药物化学钙通道阻滞剂

关于药物化学钙通道阻滞剂离子通道跨膜的生物大分子具有离子泵的作用，产生和传导电信号参与调节人体多种生理功能第2页,共29页，星期六，2024年，5月离子通道示意图第3页,共29页，星期六，2024年，5月离子通道在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞以电活动形式表现兴奋性的发生和传播出现异常导致疾病尤其是心血管疾病产生药物的靶标尤其对心血管药物设计第4页,共29页，星期六，2024年，5月离子通道的分类钠通道钾通道钙通道氯通道……..第5页,共29页，星期六，2024年，5月作用于离子通道的药物现状钙通道药物研究得最成熟许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导第6页,共29页，星期六，2024年，5月钙通道阻滞剂选择性地阻滞Ca2+，经钙离子通道进入细胞内减少细胞内Ca2+浓度曾被称为钙离子拮抗剂（CalciumAntagonists）第7页,共29页，星期六，2024年，5月钙通道阻滞剂多种亚型–在组织器官的分布以及生理特性L-亚型钙通道–存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中–是细胞兴奋时钙内流的主要途径选择性非选择性第8页,共29页，星期六，2024年，5月钙通道阻滞剂的分类（一）选择性钙通道阻滞剂1类维拉帕米苯烷胺类2类硝苯地平二氢吡啶类3类地尔硫卓苯并硫氮卓类（二）非选择性钙通道阻滞剂4类氟桂利嗪类5类普尼拉明类等第9页,共29页，星期六，2024年，5月主要学习药物硝苯地平第10页,共29页，星期六，2024年，5月硝苯地平Nifedipine第11页,共29页，星期六，2024年，5月结构与化学名2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶-二甲酸二甲酯

1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester二氢吡啶类1235第12页,共29页，星期六，2024年，5月发现1882Hantzsch合成二氢吡啶衍生物吡啶合成的中间体1940s发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移有作用1960s发现钙离子通道的作用机制1970s发现二氢吡啶药物第13页,共29页，星期六，2024年，5月合成路线第14页,共29页，星期六，2024年，5月合成路线第15页,共29页，星期六，2024年，5月Mechanism第16页,共29页，星期六，2024年，5月理化性质在光照和氧化剂下生成两种产物将二氢吡啶芳构化将硝基转化成亚硝基光[O]歧化反应第17页,共29页，星期六，2024年，5月吸收和代谢口服经胃肠道吸收完全1-2hr内达到血药浓度最大峰值有效作用时间持续12hr经肝脏代谢第18页,共29页，星期六，2024年，5月Nifedipine的代谢过程第19页,共29页，星期六，2024年，5月二氢吡啶类药物的特点特异性高有很强的扩血管作用在整体条件下不抑制心脏用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等可与β-受体阻滞剂、强心甙合用第20页,共29页，星期六，2024年，5月二氢吡啶类药物的研究方向1）更高的血管选择性2）针对某些特定部位的血管系统，增加血流量如冠状血管，脑血管3）减少迅速降压和交感激活的副作用4）改善增强其抗动脉粥样硬化作用第21页,共29页，星期六，2024年，5月地平(-dipine)尼莫地平尼卡地平胺氯地平尼索地平第22页,共29页，星期六，2024年，5月*dipine的构效关系

为活性必需,变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失为活性必需,若为乙酰基或氰基活性降低,若为硝基则激活钙通道邻间位有吸电子基团时活性较佳,对位取代活性下降取代基和活性关系依次为(增加):H<甲基<环烷基<苯基或取代苯基3,5位取代酯基不同,为手性中心,酯基大小对活性影响不大,但不对称影响作用部位第23页,共29页，星期六，2024年，5月Nifedipine的空间结构

X-射线晶体学研究结果第24页,共29页，星期六，2024年，5月手性苯环取代基和吡啶环上3，5-取代基的位阻作用使具手性透过血脑屏障，作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病。尼莫地平第25页,共29页，星期六，2024年，5月激活开放钙通道的二氢吡啶类BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用诱发钙离子流动，增加心脏收缩力第26页,共29页，星期六，2024年，5月光学异构体的作用不同BayK8644和PN202791S-体是钙通道的激活剂R-体则是阻滞剂其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象如苯烷胺类、苯并硫氮卓类第27页