美国、法国药物警戒机构设置对我国的借鉴

美国、法国药物警戒机构设置对我国的借鉴

一前言“反应停”事件之后，世界各国愈加重视药物安全性问题，很多国家先后建立了药物警戒中心以加强对药物安全的监控。根据WHO国际药物监测合作中心关于pharmacovigilance的定义：药物警戒为上市药品安全保障体系，对药物不良反应进行监测、评价和预防。其最终目的是提高临床合理、安全用药水平，保障公众用药安全。可见，药物警戒的范围比传统的“药品不良反应监测”要广的多，不仅包括临床前、临床及上市后全过程的监测，还包括用药错误和治疗失败。药物警戒作为药物安全问题的一部分，是个抽象的概念，但是由许多具体的系统和环节构成的，可以理解为一个总体体系和各项措施。在实际实施中需要有具体的机构来具体操作和付诸实践，对药物警戒信息进行收集、处理和利用。美国和法国是药物警戒体系建立相对较早且比较完善的国家，两国的药物警戒体系有所区分、各有特色，单从其药物警戒机构系统的设置来看就有很大不同。本文就两国药物警戒体系中机构设置的特点进行分析，并结合我国国情对我国药物警戒系统的建立提出一些相关建议。二美国的药物警戒机构设置与特点（一）机构设置美国是最早开始关注药品安全的国家之一，在药物警戒方面可以说是走在世界的前列。美国药物警戒机构设置模式属于“中央系统”，即单独设立国家中心，不设置地方药物警戒机构。美国主管药物警戒的机构为FDA，在FDA中负责药物警戒的机构是CenterForDrugEvaluationAndResearch（药品审评与研究中心，CDER），它是全国唯一的药物警戒中心。由于只有一个国家中心，全国的药物警戒信息都提交到CDER以及CBER（CenterForBiologicsEvaluationAndResearch，生物制品审评与研究中心）进行数据整理、分析和评价。目前美国的药品安全信息报告系统主要有两种：企业强制报告系统和接受来自医疗卫生专业人员和消费者的MedWatch自愿报告系统，其中90%以上的报告来自前者。所有获得的药物安全信息都进入国家中心的数据库，通过CDER或CBER审评，合格的报告将被扫描成图片存档，并且按照ICHE2B标准输入AERS（AdverseEventsReportSystem，不良事件报告系统），供FDA检索调用。其中阴影部分的“安全信息与交流参谋部”、“监测与流行病学办公室”和“审评办公室”是负责药物警戒的最主要的三个部分。监测与流行病学办公室又下设药物风险部、用药错误与技术支持部和监督、研究与交流支持部三个部门；而审评办公室则下设新药与标签审评部、制造与产品质量审评部、科学调研审评部以及风险管理与监测审评部四个部门。图1是CDER的内部组织结构图（译自http：///cder/cderorg.htm）。图1CDER的组织机构图（二）机构设置的特点中央系统的特点是病例报告由报告人直接上报国家中心，由国家中心直接对全国报告和信息进行筛选、分类、登记和汇总，并负责信息的处理、反馈及与UMC国际药品监测中心的联系等。这种机构设置方式有利于数据的顺利传递，保证了数据的充实和真实性。在报告人或报告单位与接收报告的机构之间没有经过其他层次机构初审再审的阻隔，国家中心获得的是未经调整、改动、保留或退回的原始数据，为其正确判断、检测出突出有效的信号提供有利条件。其次，中央系统模式有利于对数据库以及信息处理和反馈的整体管理。全国的报告都提交给国家中心，通过分类审核评价录入AERS，国家中心掌握整个数据库的资源，对数据的分类、处理和评价能力较强，意见较易统一，且开支相对小。2004全年CDER共处理评价了超过40万份的不良事件报告表；审阅了35000多份关于医疗错误的报告；评价了3000多份由制药过程、包装、贮藏与分发中出现问题而导致的不良事件报告。中央系统模式难免存在一些固有的缺点。第一，不利于对信号的及时反应与反馈。从数据量上看，全国的不良反应报告都上报到国家中心，这样由于有太多质量不一的数据要经过一一审核评价，增加了及时发现有价值的信号的难度；从地域上来看，美国由50个州组成，其中夏威夷和阿拉斯加两个州不在美国本土，因此在发现重要信号之后，接下来的对报告来源进行随访调查、信息反馈等工作可能会出现人力不足、时间延误等难题。第二，不利于与基层报告单位或报告人的联系。在美国，药品不良反应报告由制药公司、医院以及消费者个人直接上报，虽然报告单位与报告接收单位之间没有渠道阻隔，但由于基本上是通过网络进行远程交流，因此国家中心难以深入开展互动与调查，与报告单位、报告人员以及消费者之间难以进行实际交流，使得双方在一些重要的专业问题上无法达成共识而导致不必要的误解。三法国的药物警戒机构设置与特点（一）机构设置虽然“反应停”事件的主要发生地是德国，但“药物警戒”的概念是出自法国，药物警戒——Pharmacovigilance（PV）一词也是源自法文单词，由构词成分“pharmaco-”（意为药、药学）和名词“-vigilance”（意为警戒、警惕）组合而成。法国的药物警戒机构模式为“地方系统”，即由国家中心和各地区性机构组成。法国国家药物警戒机构为法国卫生安全和健康产品委员会AFSSAPS（L’AgenceFrancaisedeSécuritésanitairedesproduitsdesanté），国家药物警戒技术委员会（leComitéTechnique）和顾问委员会（laCommissionNationaledePharmacovigilance）就设在其内部。另外还设置地区中心，在各地区首府大学医院里的31个地区中心（CentresRégionauxdePharmacovigilance，CRPV）和全国各主要医院联系，每个地区中心负责本地区内的药物不良反应监测工作，对收集的报告做评价后输入国家中央数据库。各地区中心的协调工作由技术委员会负责。每隔3年法国卫生部都会在地区中心主任中挑选1人作为该期的技术委员会主席。技术委员会的具体工作包括交换各中心掌握的国外药物安全方面的资料，指定几个中心合作调查严重不良反应以及分析近两个月的报告，讨论药物—事件相关性的方法学和监察的时机等。而国家顾问委员会实际上是一个多学科的专家审查小组，顾问委员会与技术委员会由同一人主持工作。在法国，药厂提供的报告、刊物的不良反应报道以及不确切或很不完整的报告都不进入中央数据库，而是直接由国家药物警戒顾问委员会分析评定。此外国家药物警戒顾问委员会的职能还包括负责药品参考书及说明书的修改、限制已批准上市药品的使用、继续或撤销药物上市的证书等。法国药物警戒系统中的机构设置及工作流程大致可见图2。图2法国药物警戒系统机构设置示意图（二）机构设置的特点与中央系统相比，地方系统显现了许多优点。医院是大多数药物不良事件的发生场所，医科大学则是很好的研究机构，因此将地方药物警戒中心设在各地区首府医科大学的附属医院为药物安全信息的收集与分析带来了极大的便利。这样做有利于密切与广大医师的联系，既方便了指导临床安全用药，也便于进行病例随访，还有利于联合当地大学专业研究机构对一些疑难报告进行分析。可见，这些地区中心既是监察部门又是药物情报中心，医生与药物警戒中心工作人员之间的交流更加畅通，据统计，法国约有50%的不良反应报告在填写前曾向地区中心进行咨询。设在各大医院的地区中心承担着药品不良反应监测和信息咨询双重职责，能很好地弥补自愿报告系统的不足，减少干扰，使药物警戒工作人员能更及时地掌握第一手信息资料，为筛选出一些重要的不良反应信息奠定了基础。地方中心的设立在凸现上述优势的同时也存在开支大和影响数据及时传递到中央数据库的缺陷。在法国，各地区首府建立的地区中心的财政资助来自于卫生部年度拨款、中心所在医院、教育部、其他私人或公共基金会（如社会福利部门、保险公司、制药企业等）。药物警戒机构数量的增多与工作人员的扩充必然带来开支增加的问题。同时，由于法国的药物警戒系统中除了药厂以外其他的单位或个人上报的都要通过地区中心评价之后才能进入中央数据库，有时难免会造成时间延误、数据失真，以及评价意见不统一的问题。四对我国设置药物警戒机构的启示从药物安全监管发展的趋势来看，药品不良反应监测仅仅是药物警戒的一个前期基础性工作，最终必然朝着药物警戒的方向发展和前进。作为世界上的人口大国，我国在保障用药安全和生命健康上当承担更多的责任，药品不良反应监测工作也必然向更加全面保障健康安全的药物警戒发展。当前，我国承担药物安全性工作的机构主要为各级药品不良反应监测机构。到2002年底，我国31个省市自治区均建立了省级药品不良反应监测中心，目前相当一部分省级地区建立了省级以下药品不良反应监测中心或监测站，逐步形成了全国药品不良反应监测组织框架。从机构设置方面来讲，我国的机构设置类似于地方系统，该模式也被实践证明在对具体工作和环节的控制上发挥了很大作用。但不可否认，当前监测体系中出现的种种问题，如ADR报告数量质量不高、对数据的评价和利用不够充分等在一定程度上与机构设置有所关联。下面就以上对美国和法国的药物警戒机构设置的分析和比较，来探讨我国在这方面需要加强和完善之处。（一）完善药物警戒组织体系与机构建设药物警戒的范围要比药品不良反应的监测广泛得多，因此也预示着药物警戒机构的组织结构将更加复杂。对美国CDER的组织机构进行分析：药物警戒不仅包括对药品上市后的监测，还包括上市前、临床前的监测，因此美国CDER的结构中包含了新药办公室，对新药从研发到上市进行严密监控；其次，药物警戒不仅要对合格的药品在正常用法用量下所带来的不良反应进行监测，同时也要对其他不良事件进行监测，所以CDER在审评办公室中建立了新药与标签审评部、制药与药品质量审评部、科学调查审评部以及风险管理与监测审评部四个部门。此外，CDER还细分出了信息技术、政策法规、培训交流、项目执行等部门，可以说基本上能对药品的安全性进行全过程全方位的监测。我国的药品不良反应监测要向药物警戒的方向发展，就要在组织结构上更加扩大化和细分化，在这方面可以参考借鉴美国CDER的组织结构。（二）加大各级中心的建设力度为了能尽快实现药品不良反应监测事业向药物警戒发展，地区中心机构的扩展、人员的扩充以及药品安全性领域的拓宽与研究的加强是必不可少的，这些变化需要强有力的支持。经济基础决定上层建筑，首先需要有大量的资金支持，从我国国情出发，不仅要加大对各中心的财政支持，更需要开辟其他资金来源。参考国外，欧盟规定（EU2309/93）“当需要评价一个药品时，该产品相关者必须交纳固定费用”，美国1992年开始对上市药品征收处方药使用者费用以加速审批、加强安全性研究，而我国的药品安全评价则主要由政府承担。在此建议建立药品安全评价收费制度，保障经费来源，以改进服务提高业务水平。另外，安全性研究和评价的好坏在很大程度上依赖于数据库建立及信息技术的优劣。药物警戒的信息量大大超出药品不良反应信息，如果不尽快完善现有的信息技术，就无法承受诸多的数据，无法与整个药物警戒体系的发展相融合，信息技术的研发与应用是一项迫在眉睫的严峻任务。除此之外，资源的短缺也在一定程度上决定了在各级中心的建设上应鼓励和支持有技术优势的省级中心优先发展。我国31个省级ADR中心起步时间不同，经济文化背景各异，发展十分不平衡。考虑由那些有技术实力的省级中心在做好日常监管工作的基础上，重点探索药物警戒前沿领域，进而协助、带动、影响其他省份健康有序发展，实现良性循环，从而促进全国大范围的药物安全监管事业健康发展。（三）密切各级中心之间的联系地域和人口等环境因素决定了我国更适合地方系统模式。为了避免地方系统本身带来的缺点，必须要密切各中心之间的联系。首先，加强国家中心与地方中心的联系，这是十分必要的。法国的地方系统本身有数据传递不及时、数据失真，以及在对数据进行评价处理时意见不统一等问题，解决这一问题最简捷的方法就是密切国家中心与地区中心的联系。国家中心掌握更多的数据及专业知识，地方中心则掌握第一手资料，如果两者能建立起交流平台，深入沟通，就能克服地方系统的这些缺点。其次，加强各地区中心之间的联系。在法国，各地区中心的协调工作由技术委员会负责，各地区之间可以通过技术委员会互换药物安全资料，讨论药物—事件相关性的方法和监察的时机，以及合作调查严重的不良事件等。目前我国虽然规定省级药品监管机构和卫生厅（局）可联合成立药品不良反应监测工作协调领导小组，但各省份之间尚无这样的协调组织。借鉴法国经验，建议明确一个专门机构负责协调各省级地区中心工作以及各地区中心之间的沟通与交流，以完善我国现有的地方系统模式。地区中心之间的交流与合作、互相帮助，对各地区中心自身的进步与全国药物警戒系统的整体发展都有很大的帮助。（四）加强交流与培训与法国将地区中心设在各地区首府医科大学的附属医院不同，我国的地方药品不良反应监测中心设立在相应的药品监管机构下，因此中心与报告单位或报告人之间十分缺乏沟通，这也是造成少报、漏报和报表质量低下的主要原因之一。地区中心对控制各区域具体的监测工作上占有独特优势，尤其在与各区域医疗机构、制药企业、基层专业监测人员的沟通交流中有得天独厚的条件。制药企业在药物安全问题中扮演着尤为重要的角色，但一直以来报告比例很小，历年来我国生产经营企业不良反应病例报告的比例均未超过5%。许多药品生产企业认为，暴露药品不良反应的结果就是禁止进口、销售和使用等严重打击药品生产的举措，因此不敢主动开展药品不良反应