号儿童rcc学习班课件

儿童难治性血细胞减少的诊断与鉴别诊断2024/8/1中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心竺晓凡

成人MDS已有一整套得到国际血液学界认同的诊断分型、预后和疗效判断标准，但儿童与

MDS的生物学特点和分类不同，这些成人MDS标准并非适用于儿童MDS2024/8/1骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)是一组起源于造血干细胞的获得性克隆性疾患，其特征性病理生理改变是克隆性造血干、祖细胞发育异常，无效造血以及恶性转化危险性增高根本临床特征是骨髓中造血细胞有发育异常的形态学表现和外周血中三系血细胞减少，以及转变为急性髓系白血病(AML)的危险性高MDS的定义MDS/MPD特征2024/8/1MDS/MPD克隆性造血干、组细胞发育异常

无效造血

骨髓造血细胞发育异常的形态学表现

外周血细胞减少转变为AML的危险增高病理生理学改变临床特征成人MDS的分类FAB亚型WHO亚型骨髓原始细%周血原始细胞%周血单核细胞>1000/mlRARA<5<1-RASRAS<5<1-RA伴多系病态造血<5<1-5q-综合征<5<1-RAEBRAEB5~20<5-MDS不能分类<1~20<5-CMMLCMML<1~201~20+RAEB-TAML21~30+/-2024/8/1国际预后积分系统〔IPSS〕积分值00.511.52骨髓原始细胞<5%5~10%-11~20%21~30%染色体核型好正常，-y，5q-，20q-中间其他异常预后不佳复杂染色体7细胞减少累及系列0/12/3

2024/8/1血细胞减少：Hb<100g/L，中性粒细胞<1500/ml，Pt<10万/mlRCC名称的由来

WHO2003MDS标准〔成人〕WHO2021MDS〔儿童〕儿童难治性血细胞减少〔refractorycytopeniaofchildhood，RCC〕，是MDS/MPD的最常见类型①MDS在儿童及青少年发病率低，占14岁以下血液系统肿瘤的5%以下②约1/3的儿童MDS继发于遗传性/先天性疾病，如DS，NF1、Kostmann综合征，Shwachman综合征，血小板储存池病，FA，Blooom综合征等③尽管大多数成人MDS以单纯贫血为主要表现，而在儿童更倾向于表现为粒细胞及血小板减少④难治性贫血伴环状铁粒幼细胞增高〔RARS〕和5q-综合征极罕见⑤正常核型者占一半以上儿童MDS的诊断系统WHO〔儿童MDS/MPD〕分类系统CCC分类系统儿童MDS的最低诊断标准2024/8/1

儿童MDS/MPD概述儿童MDS/MPD是一种少见性疾病，占儿童血液系统恶性肿瘤1-5.5%TuncerMA,etal.BrJHematol1992;82:347-353.流行病学特征：丹麦1980-1991及英国哥伦比亚1982-1996统计数据说明：MDS年发病率1.8/106，JMML为1.2/106。Down-AML为0.9/106英国的发病率明显减低，可能存在地域的差异HasleH,etal.Leukemia2003;17:277–282.PassmoreSJ,etal.BrJHaematol2003;121:758–767.

发病年龄：MDS中位发病年龄6.8岁，男女发病无差异；JMML中位发病年龄1.8岁，男性发病率明显增高。HasleH,etal.BrJHaematol1999;106:1027–1032.常见发育畸形。2024/8/1与MDS及JMML相关的发育异常及获得性疾病A.与JMML相关发育异常Ⅰ型神经纤维瘤病〔NF1〕Noonan〔努南〕综合征＋8异常B.与MDS相关发育异常先天性骨髓衰竭性疾病Fanconi贫血Kostmann综合征Shwachman–Diamond综合征Blackfan–Diamond贫血染色体＋8家族性MDS(至少还有1个直系亲属患MDS/AML)获得性疾病化疗/放疗相关性AA治疗后2024/8/1儿童MDS的特征伴单体7异常的儿童MDS可能存在中性粒细胞趋化功能缺陷，感染并发症多大多数儿童MDS〔包括RA〕不像大多数成人MDS具有很长的无病症期，快速转化为AML的特征掩盖了骨髓增生不良期肝脾肿大和粒细胞肉瘤也远比成人MDS多见儿童MDS总体生存期短，转化为白血病的比率高无论FAB分型中的那种类型都具有侵袭性的临床过程，这种临床特征和疾病本质的别离是基于临床和形态学的改变很轻微。因此，骨髓增生不良一旦确定，可以推测其预后不良和治疗手段的有限性通过详尽的检查和病史的询问排除那些易转化为MDS先天性综合征，已到达减少误诊的目的2024/8/1TilakV,etal.IndianJournalofPediatrics,2021,75〔7〕:729-732儿童与成人MDS的比较成人特征儿童特征发病年龄90%的患者年龄＞60岁中位年龄3.4岁（2月～15岁）发病率*≤49岁人群0.22／10550～69岁人群4.9／105

>70岁人群22.8／105德国0.5～4.0/107英格兰北方0.53/106丹麦为4.0/106加拿大2.5/106

原因不祥1/3病例继发于先天性/遗传性疾病如Down综合征，Fanconi贫血、NF1、精神发育不全、指发育不全等分类系统相对完善尚不完善疾病谱5q-综合征多见5q-综合征少，RAS罕见半数为JMML预后与转归病程进展相对缓慢RA、RAEB有更高的单体7的发生率个别自发缓解2024/8/1*：德国dtisseldorf城区的数据WHO-2003分型〔儿童MDS/MPD〕2024/8/1I.骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病幼年型粒单核细胞白血病(JMML)慢性粒单核细胞白血病(CMML)〔仅有继发性〕BCR-ABL(-)慢性髓系白血病〔Ph-CML〕II.Down综合征〔DS〕疾病短暂性异常髓系生成〔TAM〕Down综合征白血病III.骨髓增生异常综合征难治性血细胞减少〔RC〕(PB原始粒细胞<2%,BM原始粒细胞<5%)难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)(PB原始粒细胞2%～19%或BM原始粒细胞5%～19%)转化中RAEB(RAEB-T)(外周血或骨髓原始粒细胞20%～30%)WHO-2021分型〔儿童MDS/MPD〕2024/8/1I.骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病幼年型粒单核细胞白血病(JMML)慢性粒单核细胞白血病(CMML)〔仅有继发性〕BCR-ABL(-)慢性髓系白血病〔Ph-CML〕II.Down综合征〔DS〕疾病短暂性异常髓系生成〔TAM〕Down综合征白血病III.骨髓增生异常综合征①提出了一个暂定的分类即儿童难治性血细胞减少〔RCC〕，诊断标准为持续血细胞减少，外周血原始细胞<2%，骨髓原始细胞<5%，且具有一系病态造血大于10%或两系病态造血。并且对RCC而言，多系病态造血〔RCMD〕的重要性不明。②难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)(PB原始粒细胞2%～19%或BM原始粒细胞5%～19%)③转化中RAEB(RAEB-T)(外周血或骨髓原始粒细胞20%～30%)WHO分型〔儿童MDS〕的点评优点：1，包括MPD；2，包括治疗相关性MDS〔继发性CMML〕；3，有严格的诊断标准；4，可确认大局部病情演进的患儿；5，将DS相关性MDS单列；6，除外了先天性骨髓衰竭综合症；7，明确了伴原始细胞增多的MDS如何同AML鉴别；8，有很好的疗效判断价值。缺点：1，过于严格的诊断标准可能漏诊；2，没有将治疗相关性MDS单列；3，忽略了除DS之外的其他综合征；4，没有考虑到发育异常和细胞遗传学改变；5，仍采用难治性贫血而不是难治性血细胞减少；6，原始细胞>30%比例过高。2024/8/1CCC分类法

病因学分型特发性；综合征相关性；治疗相关性；细胞学分型难治性血细胞减少不伴明显增生异常〔RC〕；难治性血细胞减少伴增生异常〔RCD〕：一系或多系增生异常；难治性血细胞减少伴环状铁幼粒细胞增多〔RCRS〕：1.外周血中一系或多系血细胞减少，无原粒细胞2.骨髓中原粒细胞＜5%3.环状铁粒幼细胞≥15%〔上述三型中任何一型伴原始细胞增多〔5-30%〕，即RCEB；RCDEB；RCRSEB〕细胞遗传学分型细胞遗传学异常；细胞遗传学正常；细胞遗传学不清；细胞遗传学待定；JPediatricHematology/Oncology,2002,24:596.2024/8/1CCC分类法的点评优点：1.几乎所有可疑MDS均可用此分型；2.描述性；3.用“血细胞减少〞取代“贫血〞这一名词；4.将治疗相关性和综合征相关性单列；5.诊断时考虑到了发育异常和细胞遗传学改变缺点：1.诊断标准不严格，容易误诊；2.对MDS与再障、AML无鉴别诊断价值；3.白血病诊断需原始细胞>30%，比例过高；4.未包括MPD。2024/8/1儿童MDS最低诊断标准〔WHO2003〕至少满足以下2点：持续不能解释的血细胞减少〔中性粒细胞减少、血小板减少或贫血〕形态学上至少存在2系骨髓增生异常造血细胞存在获得性克隆性细胞遗传学异常幼稚细胞增高≥5%2024/8/1(Hasleetal.Leukemia.2003;17,277–282)儿童MDS诊断病史•白血病或遗传性疾病家族史。•细胞毒性药物用药史。体格检查•是否存在先天性发育异常，如Fanconi贫血,Shwachman综合征,Down综合征,神经纤维瘤病。实验室检查•血片•血常规及分类，注意单核细胞绝对值•HbF(输血前〕•病毒学检查尤其CMV和EBV•骨髓形态学(包括铁染色),细胞遗传学,细胞培养.幼稚细胞异常定位(ALIPs)和网硬蛋白。*体外培养对GM-CSF高度敏感的提示JMML。

2024/8/1RCC外周血涂片特征AA与RCC相比血小板计数较少，单核细胞计数较少，淋巴细胞比例增高，而原始细胞、低色素红细胞、过分叶及长的连丝、少颗粒、环状核及假P-H、Dohlex小体、小巨核及巨核细胞碎片只见于RCCMCV和血红蛋白F增高，典型的表现为巨红细胞，在一些先天骨髓衰竭性疾病及获得性AA的早期及免疫抑制治疗反响时也可见到外周血涂片见到幼稚细胞即可被认为是RCC或AMLRCC骨髓涂片特征红系病态造血：巨幼样变，多核，核出芽，核间桥，核碎裂，异常分裂像，胞浆颗粒(或空泡)，巨红细胞巨核系病态造血：常减少或缺如，淋巴样小巨核，单元核小巨核，多元核巨核细胞。未见巨核细胞并不能除外RCC粒系病态造血：胞浆少颗粒或无颗粒，假P-H畸形，胞浆空泡，粒细胞核异常〔低分叶〕，巨杆状核，核浆发育不平衡强调一系病态造血需大于10%，或有两系有病态造血即可诊断

Bonemarrowslides2024/8/1

Bonemarrowslides2024/8/1双核粒颗粒减少或消失

Bonemarrowslides

2024/8/1Bonemarrowslides2024/8/1Bonemarrowslides2024/8/1RCC病理学特征〔1〕75%的患者表现为低增生，其程度低于年龄相应值的5%~10%红系≥20个幼红细胞组成造血岛，原红细胞数量增加伴成熟障碍，分裂像增加粒系没有最低诊断标准。粒系细胞散分布，粒系主要表现为幼稚细胞成熟减少，AILPs

巨核系可见小巨核细胞，免疫组化CD41，CD61染色具有鉴别意义，其他的病态造血包括巨核细胞大小不一，核呈分散状或低分叶未见巨核细胞并不能除外RCC，多张切片及结合免疫组化可提高对淋巴样小巨核的识别。如诊断困难，推荐至少间隔两周后再行活检。RCC病理学特征〔2〕网状纤维染色阳性，红系前体细胞PAS〔+〕或POX缺陷，单核细胞比例增高〔通过NSE及SE染色〕往往提示MDSCD34、117、68、MPO及溶菌酶免疫组化有助于鉴别原始细胞的比例。CD34+细胞在AA数量很少，但在低增生MDS往往正常或增高骨髓切片如同时具有以下表现考虑MDS：水肿、微血管形成，肥大细胞增加，巨噬细胞吞噬细胞碎片增加，淋巴细胞增多及淋巴滤泡RCC的分子生物学特征目前认为-7，7q-，复杂核型是能够确诊RCC的细胞遗传学异常，但对于+8有争议既往报道30%的RCC存在-7，可能因为形态难以诊断MDS，以遗传学异常为主要标准，造成比例增高偏倚欧洲儿童MDS协作组前瞻性研究结果半数RCC为正常核型，其他按出现的频率依次为-7，+8，及其他异常。5q-罕见TET2体细胞突变在20~25%MDS中存在，能使突变的干细胞获得克隆优势。+8，MLL扩增，基因易位产生的融合蛋白MLL-CBP,AML-FOG2，NUP98-TOP1，EV1等异常在儿童均罕见。RAS突变在少量RCC中发现利用骨髓切片免疫组化染色的方法检测到P53在RCC的显著过表达，而在AA无此种改变免疫组化染色发现RCC幼红细胞所含HbF量显著增加，而成熟红细胞所含的HbF量无增高，提示存在着红细胞的成熟障碍凋亡增加MDS鉴别诊断HHV-6感染：可能引起儿童可逆的骨髓增生异常低原始细胞AML〔AML-LBC〕先天性造血衰竭：局部疾病能在分子生物学水平确诊，如FA通过检测染色体断裂试验、G2细胞周期阻滞，Westernblot及突变分析对于初治的RCC是必须的。无克隆性标记的已诊断RCC一局部可能是一种目前尚未诊断的先天性骨髓衰竭性疾病，例如组成性TERC及TERT基因突变在少数成人骨髓衰竭疾病中检测到，并且这局部患者没有DC的体征。儿童的FA往往具有骨髓低增生及病态造血等特征应予以鉴别PNH：不伴溶血和血栓表现的PNH克隆，但PNH在儿童罕见。在儿童及成人均应检测GPI锚蛋白以除外AA-PNH

2024/8/1MDS的治疗策略支持治疗刺激正常残留的造血祖细胞消除异常克隆，恢复正常造血2024/8/1儿童MDS治疗〔1〕2024/8/1支持治疗MDS-RC患儿无单体7及复杂核型，不依赖输血，无严重中性粒细胞减少，应持观望态度。每年需行骨髓检查，以确定是否进展。强烈化疗用于进展的MDSCR<60%，OS<30%免疫抑制治疗12例MDS-RC儿童应用ATG，5例有局部反响，