素类、两性霉素B等合用，以免增加耳毒性和肾毒性。与强心苷、糖皮质激素合用时应注意补钾。呋塞米氢氯噻嗪（双氢克尿噻）【体内过程】噻嗪类药物口服后1小时起效，2小时血药浓度达高峰，维持6-12小时。药物分布以肾脏最多，肝脏次之，易通过胎盘屏障。多数药物以原形经肾小管分泌。（二）中效能利尿药（噻嗪类）小管液肾小管上皮细胞ATPNa+

K+血液Na+

Cl-Cl-噻嗪类38远曲小管【药理作用】氢氯噻嗪Cl-K+ATPCl-1.利尿作用抑制远曲小管近端Na+-Cl-共同转运子，抑制NaCl的重吸收。Na+-K+交换增多，排钾增多。促进钙的重吸收，钙排泄减少，减少钙在肾小管沉积。促进镁的排泄。39利尿早期血容量↓通过排钠降低血管对儿茶酚胺的敏感性、诱导动脉壁产生肌肽、前列腺素等扩血管物质、Na+-Ca2+交换减少，细胞内Ca2+含量降低，导致血管平滑肌舒张而降压

长期血压↓【药理作用】2降压作用氢氯噻嗪尿崩症指的是体内的抗利尿激素分泌不足或者作用障碍，导致肾脏的肾小管重吸收水障碍，从而使体内产生过多的尿液。患者可能会出现多饮、多尿、烦渴、脱水、抽搐、谵妄等症状。正常人无渴感的情况下，刻意饮水造成的水利尿作用亦可使尿量大增，尿比重和尿渗透压下降，此为生理现象，不属于尿崩症的范畴。利尿排出大量Na+血浆渗透压↓【药理作用】3抗利尿作用口渴感↓氢氯噻嗪对尿崩症患者而言42与强心苷合用注意补钾轻、中度心源性水肿首选药轻者效果好肾性水肿肝性水肿差【临床应用】1水肿氢氯噻嗪注意低血钾诱发肝性脑病43【临床应用】2单用治疗轻度，与其他降压要配伍治疗中、高度高血压，减少其它降压药剂量，减少副作用。氢氯噻嗪高血压44肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症；也可用于高尿钙伴肾结石病人，以抑制高尿钙引起的肾结石的形成。【临床应用】3其他氢氯噻嗪肾小管上皮细胞ATPNa+

K+Na+

Cl-Cl-噻嗪类远曲小管注意补钾或与保钾利尿药合用大剂量呋塞米表现：低血钾、低血钠、低氯性碱血症。1水电解质紊乱【不良反应】Cl-ATPCl-K+氢氯噻嗪Na+

K+

46抑制尿酸排泄痛风患者慎用2高尿酸血症【不良反应】3其他防治血栓的形成和栓塞大剂量呋塞米高血糖、高血脂糖尿病、高血脂患者慎用长期应用偶致高血钙氢氯噻嗪可以和氨苯蝶啶合用（三）低效能利尿药螺内酯（安体舒通）【体内过程】利尿作用弱、缓慢、持久，口服吸收不完全，服药后1日起效，2-3天达高峰，停药后作用仍可维持2-3天。小管液肾小管上皮细胞ATPNa+

血液Na+

K+

醛固酮48为醛固酮的竞争性拮抗剂干扰醛固酮的保钠排钾作用呈现保钾排钠作用1【药理作用】利尿作用螺内酯ATPK+49伴有醛固酮升高的顽固性水肿，如肝硬化腹水、肾病综合征等疾病的治疗；【临床应用】螺内酯1水肿2充血性心力衰竭不仅可以消除水肿，而且可以改善心衰症状。单用效果较差，常与排钾利尿药合用。防治血栓的形成和栓塞肾功能不全时易发生，表现：嗜睡、疲劳、心率减慢及心律失常。严重肾功能不全和高血钾患者禁用。表现：女性面部多毛，男性乳房女性化等【不良反应】1高钾血症2性激素样反应螺内酯氨苯蝶啶利尿作用弱而持久，不受醛固酮水平的影响。机制：阻滞管腔Na+通道而减少Na+的重吸收，抑制K+-Na+交换，减少K+向管腔分泌，排钠保钾。（三）低效能利尿药常与高中效利尿药合用，治疗各类顽固性水肿或腹水，也可用于氢氯噻嗪或螺内酯无效的患者因能促进尿酸排泄，尤其适用于痛风患者的利尿。氨苯蝶啶【临床应用】高钾血症，肾功能不良者易发生；肝硬化者服用可发生巨幼红细胞性贫血（抑制二氢叶酸还原酶，引起叶酸缺乏）；尿液淡蓝色荧光；高血钾症，肝、肾功能不良者禁用。【不良反应】氨苯蝶啶高效利尿药中效利尿药低效利尿药药物呋塞米氢氯噻嗪螺内酯机制髓袢升支粗段髓远曲小管近端远曲小管和集合管应用急性肺水肿、脑水肿防治急、慢性肾衰竭促进毒物排泄各型水肿降血压(一线药)中枢尿崩症伴有醛固酮增多的顽固性水肿（肝腹水、肾病）不良反应低血钾、高尿酸、耳毒性（禁与氨基苷类药合用）低血钾、高尿酸、糖脂↑高血钾、性激素样反应小结锦囊妙计利尿药速尿短暂又高效，急性水肿心肺脑。氢氯噻嗪为中效，水肿尿崩血压高。大量利尿应补钾，合用强心更慎重。氨苯蝶啶螺内酯，弱效保钾诱钾高。β受体阻断药虽抑制心肌收缩力，但长期应用本可以改善CHF的症状，目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭的常规用药，与ACEI合用还能增加疗效。常用药物有：卡维地洛（carvedilol)、比索洛尔（bisoprolol)、美托洛尔(metoprolol)等β受体阻断药【药理作用】①阻断β1受体，降低心肌耗氧量；②抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使心室重构逆转，降低心脏前、后负荷，改善心功能；③长期应用可以上调心脏的β1受体；④防止细胞内钙超，减少氧自由基等对心肌细胞的损害。β受体阻断药【临床应用】主要用于常规治疗无效的CHF，尤为适合扩张型心肌病及缺血性CHF患者。β受体阻断药【注意事项】①适应症选择：扩张型心肌病及缺血性CHF疗效最好；②用药时间：平均奏效时间为3个月，故需较长时间③用药剂量：从小剂量开始，逐渐增至治疗量。④应合并使用其他抗CHF的药物如利尿药、ACEI、地高辛等合用。⑤用药禁忌症：支气管哮喘、心动过缓、房室传导阻滞β受体阻断药：【禁忌症】严重心功能不全、严重左心室功能减退、明显房室传导阻滞、低血压支气管哮喘者慎用或禁用一、强心苷类强心苷是一类选择性作用于心脏、具有正性肌力作用的苷类化合物。可供使用的制剂有：地高辛(digoxin)、洋地黄毒苷（digitoxin)、毛花苷C(cedilanid，西地兰）、毒毛花苷K(strophanthK,毒毛旋花子苷K)等强心苷类来源及结构：主要来源于植物，洋地黄、夹竹桃、冰凉花等，从这些植物中提取的有效成分具有强心的作用。苷元和糖构成。洋地黄夹竹桃夹竹桃【药理作用】1.加强心肌收缩力(正性肌力作用)：①使心肌收缩敏捷而有力，缩短收缩期，相对延长舒张期。②增加衰竭心脏的排出量③降低衰竭心脏的耗氧量。

地高辛（digoxin）一、强心苷类【作用机制】与心肌细胞膜上的强心苷受体即Na+-K+-ATP酶结合并抑制其活性，抑制Na+-K+

交换，使细胞内Na+

增加、K+减少。促使Na+-Ca2+交换，导致细胞内Ca2+浓度增加，心肌细胞兴奋-收缩偶联过程中可利用的Ca2+量增加，心肌收缩力增强。地高辛造成细胞内高钠、高钙、低钾，导致严重的心律失常。一、强心苷类【药理作用】2.减慢窦性频率（负性频率作用）：正性肌力作用→心输出量↑→反射性兴奋迷走N→心率↓、传导↓

地高辛一、强心苷类【药理作用】3.对心肌电生理特性的影响

治疗剂量的地高辛通过兴奋迷走神经，促进K+外流，抑制内Ca2+，降低窦房结自律性，缩短心房和心室的动作电位时程和有效不应期，减慢房室结传导速度，加快心房传到速度；地高辛一、强心苷类【药理作用】3.对心肌电生理特性的影响

中毒量的地高辛严重抑制Na+-K+-ATP酶，使心肌细胞内Ca2+大量增加、K+显著减少，导致心肌细胞自律性升高、传导减慢、有效不应期缩短等，产生各种心律失常，以室性期前收缩，视性心动过速多见。地高辛一、强心苷类【药理作用】4.对神经和内分泌的影响治疗量的地高辛能降低交感神经活性、提高迷走神经的兴奋性，对病人的神经内分泌有良性调节作用。中毒量的地高辛可提高交感神经活性，引起快速性心律失常，兴奋延髓催促化学感受区引起呕吐。地高辛一、强心苷类【药理作用】5.利尿作用通过改善心功能，使肾血流量和肾小球滤过增加。还可直接抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+重吸收，促进钠和水的排出，发挥利尿作用地高辛一、强心苷类【药理作用】6.对血管的作用直接收缩血管（非心衰患者）。CHF病人用药后，因抑制交感神经活性的作用超过直接收缩血管的效应，故血管阻力有所下降，心排出量及组织灌注增加。地高辛一、强心苷类【临床应用】1.心力衰竭强心苷主要用于以收缩功能障碍为主引起的低排血量性心力衰竭。对伴有房颤及心室率快的心力衰竭疗效最好。对心瓣膜病、冠心病、高血压心脏病、先天性心脏病等导致的心力衰竭疗效较好地高辛【临床应用】1.心力衰竭对肺源性心脏病、活动性心肌炎、缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、严重二尖瓣狭窄等疾病，所导致的心力衰竭疗效不佳。地高辛【临床应用】2.心律失常（1）心房纤颤通过抑制房室结传导性→阻止心房过多冲动进入心室→防止心室颤动。地高辛【临床应用】（2）心房扑动

通过缩短心房肌有效不应期（ERP）→将心房扑动→心房颤动，然后再通过抑制房室结传导→再阻止心房过多冲动进入心室，防止心室颤动。地高辛【临床应用】（3）阵发性室上性心动过速通过兴奋迷走N、抑制房室传导而发挥作用。地高辛【不良反应】1.心脏毒性反应：为地高辛最严重的不良反应，严重抑制Na+-K+-ATP酶，可出现各种类型的心律失常：①快速型心律失常：最常见及最早现的心律失常为室性期前收缩，占1/3，也可出现二联律、三联律等，严重时可致室性心动过速，应立即抢救，否则可发展为心室纤颤。地高辛【不良反应】②可引起各种程度的房室传导阻滞;③抑制窦房结，降低其自律性而发生窦性心动过缓，心率降至60次/分以下，应停药。地高辛【不良反应】2.胃肠道反应中毒早期最常见厌食、恶心、呕吐、腹泻等，应注意与药物用量不足、心力衰竭未得到有效控制所引起的胃肠道反应相鉴别。剧烈呕吐可导致失钾而加重强心苷中毒，应注意补钾并减量或停药。

地高辛【不良反应】3.神经系统反应：有头痛、眩晕、失眠、疲倦、谵妄、惊厥、视色障碍(黄绿视症、视物模糊）等。

地高辛地高辛中毒防治：（1）预防:①注意诱发强心苷中毒的各种因素，如用药剂量较大、肝肾功能不全、低血钾、低血镁、高血钙以及药物相互作用等。②严格掌握适应证，了解心力衰竭的性质、起因和药物使用情况，掌握强心苷类药物的作用特点和给药方法，积极纠正易患因素。地高辛中毒防治（1）预防③及时发现强心苷中毒的先兆症状，如室性期前收缩、心动过缓、胃肠道反应、视觉障碍等,必要时减量或停药地高辛中毒防治（2）治疗首先停用强心苷，然后根据中毒症状的类型和严重程度采取相应措施。快速型心律失常：轻者可口服钾盐，可静脉缓慢滴注钾盐；对心律失常严重者还应用苯妥英钠。