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耐万古霉素肠球菌耐药机制及感染状况研究进展
摘要:肠球菌属于人体肠道正常菌群,其具有条件致病性,属革兰阳性菌。较常见的有屎肠球菌和粪肠球菌,不仅具有天然耐药性,而且容易诱导产生新的耐药性。临床上出现的耐万古霉素肠球菌(VRE)在治疗上十分困难,常引起致死性感染。关键词:万古霉素肠球菌耐药性近年来,临床上出现由革兰阳性菌引起的感染发生率已经远超过革兰阴性菌、其他细菌及念珠菌属引发的感染,其中较主要的引发多重耐药的肠球菌。在疗效和安全性方面,万古霉素作为可以治疗革兰阳性菌的氨基糖肽类抗生素,已经得到验证。大约在临床大量引进万古霉素治疗的后30年,VRE(VancomycinresistantEnterococcus)在1986年,在英国伦敦的Dulwich医院被首次报道,至1989年,肠球菌已经成为医院感染的原第二大病菌[1],其中肠球菌占12%。肠球菌是重要的条件致病菌,可引起全身系统的感染,其中尿路感染较为常见[2],重者可导致败血症,致死率高,VRE引发的感染尤为难治,至今仍是临床上研究和关注的焦点[3]。1.耐万古霉素肠球菌的起源万古霉素属于糖肽类抗生素,可与革兰阳性菌的细胞壁肽聚糖前体五肽中的D-丙氨酸-D-丙氨酸末端结合,抑制细菌细胞壁蛋白合成。临床上出现的大多数革兰阳性菌,均对万古霉素敏感,且万古霉素对敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)通常在0.5~4mg/L[4]。由于这种特殊作用机制,自1958年起就应用于临床的抗生素并未见耐药株,这也是在当时治疗MRSA引起的临床感染最敏感有效的抗生素。1988年,由质粒介导的VRE由英国和法国首次报道。2014年,我国细菌耐药监测网分离出的101株VRE中,主要为VanA及VanB类型,分别为37.6%和39.6%[5]。2.耐万古霉素肠球菌的耐药机制万古霉素是一种糖肽类抗生素,一些肠球菌对糖肽类抗生素天然耐药[6]。肠球菌对万古霉素耐药主要由于细菌的粘肽链末端组分发生改变,这种改变是由一组基因决定的,使肠球菌对万古霉素的敏感性降低。目前认为肠球菌的表现型主要有VanA和VanB,其他表现型有VanC、VanD、VanE和VanG。VanA和VanB的耐药机制相似,VanA型可被万古霉素和替考拉宁诱导且对两者高水平耐药,绝大多数VRE属于此型;VanB型只能被万古霉素诱导对万古霉素低水平耐药,而对替考拉宁敏感,耐药基因存在于染色体和质粒上,可被转移;VanC型对万古霉素和替考拉宁均天然耐药,这种耐药性不能被诱导和转移[7];VanD型相对来说较少见,由于其基因合成的肽聚糖前体的末端为D-乳酸[8]替代了D-Ala-D-Ala,使其与万古霉素的亲和力减低而引起的耐药;VanE型是一种机制尚未清楚的获得性糖肽类耐药表型,具有提水平的万古霉素耐药性,MIC通常在164mg/L,并对替考拉宁敏感,MIC通常在0.5mg/L[9]。至目前研究,VanG仅在粪肠球菌中出现,对替考拉宁敏感,万古霉素低水平耐药,可诱导合成以D-丙氨酸-D-丝氨酸为末端的肽聚糖前体[10]。3.VRE的流行病学特征及感染现状VRE的流行病学:人与人之间的传播和抗生素的选择使用的限制。2015年,全国耐药监测显示,屎肠球菌对万古霉素耐药率为2.9%。粪肠球菌对万古霉素耐药率为0.8%[11],VRE可存在于患者的口腔、阴道,主要在肠道中定植,存在于VRE感染者的粪便、血液、尿液及其他分泌物中,未消毒干净的医疗器械也可以成为传染源(刘坤)。VRE的主要传播途径是接触传播。在医疗操作过程中,手消毒尤为重要,酒精和双氯苯双烷可有效消毒VRE[7]。4.VRE的危险因素研究表明,接受侵入性治疗是VRE感染的独立危险因素,住院时间延长,使病人长期暴露于易感环境而引发的医院内感染。免疫力低下的病人,如长期使用多种抗生素和体内有留置管的病人易发生VRE。重症监护病房(ICU)、移植病房、恶性肿瘤病房及抗生素的滥用。另外,在分离VRE的15d前使用万古霉素/去甲万古霉素治疗也是VRE的独立危险因素,为保证肠球菌对万古霉素的高度敏感性,在临床上严格掌握万古霉素使用的适应症,尽量避免万古霉素的不合理使用,如常规手术感染的预防、凝固酶阴性的葡萄球菌的感染治疗、与抗菌药物相关的结肠炎的治疗、非耐β-内酰胺酶细菌感染的治疗及体内留置导尿管患者预防尿路感染等[1]。5.展望VRE引发的感染在治疗上十分困难,对多种抗菌药物耐药,且极易发生耐药性的诱导和转移。目前,琼脂稀释法是CLSI(美国实验室标准协会)推荐检测VRE的标准方法;临床最常用的是简便快捷的PCR法,可检测VRE的全部耐药基因[12];胶体金常用于临床疾病的快速诊断,是国内常用的方法。未来,在建立快速、准确确诊VRE的方法的基础上,要控制传染源和切断VRE的传播途径,阻止VRE的流行,预防医院内交叉感染和传播。参考文献:[1]刘坤,李有信,杜晓玲耐万古霉素肠球菌医院感染危险因素分析.2007,08:1005-4549.[2]张玉,侯铁英,刘伟江,等.耐万古霉素肠球菌医院感染流行特征与危险因素分析.2016,03:1005-4529.[3]李六亿,陈美恋,吴安华,等.耐万古霉素肠球菌感染流行病学多中心研究.2015,08:1671-9638.[4]FrenchGL.Enterococciandvancomycinresistance[J].ClininfectDis,1998,27(suppl1):S75-S83.[5]胡付品,朱德林,汪复,等.2014年CHINET中国细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志,2015,15(5):401-410.[6]BariePS.Antibiotic-resistantgram-positivecocci:imlicationsforsurgicalpractice{J}.WorldJSurg1998,22(2):118-126.[7]Husni.R,Raad.l.Treatmentandpreventionodvancomycinresistantenterococcus{J}.CurrentopionininfectiousDisease1997,10:431.[8]PerichonB,ReynoldsP,CourvalinP.VanD-typeglycopeptide-resistantEnterococcusfaeciumBM4339{J}.AntimicrobAgentsChemother1997,102:284.[9]FinesM,PerichonB,ReynldsP,etal.VanE,anewtypeofacquiredglycoppeptideresistantinEnterococcusfaecalisbBM4405{J}.AntimicrobAgentsChemother1999,43(9):2161.[10]DepardieuF.BonoraMG.ReynoldsPE.etal.ThevanGglycopeptideresistanceoperonfromEnterococcusfaecalis
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