固有免疫系统及其应答课件

第十四章固有免疫系统及其应答110固有免疫系统及其应答

固有免疫（非特异性免疫、天然免疫）：是生物体长期种系进化过程中形成的一系列防御机制。固有免疫在对付病原体入侵、清除损伤或畸变细胞中发挥作用，同时也在适应性免疫中发挥重要作用。210固有免疫系统及其应答组织屏障:固有免疫细胞:固有免疫分子:血胎屏障皮肤粘膜血脑屏障吞噬细胞自然杀伤细胞γδT细胞NKT细胞B1细胞补体系统细胞因子防御素溶菌酶乙型溶素树突状细胞其他固有免疫细胞固有免疫系统的组成310固有免疫系统及其应答（一）皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用1.物理屏障：致密上皮细胞组成的皮肤、粘膜组织具有机械屏障作用。2.化学屏障：皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸，汗液中乳酸，胃液中的胃酸，唾液、泪液、呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘液中的溶菌酶及抗菌肽和乳铁蛋白等。3.微生物屏障：皮肤粘膜表面的正常菌群：竞争结合上皮细胞、营养物质，分泌杀、抑菌物质。正常菌群失调可致细菌感染。第一节组织屏障及其作用410固有免疫系统及其应答510固有免疫系统及其应答610固有免疫系统及其应答1.血-脑屏障：软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞形成的胶质膜，组织结构致密，能阻挡血液中的病原体和其他大分子物质进入脑组织及脑室。婴幼儿不完整。2.血-胎屏障：母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同构成。正常不影响营养物质交换，但阻止母体内病原体及有害物质进入。<3个月不完整。（二）体内屏障710固有免疫系统及其应答血-脑屏障810固有免疫系统及其应答人胎盘屏障结构910固有免疫系统及其应答单核吞噬细胞

血液中的单核细胞（monocyte）组织中的巨噬细胞（macrophage，Mφ）第二节固有免疫细胞一、吞噬细胞：中性粒细胞(Mononuclearphagocytes)(neutrophils)1010固有免疫系统及其应答Bloodfilmshowingamonocyte(left)andtwoneutrophils

1110固有免疫系统及其应答中性粒细胞白细胞中数量最多（60%~70%）分叶核（2～5叶，常见3叶）胞质中含有两种颗粒：初级颗粒和次级颗粒是机体抵抗化脓性细菌和真菌感染的主要效应细胞1210固有免疫系统及其应答初级颗粒次级颗粒大小0.5μm0.2μm数量1500/细胞3000/细胞内含物溶菌酶、髓过氧化物酶、酸性水解酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G等溶菌酶、碱性磷酸酶、乳铁蛋白、基质金属蛋白酶、防御素、杀菌渗透性增强蛋白等初级颗粒与次级颗粒的比较1310固有免疫系统及其应答1410固有免疫系统及其应答单核巨噬细胞的生物学特征

单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。1510固有免疫系统及其应答

骨髓

血液

组织多能干细胞髓样干细胞单核母细胞前单核细胞单核细胞

单核细胞

巨噬细胞结缔组织：组织细胞肺：肺泡巨噬细胞肝：枯否细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞神经组织：小胶质细胞骨：破骨细胞关节：滑膜A型细胞皮肤：郎格汉斯细胞单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布1610固有免疫系统及其应答清道夫受体粘附分子（LFA-1,ICAM-1)共刺激分子（B7、CD40）

细胞因子受体（CD25）FcγR补体受体（CR1/3）MHC-I/II分子甘露糖受体Toll样受体Mφ表面重要的膜分子

1710固有免疫系统及其应答Mφ表面重要的膜分子

识别、清除病原体等抗原性异物的受体

又称模式识别受体

(patternrecognitionreceptor,PRR)

提呈抗原和协同刺激T细胞活化的分子细胞因子受体

趋化因子受体，IFN-γ受体、GM-CSF受体、IL-2受体等IgGFcR和C3bR/C4bR非调理性受体调理性受体MHC-Ⅰ/Ⅱ分子、B7分子（CD80、CD86）1810固有免疫系统及其应答TolllikereceptorToll样受体巨噬细胞表面非调理性受体1910固有免疫系统及其应答模式识别受体（PRR）

Mφ调理性受体病原相关分子模式（PAMP

）LPS、磷壁酸、肽聚糖等病原体

磷脂酰丝氨酸

甘露糖受体清道夫受体Toll样受体PAMP:pathogenassociatedmolecularpatternPRR:patternrecognitionreceptors2010固有免疫系统及其应答胞外的富含半胱氨酸区域Ⅱ型纤连蛋白重复区域甘露糖受体C型凝集素样区域(C-typelectin—likedomain)2110固有免疫系统及其应答胶原样结构域α螺旋区SRCR，scavengerreceptorcysteinerichdomain

清道夫受体（scavengerreceptor）C末端富含半胱氨酸．参与胞外信号识别；胶原样结构域包含配基的结合位点；α螺旋区与功能性三聚体有关。2210固有免疫系统及其应答TLR家族2310固有免疫系统及其应答模式识别受体及其相应病原相关模式分子模式识别受体（PRR）病原相关模式分子（PAMP）膜型PRR分泌型PRRTLR2与TLR6/TLR1CD14与TLR4TLR3TLR5TLR9TLR7/TLR8甘露糖受体（MR）清道夫受体（SR）C反应蛋白（CRP）甘露糖结合凝集素（MBL）脂多糖结合蛋白（LBP）G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖等G-脂多糖、热休克蛋白病毒双股RNAG-细菌的鞭毛蛋白病毒或非病毒性单股RNA细菌或病毒非甲基化CpGDNA细菌甘露糖、岩藻糖G+磷壁酸、G-脂多糖G-脂多糖病原体表面的甘露糖、岩藻糖细菌细胞壁磷酰胆碱2410固有免疫系统及其应答甘露糖结合凝集素的结构及其对细菌胞壁碳水化合物的识别2510固有免疫系统及其应答调理性受体2610固有免疫系统及其应答Mφ的主要生物学功能

杀伤靶细胞

加工、提呈抗原免疫调节参与和促进炎症反应清除、杀伤病原体2710固有免疫系统及其应答吞噬细胞吞噬杀伤过程2810固有免疫系统及其应答杀伤途径细胞内杀伤氧依赖系统氧非依赖系统反应性氧中间物反应性氮中间物髓过氧化物酶依赖髓过氧化物酶非依赖2910固有免疫系统及其应答氧依赖性杀菌系统杀伤机制①呼吸爆发（需分子氧参加）摄入细菌后，吞噬细胞糖的分解酶活性膜磷酸化蛋白质合成均加强分子氧被还原为多种反应性氧中间物：H2O2、O2-、OH-、1O2等反应性氮中间物：NO、NO2-、NO3-等

对细菌均有直接毒性作用（破坏细菌的DNA、蛋白质和膜脂类）②髓过氧化物酶（MPO）：与H2O2及氯化物共同组成MPO杀菌系统，巨噬细胞不具备此系统。（ROI）（RNI）3010固有免疫系统及其应答氧非依赖杀菌系统酸性PH：糖分解产酸而导致pH下降，抑制细菌生长而杀菌。溶菌酶：破坏G+菌胞壁肽聚糖而杀菌。防御素：通过改变膜通透性、诱导产生自溶酶等作用杀菌。3110固有免疫系统及其应答3210固有免疫系统及其应答3310固有免疫系统及其应答二、树突状细胞(dendriticcells,DC)根据来源分为髓样DC和淋巴样DC。分布于表皮和胃肠上皮中的DC称朗格汉斯细胞，器官结缔组织的间质性DC，胸腺的并指DC（IDC），外周免疫器官的滤泡样DC（FDC）。主要功能：摄取、加工处理、提呈抗原。可通过分泌细胞因子调节免疫应答，并参与T细胞免疫耐受的形成。3410固有免疫系统及其应答树突状细胞的来源3510固有免疫系统及其应答Scanningelectronmicrographoffolliculardendriticcellsshowinglong,beadeddendrites.Thebeadsarecoatedwithantigen-antibodycomplexes.3610固有免疫系统及其应答树突状细胞重要的表面分子3710固有免疫系统及其应答成熟DC的分群髓样树突状细胞（mDC）浆细胞样树突状细胞（pDC）

在病原体等抗原性异物刺激下，分泌IL-12和IL-2为主的细胞因子，诱导或促进Th0细胞分化为Th1细胞，引发和增强细胞免疫应答。

在病毒感染刺激下，产生以IFN-α为主的细胞因子，发挥抗病毒作用；在IL-3和CD40L联合刺激下，分泌以IL-4和IL-5为主的细胞因子，诱导或促进Th0细胞分化为Th2细胞，辅助B细胞产生体液免疫应答。3810固有免疫系统及其应答自然杀伤细胞(naturalkiller，NK)是一类独立的淋巴细胞群，其不同于T细胞和B细胞，不表达特异性抗原识别受体。来源：骨髓中的淋巴样干细胞生物学特征：目前将TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴样细胞鉴定为NK细胞。三、自然杀伤细胞3910固有免疫系统及其应答4010固有免疫系统及其应答杀伤细胞抑制受体杀伤细胞活化受体NK细胞表面与其杀伤活化和杀伤抑制有关的受体按功能分类：(killeractivataryrecepter,KAR)

胞浆区均具有ITAM结构，可转导活化信号，使NK细胞活化产生杀伤作用

胞浆区均具有ITIM结构，介导抑制信号的产生，抑制NK细胞的杀伤活性(killerinhibitoryrecepter,KIR)识别自身HLAI类分子识别非HLAI类分子按配体是否为HLA-I类分子分类：4110固有免疫系统及其应答按受体结构特征分类：(killerlectin-likereceptor,KLR)

杀伤细胞免疫球蛋白样受体杀伤细胞凝集素样受体（killerimmunoglobulin-likereceptor,KIR）KIR2DL和KIR3DL传导抑制信号，故属抑制性受体

KIR2DS和KIR3DS

传导活化信号，故属活化性受体

CD94/NKG2ACD94/NKG2C4210固有免疫系统及其应答两种受体对NK细胞杀伤作用的调节4310固有免疫系统及其应答DAP-12：DNAX-associatedprotein12

4410固有免疫系统及其应答KLR家族抑制性和活化性受体结构HLA-EHLA-G绒毛膜细胞母胎耐受4510固有免疫系统及其应答4610固有免疫系统及其应答ligandsNKG2A,BNKG2C,ENKG2FNKG2DHLA-EHLA-EbindNKG2C;E?MICA/B,ULBPUnknownDAP12DAP104710固有免疫系统及其应答4810固有免疫系统及其应答NCR的分子结构及膜相关分子CD3Arg+Asp-CD34910固有免疫系统及其应答

NK细胞的主要生物学作用直接细胞毒作用

诱导靶细胞凋亡ADCC作用

穿孔素

颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）FasLTNFα1.细胞杀伤作用特点：非特异杀伤作用；无MHC分子的限制性；无需抗原预先致敏

机制：抗感染、抗肿瘤5010固有免疫系统及其应答2.免疫调节作用

分泌细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-3、M-CSF等）

(1)促进T、B、APC等功能

(2)促进或抑制造血细胞发育3.NK细胞的黏附功能5110固有免疫系统及其应答5210固有免疫系统及其应答5310固有免疫系统及其应答5410固有免疫系统及其应答5510固有免疫系统及其应答NK细胞参与黏附、穿越内皮细胞的膜分子5610固有免疫系统及其应答四、NKT细胞1、表面分子：NK1.1分子、TCR-CD3复合体

2、分布：骨髓、肝和胸腺

3、组成：CD4-CD8-T细胞（多数），CD4+T细胞（少数）

4、识别抗原特点：识别由CD1分子递呈的脂类和糖脂类抗原，不受MHC限制。

5、生物学功能：分泌IL-4IFN-γ：Th0Th1Th0Th2参与体液免疫应答IgE类转换趋化因子：MCP-1α,MIP-1β①免疫调节作用②细胞毒作用—非特异杀伤肿瘤、病毒或胞内菌感染靶细胞5710固有免疫系统及其应答五、γδT细胞主要分布于粘膜、上皮组织。表面受体缺乏多样性，主要识别病原微生物或感染/突变细胞表达共同抗原。功能：a、皮肤粘膜局部早期抗感染免疫的重要效应细胞；b、抗肿瘤作用(非特异性杀伤)；c、分泌细胞因子参与免疫调节。5810固有免疫系统及其应答六、B1细胞主要存在于腹腔、胸腔和肠壁固有层。个体发育过程中出现较早（胚胎期），具有自我更新的能力的CD5+mIgM+B细胞，主要识别细菌表面共有多糖类抗原和某些变性的自身抗原。在机体早期抗感染免疫和维持自稳中具有重要作用。5910固有免疫系统及其应答七、其他固有免疫细胞

(一)嗜酸性粒细胞（eosinophil)

1.表达分子（1）高亲和性FcεRⅠ

（2）细胞因子受体IL-5、趋化因子受体

2.嗜酸粒细胞活化产物（1）释放毒性颗粒蛋白主要碱性蛋白（2）生物活性介质白三烯和血小板活化因子（3）细胞因子IL-3和IL-5等

3.生物学功能（1）杀伤寄生虫和微生物（2）引起变态反应性炎症损伤,与肥大细胞和嗜碱粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。6010固有免疫系统及其应答嗜酸性粒细胞在普通光学显微镜下观察Giemsa染色的血涂片，嗜酸性粒细胞胞核为双叶状，胞浆中含有大量深红色细胞颗粒。透射电镜下其胞浆颗粒呈结晶状。6110固有免疫系统及其应答形态学特点含有嗜碱性颗粒分布嗜碱粒细胞——血液肥大细胞——呼吸道、泌尿生殖道和胃肠道的上皮下及皮肤下的结缔组织内靠近血管处膜分子1.FcεRⅠ2.C3aR和C5aR3.PRR肥大细胞和嗜碱粒细胞活化方式

1.IgE-Ag

同FcεRⅠ交叉连接

2.同过敏毒素C3a和C5a结合（二）肥大细胞和嗜碱性粒细胞（basophil)6210固有免疫系统及其应答

1.细胞活化产物

（1）释放生物活性介质

组胺、白三烯C4、前列腺素D2

（2）分泌细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）；IL-8和血小板活化因子

（PAF）等。

2.生物学功能

（1）阻止穿过上皮组织屏障的病原体的感染

（2）对IgE抗体结合的抗原迅速发生应答，引起I型超敏反应（3）抗寄生虫感染6310固有免疫系统及其应答肥大细胞的类型与特征特征粘膜肥大细胞结缔组织肥大细胞组织分布肺、肠道粘膜皮肤、肠道粘膜下层T细胞依赖+—颗粒超微结构旋涡型格栅/网格型Fc

受体++++胞浆内IgE+—蛋白酶类胰乳蛋白酶类胰乳蛋白酶类胰凝乳蛋白酶组织胺+++LTC4/PGD2

25：1

1：40主要蛋白多糖硫酸软骨素肝素

6410固有免疫系统及其应答嗜碱性粒细胞在普通光学显微镜下观察Giemsa染色的血涂片，嗜碱性粒细胞胞浆中布满深蓝色细胞颗粒。透射电镜下胞浆颗粒中充满致密物质。6510固有免疫系统及其应答肥大细胞肥大细胞形态大，胞质内充满大量粗大而具有异染性的圆形嗜碱性颗粒；这种颗粒被伊红染成红色。组织中的肥大细胞含有大量致密细胞颗粒6610固有免疫系统及其应答6710固有免疫系统及其应答第三节固有免疫效应分子及其主要作用（三）防御素（defensin）：为一组耐受蛋白酶的一类富含精氨酸的小分子多肽，对细菌、真菌和某些有包膜病毒具有直接杀伤作用。如α-防御素通过改变膜通透性、诱导产生自溶酶、致炎和趋化作用。（五）乙型溶素：存在于血清中，为对热较稳定的碱性多肽。作用于G+菌细胞膜。（一）补体系统：MBL、替代途径（四）溶菌酶：一种不耐热的碱性蛋白，可裂解G+菌细胞壁。（二）细胞因子：a）抗病毒作用（干扰素）；b）诱导促进炎症；c）诱导和增强抗肿瘤作用。6810固有免疫系统及其应答6910固有免疫系统及其应答7010固有免疫系统及其应答

固有免疫应答是指体内固有免疫细胞和固有免疫分子识别、结合病原体及其产物或其他抗原性异物后，被迅速活化，并产生相应生物学效应，从而将病原体等抗原性异物杀伤、清除的过程。第四节固有免疫应答

7110固有免疫系统及其应答瞬时固有免疫应答阶段：（0－4小时）

组织屏障：阻止病原微生物的粘附；吞噬细胞：吞噬清除；激活补体：旁路途径；中性粒细胞：吞噬杀菌早期固有免疫应答阶段：（4－96小时）

吞噬细胞活化吞噬功能增强。分泌细胞因子—引起炎症反应。

①免疫效应分子进入感染部位②吸引招募吞噬细胞③激活NK细胞、γδT细胞。适应性免疫应答诱导阶段：96小时之后

吞噬细胞作为专职抗原提呈细胞，诱导产生特异性免疫应答。一、固有免疫