第八章抗生素12课件

第八章(Antibiotics)

抗生素

在临床上,大多数抗生素可抑制病原菌的生长,用于治疗大多数细菌感染性疾病。除了抗感染的作用外,某些抗生素,还具有抗肿瘤活性,用于肿瘤的化学治疗。有些抗生素还具有免疫、抑制和刺激植物生长作用。抗生素不仅用于医疗,而且应用于农业、畜牧和食品工业方面。抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物,在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活,而对宿主不会产生严重的毒性。抗生素来源◆

生物合成化学合成抗生素分类方法◆产生菌法◆抗菌谱法化学结构抗生素种类繁多,结构比较复杂,因而有多种分类方法。抗生素化学结构分类按药物作用机制分类1.干扰细菌细胞壁的合成

β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类等）2.影响细菌蛋白质的合成

四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、氯霉素类、其它一、青霉素类天然青霉素是从菌种发酵制得是在6-氨基青霉烷酸上接上适当侧链半合成青霉素

青霉素G

青霉素X

青霉素V

青霉素F

双氢青霉素F

青霉素N

青霉素K（一）天然121111112222223465333444555666787细心与协作精神的胜利青霉素的发现始于一个现象的意外观察,而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。A.Fleming化学家和经过生物学训练或具有生物学知识的行家之间的合作是非常关键之处,这也是在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少的原因之所在。Florey

(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐母核(BenzylpenicillinSodium)12青霉素类典型药1.青霉素类化学命名顺时针排列方向为Ｒ构型逆时针排列方向为Ｓ构型5#位2#位6#位6-氨基青霉烷酸氢化噻唑环酰胺侧链β-内酰胺环羧基沿稠和边折叠1256347化学结构特点2位羧基是保持活性必需基团双环的三个手性中心构型对保持活性是必需的

6位碳上氢用甲氧基取代

侧链用不同杂环取代３位上二甲基6-氨基青霉烷酸构效关系临床应用青霉素结构改造得系列衍生物青霉素钠临床上主要用于革兰氏阳性菌,如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。另外,对革兰氏阴性菌效果欠佳,易产生耐药性和引起过敏反应。本品因对酸不稳定,口服易被胃酸破坏,一般注射给药,用药前须做过敏试验。耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素广谱的半合成青霉素半合成青霉素衍生物非奈西林丙匹西林苯唑西林钠阿莫西林

阿度西林非奈西林丙匹西林

（二）半合成②引入空间位阻较大基团①各种类型的侧链与６－氨基青霉烷酸缩合121212121235126453425121112222222111133334444555666633334444555111122222-（5-甲基-3-（苯基）异噁唑乙酰基

2-（5-甲基-3-（2-氯苯基）异噁唑乙酰基2-（5-甲基-3-（2,6二氯苯基）异噁唑乙酰基2-（5-甲基-3-（2-氟-6-氯苯基）异噁唑乙酰基

5※Ｒ为氨苄西林阿莫西林羧苄青霉素磺苄青霉素④以噻吩代替羧苄基中的苯及在Ｃ６－α位引入甲氧基

替莫西林⒉半合成③引入氨基、羟基、羧基、磺基等基团6苄基

异噁唑

噻吩化学结构分类来源与分类方法β-内酰胺类抗生素分类

小结抗生素青霉素结构特征构效关系命名结构改造⒈抗生素按化学结构可分为哪几类？

⒉试说明β-内酰胺类抗生素的结构特征及分类？课后思考题术语解释1．抗生素（antibiotics）:是微生物的代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病,某些抗生素还具有抗肿瘤、免疫抑制和刺激植物生长作用。2．半合成抗生素（semi-syntheticantibiotics）:在天然抗生素的基础上发展起来，针对天然抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等方面存在的问题，通过对天然抗生素进行结构改造，旨在增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度、提高治疗效力及改变用药途径。半合成抗生素已取得较大的发展，如半合成青霉素和半合成头孢菌素。3．粘肽转肽酶（peptidoglycantranspeptidase）:是细菌细胞壁合成过程中的一种酶。在细菌细胞壁的合成中，首先由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽形成线型高聚物，然后在粘肽转肽酶的催化下，经转肽（交联）反应形成网状的细胞壁。b-内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。4．抗菌活性（antibacterialactivity）:是指药物抑制或杀灭微生物的能力，可用体外抗菌试验来测定。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration,MIC），能够杀灭培养基内细菌或使菌数减少99.9%的最低浓度称之为最低杀菌浓度（minimalbactericidalconcentration,MBC）。5.抗菌谱(antibacterialspectrum):每种抗菌药物都有一定的抑制或杀菌范围，称为抗菌谱，含杀或抑菌的种类及浓度。某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于某一属细菌，其抗菌谱窄。另一些药物的抗菌范围广泛，称为广谱抗菌药。6．b-内酰胺酶抑制剂（β-lactamaseinhibitor）:是针对细菌对b-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。b-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些b-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌对b-内酰胺抗生素产生耐药性的主要机制。b-内酰胺酶抑制剂对b-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性，通常和不耐酶的b-内酰胺抗生素联合应用以提高疗效，是一类抗菌增效剂。7．细菌的耐药性（resistanceofbacteria）:又称抗药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。细菌对抗生素（包括抗菌药物）的耐药机制主要有四种:（1）使抗生素分解或失去活性；（2）使抗菌药物作用的靶点发生改变；