免疫疗法中的生物化学机制

21/25免疫疗法中的生物化学机制第一部分CAR-T细胞的分子改造和靶向识别 2第二部分PD-1/PD-L通路的免疫抑制机制 4第三部分CTLA-介导的T细胞共刺激抑制 8第四部分免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用 10第五部分肿瘤相关抗原的识别与激活 13第六部分树突状细胞在免疫疗法中的抗原呈递 16第七部分T细胞受体的信号传导通路调节 18第八部分免疫疗法的耐药机制和应对策略 21

第一部分CAR-T细胞的分子改造和靶向识别关键词关键要点CAR-T细胞的分子改造

1.CAR的构建：利用基因工程技术，将编码嵌合抗原受体的基因转入T细胞，该受体由识别特定抗原的单链可变片段（scFv）与T细胞激活信号域（例如CD3ζ）融合而成。

2.T细胞的激活：CAR-T细胞经改造后，可识别和特异性结合目标抗原，从而触发T细胞激活，包括细胞因子释放、细胞毒性效应和T细胞增殖。

3.安全性控制：为了增强CAR-T细胞的安全性，需要设计分子开关和自杀机制，以便在必要时控制CAR-T细胞的活性。

CAR-T细胞的靶向识别

1.抗原识别：CAR-T细胞的胞外结构域（scFv）特异性识别靶细胞表面表达的抗原，介导抗原-CAR复合物的形成。

2.信号传导：抗原结合后，CAR的胞内信号域与T细胞内的信号分子相互作用，触发下游信号通路，导致T细胞活化和效应功能。

3.亲和力和特异性：CAR-T细胞的抗原识别能力取决于CAR的亲和力和特异性，优化这些特性至关重要，以提高治疗效果并最大限度地减少非特异性反应。CAR-T细胞的分子改造和靶向识别

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞免疫疗法是一种通过基因工程改造患者自身免疫细胞来靶向和清除癌细胞的有前途的方法。

分子改造

CAR-T细胞的分子改造过程涉及向T细胞中插入编码CAR的基因。CAR由以下部分组成：

*单链可变片段(scFv)：来自单克隆抗体的抗原识别域，负责识别特定的癌细胞表面抗原。

*铰链区和跨膜区：连接scFv到T细胞的免疫受体激动域(ITAM)。

*共刺激域：通常来自CD28、4-1BB或OX40等信号转导分子，提供共刺激信号以激活T细胞。

靶向识别

改造后的CAR-T细胞通过以下机制靶向癌细胞：

*scFv与靶抗原结合：CAR的scFv域与癌细胞表面表达的特定抗原结合，形成免疫突触。

*ITAM磷酸化：抗原结合触发CAR的ITAM域磷酸化，招募激活激酶。

*信号转导：激酶活化下游信号通路，包括ZAP-70、NF-κB和MAPK，导致T细胞激活。

*细胞毒性效应：激活的T细胞释放细胞因子（如IFN-γ和TNF-α）和穿孔素颗粒素，导致癌细胞死亡。

靶向抗原的选择

靶向抗原的选择对于CAR-T细胞疗法的成功至关重要。理想的靶抗原应满足以下标准：

*普遍表达：在大多数癌细胞上高表达。

*肿瘤特异性：仅在癌细胞上表达或在正常组织中低表达。

*免疫原性：能够引发有效的T细胞反应。

*可接近：位于CAR-T细胞可轻松识别的细胞表面。

常见靶抗原包括：

*CD19：B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)

*CD20：B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)

*BCMA：多发性骨髓瘤(MM)

*CD33：急性髓细胞白血病(AML)

*HER2：乳腺癌和胃癌

治疗应用

CAR-T细胞疗法已在治疗多种恶性肿瘤中取得成功，包括：

*B细胞ALL：对CD19CAR-T疗法的反应率高达90%以上。

*复发/难治性NHL：CD19CAR-T细胞可诱导持久缓解。

*MM：BCMACAR-T细胞显示出令人鼓舞的反应。

*AML：CD33CAR-T细胞可改善预后。

*实体瘤：靶向HER2、EGFR和PSMA等抗原的CAR-T细胞正在研究中。

结论

CAR-T细胞的分子改造和靶向识别是免疫疗法中的关键概念。通过操纵T细胞以识别和攻击癌细胞，CAR-T细胞疗法为治疗多种恶性肿瘤提供了有前途的选择。靶向抗原的持续研究和CAR结构的不断优化将进一步提高该疗法的疗效和安全性。第二部分PD-1/PD-L通路的免疫抑制机制关键词关键要点PD-1蛋白结构及功能

1.PD-1是一种免疫抑制性受体，属于Ig超家族B7同源域蛋白。

2.PD-1含有两个免疫球蛋白样结构域（IgV和IgC）和一个跨膜区。

3.PD-1蛋白可在免疫细胞表面表达，包括T细胞、B细胞、NK细胞和巨噬细胞。

PD-L1和PD-L2配体

1.PD-L1和PD-L2是PD-1的两个主要配体，属于B7家族。

2.PD-L1广泛表达于免疫细胞、肿瘤细胞和内皮细胞，而PD-L2主要表达于巨噬细胞、树突细胞和肿瘤细胞。

3.PD-L1和PD-L2与PD-1结合后，可抑制T细胞激活、增殖和细胞因子产生。

PD-1/PD-L通路在免疫耐受中的作用

1.PD-1/PD-L通路是维持免疫耐受的重要机制。

2.在正常情况下，PD-1/PD-L相互作用可防止过度的免疫应答，导致免疫耐受维持。

3.在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以上调PD-L1和PD-L2的表达，通过PD-1/PD-L通路抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

PD-1/PD-L通路在肿瘤免疫逃逸中的作用

1.PD-1/PD-L通路是肿瘤细胞逃避免疫杀伤的重要机制之一。

2.肿瘤细胞可以通过多种途径上调PD-L1和PD-L2的表达，抑制T细胞活性和促进肿瘤生长。

3.PD-1/PD-L通路抑制T细胞介导的肿瘤细胞溶解、增殖和细胞因子产生，从而导致肿瘤免疫逃逸。

靶向PD-1/PD-L通路的免疫疗法

1.靶向PD-1/PD-L通路已成为肿瘤免疫治疗的热点领域。

2.目前已有多种PD-1和PD-L1抑制剂被批准用于治疗多种癌症。

3.靶向PD-1/PD-L通路的免疫疗法可以恢复T细胞的抗肿瘤活性，增强抗肿瘤免疫应答。

PD-1/PD-L通路抑制剂的联合治疗策略

1.联合使用PD-1和PD-L1抑制剂可以增强抗肿瘤免疫应答。

2.PD-1/PD-L通路抑制剂与其他免疫检查点抑制剂、靶向治疗或放疗的联合策略可以进一步提高治疗效果。

3.联合治疗策略的优化可以克服单一靶向疗法耐药性并改善整体治疗效果。PD-1/PD-L通路的免疫抑制机制

程序性死亡受体1(PD-1)是一种免疫抑制性受体，在激活的T细胞、B细胞和自然杀伤(NK)细胞上表达。PD-1的配体为程序性死亡配体1(PD-L1)和程序性死亡配体2(PD-L2)，广泛表达于肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞。PD-1/PD-L通路在维持免疫稳态和防止自身免疫方面发挥着至关重要的作用，但在肿瘤免疫逃逸中也发挥着关键作用。

PD-1受体的结构和信号传导

PD-1是一种免疫球蛋白超级家族成员，具有一个细胞外免疫球蛋白样结构域、一个跨膜域和一个短的细胞内尾部。PD-1与PD-L1和PD-L2结合后，通过招募磷酸酶SHP-2和SHP-1，抑制T细胞受体(TCR)信号传导。SHP-2和SHP-1通过磷酸化TCR复合物中的关键信号分子，包括丝氨酸-苏氨酸激酶(Lck)、蛋白酪氨酸激酶ζ(ZAP-70)和免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)，对其进行抑制。此外，PD-1信号还可以通过激活酪氨酸磷酸酶CD45抑制T细胞活化。

PD-L1和PD-L2配体的表达

PD-L1和PD-L2配体主要表达于肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞。在肿瘤中，PD-L1和PD-L2的表达通常上调，这有助于肿瘤细胞逃避免疫监视和破坏。PD-L1通过STAT3、NF-κB和PI3K/AKT等信号通路响应炎症细胞因子和生长因子诱导表达。而PD-L2的表达主要受miRNA调节。

PD-1/PD-L通路的免疫抑制机制

PD-1/PD-L通路通过多种机制介导免疫抑制：

1.抑制T细胞活化：PD-1/PD-L相互作用可抑制TCR信号传导，导致T细胞活化、增殖和细胞因子产生受损。

2.诱导T细胞耗竭：持续的PD-1信号可导致T细胞功能丧失和耗竭，表现为细胞因子产生减少、细胞毒性下降和凋亡增加。

3.调节树突状细胞功能：PD-1/PD-L通路抑制树突状细胞(DC)成熟、抗原呈递和共刺激分子表达，从而减弱T细胞反应。

4.抑制自然杀伤细胞活性：PD-1/PD-L相互作用可抑制NK细胞的细胞毒性和细胞因子产生，从而削弱其抗肿瘤活性。

5.促进调节性T细胞分化：PD-1/PD-L通路促进调节性T细胞(Treg)的分化和抑制功能，从而抑制抗肿瘤免疫反应。

PD-1/PD-L通路在肿瘤免疫逃逸中的作用

PD-1/PD-L通路在肿瘤免疫逃逸中发挥着至关重要的作用。肿瘤细胞通过上调PD-L1或PD-L2的表达，抑制肿瘤微环境中的T细胞活化和抗肿瘤免疫反应。这使得肿瘤细胞能够逃避免疫监视并促进肿瘤生长和转移。此外，PD-1/PD-L通路还可以抑制免疫细胞的浸润和功能，进一步促进肿瘤免疫逃逸。

总之，PD-1/PD-L通路是一种重要的免疫抑制途径，在维持免疫稳态和防止自身免疫方面发挥着至关重要的作用。然而，在肿瘤中，PD-1/PD-L通路的过度激活会导致免疫抑制和肿瘤免疫逃逸。因此，靶向PD-1/PD-L通路是免疫治疗中的一个有前途的策略，用于治疗多种癌症。第三部分CTLA-介导的T细胞共刺激抑制关键词关键要点CTLA-4的结构和功能

1.CTLA-4是一种免疫检查点分子，与T细胞表面CD28受体具有同源性。

2.与CD28相反，CTLA-4对B7分子具有更强的亲和力，在T细胞活化过程中竞争性结合B7分子，抑制T细胞共刺激信号。

3.CTLA-4的表达受到不同转录因子的调控，包括NFAT、AP-1和Foxp3，其表达水平反映了T细胞的活化和分化状态。

CTLA-4信号转导途径

1.CTLA-4与B7分子结合后，募集SHP-2等磷酸酶，抑制下游MAPK和PI3K信号通路。

2.这导致T细胞共刺激信号被抑制，从而抑制T细胞活化、增殖和细胞因子产生。

3.CTLA-4还通过与PD-1和其他免疫检查点分子相互作用，协同抑制T细胞免疫应答。CTLA-4介导的T细胞共刺激抑制

CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）是一种免疫检查点分子，在调节T细胞活性中发挥至关重要的负向作用。它与位于抗原呈递细胞（APC）表面的B7分子（CD80和CD86）结合，抑制T细胞激活和增殖。

CTLA-4的结构和表达

CTLA-4是一种转膜蛋白，由一个胞外免疫球蛋白（Ig）V型结构域和一个胞内共激动态间隔区（ITAM）组成。它主要表达于活化的T细胞和调节性T细胞（Treg）的表面，在免疫抑制中发挥作用。

CTLA-4与B7分子的相互作用

CTLA-4的IgV结构域与B7分子（CD80和CD86）上的B7同源区域2（B7-H2）结合。这种相互作用比共刺激受体CD28与B7分子的结合亲和力更高。因此，当CTLA-4与B7结合时，它会竞争性地抑制CD28介导的T细胞共刺激信号。

CTLA-4介导的T细胞抑制机制

CTLA-4介导的T细胞抑制涉及多种机制，包括：

*抑制CD28介导的共刺激信号：CTLA-4与B7分子的结合阻止CD28与B7的结合，从而抑制T细胞受体（TCR）信号传导和T细胞激活。

*诱导T细胞耗竭：持续的CTLA-4信号会导致T细胞耗竭，即T细胞功能逐渐丧失。这涉及到细胞凋亡、增殖受损和细胞因子的减少。

*促进Treg分化：CTLA-4信号还可以促进Treg分化，这是一种抑制性T细胞，可抑制其他T细胞的活性。

*调节APC功能：CTLA-4还能够调节APC的功能，使其对T细胞激活反应性降低。这可能是通过抑制APC上的B7分子表达或改变APC的细胞因子供应来实现的。

CTLA-4在免疫调节中的作用

CTLA-4在维持免疫稳态和防止自身免疫反应中发挥重要作用。然而，它在慢性感染、癌症和移植排斥中也会发挥负作用。因此，靶向CTLA-4信号已被认为是一种有前途的免疫疗法策略。

CTLA-4阻断抗癌治疗

基于对CTLA-4在免疫抑制中的作用的理解，已经开发出抗CTLA-4抗体来阻断其共刺激抑制信号。这些抗体已被批准用于治疗黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌和其他类型的癌症。

CTLA-4阻断疗法可增强T细胞活性，促进肿瘤细胞的杀伤。然而，它也可能导致免疫相关不良事件（irAE），例如结肠炎、肺炎和肝炎。因此，需要仔细权衡CTLA-4阻断疗法的益处和风险。

结论

CTLA-4介导的T细胞共刺激抑制是一种重要的免疫调节机制。靶向CTLA-4信号已被证明是一种有前途的癌症和其他免疫相关疾病的免疫疗法策略。然而，需要对CTLA-4阻断疗法进行进一步研究，以优化其疗效并减轻其副作用。第四部分免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用关键词关键要点免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用

1.抑制PD-1/PD-L1通路：

-PD-1是T细胞上的免疫检查点蛋白，与肿瘤细胞上的PD-L1结合，抑制T细胞活性。

-免疫检查点抑制剂（例如纳武利尤单抗）通过阻断PD-1/PD-L1相互作用，恢复T细胞功能，促进抗肿瘤反应。

2.抑制CTLA-4通路：

-CTLA-4是T细胞上的另一免疫检查点蛋白，在T细胞活化过程中与B7分子结合，抑制T细胞增殖和效应功能。

-免疫检查点抑制剂（例如伊匹单抗）通过阻断CTLA-4/B7相互作用，增强T细胞活性并抑制肿瘤生长。

3.增强T细胞活性：

-免疫检查点抑制剂通过释放T细胞的刹车机制，促进T细胞增殖、细胞因子产生和细胞毒性功能。

-激活的T细胞能够识别和攻击肿瘤细胞，诱导肿瘤消退。

4.促进T细胞记忆生成：

-免疫检查点抑制剂治疗后产生的T细胞具有记忆功能，长期保留抗肿瘤反应能力。

-这些记忆T细胞在遇上肿瘤细胞时能够迅速扩增和发挥效应功能，提供持续性的肿瘤免疫监控。

5.逆转肿瘤免疫抑制微环境：

-免疫检查点抑制剂能够重塑肿瘤微环境，减少抑制性免疫细胞（如调节性T细胞）的比例，增加促炎性细胞因子的产生。

-这一微环境的变化有利于抗肿瘤免疫反应的发生和持续。

6.联合治疗的协同作用：

-将免疫检查点抑制剂与其他治疗方法（如放疗、化疗、靶向治疗）联合使用，可以产生协同抗肿瘤效果。

-联合治疗通过不同的机制增强免疫反应，提高治疗效率和缓解率。免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用

免疫检查点抑制剂是一类靶向免疫检查点分子的治疗性抗癌药物，其主要机制是通过恢复抗肿瘤免疫反应来抑制肿瘤生长。目前，应用最广泛的免疫检查点抑制剂针对的是程序性死亡受体1(PD-1)和其配体PD-L1，以及细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)。

PD-1和PD-L1抑制剂

PD-1是一种免疫检查点受体，在T细胞、B细胞和自然杀伤(NK)细胞等免疫细胞上表达。其配体PD-L1主要在肿瘤细胞和免疫细胞上表达。在正常情况下，PD-1/PD-L1相互作用可抑制过度激活的免疫反应，防止自身免疫疾病。然而，在肿瘤中，肿瘤细胞通过表达PD-L1来抑制T细胞的抗肿瘤反应，促进肿瘤逃逸。

PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1相互作用，恢复T细胞的抗肿瘤功能。通过阻断PD-1，T细胞可以更有效地识别和杀伤肿瘤细胞，从而增强抗肿瘤免疫反应。

CTLA-4抑制剂

CTLA-4是一种免疫检查点受体，在调节T细胞活化和抑制免疫反应中发挥重要作用。CTLA-4在调节性T细胞(Treg)中高表达，Treg通过抑制其他T细胞来维持免疫稳态。在肿瘤中，Treg细胞的抑制性作用被肿瘤细胞利用来抑制抗肿瘤免疫反应。

CTLA-4抑制剂通过阻断CTLA-4与其配体的结合，抑制Treg细胞的活化，从而增强T细胞的抗肿瘤反应。由于Treg细胞对CTLA-4抑制剂特别敏感，因此CTLA-4抑制剂可以通过选择性消除Treg细胞来恢复抗肿瘤免疫反应。

抗肿瘤作用

临床试验结果显示，免疫检查点抑制剂在多种类型癌症中具有显著的抗肿瘤活性。例如：

*黑色素瘤：PD-1和CTLA-4抑制剂已成为黑色素瘤治疗的标准一线治疗选择，可显着提高患者的生存率。

*非小细胞肺癌(NSCLC)：PD-1和PD-L1抑制剂在晚期NSCLC中显示出良好的疗效，可延长患者的生存期。

*肾细胞癌：PD-1和CTLA-4抑制剂已获准用于治疗晚期肾细胞癌，可改善患者的无进展生存期和总生存期。

*其他癌症类型：免疫检查点抑制剂也显示出在膀胱癌、头颈癌、胃癌和结直肠癌等其他类型癌症中的治疗潜力。

耐药机制

尽管免疫检查点抑制剂疗法取得了巨大的成功，但仍有部分患者对治疗无反应或产生耐药性。目前已发现的免疫检查点抑制剂耐药机制包括：

*肿瘤细胞丢失PD-L1表达：肿瘤细胞可以通过遗传或表观遗传改变丢失PD-L1表达，从而逃避免疫检查点抑制剂的阻断。

*上游信号通路的改变：肿瘤细胞可以激活其他免疫检查点通路或信号通路，以弥补PD-1/PD-L1通路的阻断。

*抑制性免疫细胞的增加：肿瘤微环境中抑制性免疫细胞，如髓系抑制细胞(MDSC)和Treg细胞的增加，可抑制抗肿瘤免疫反应，导致耐药性。

联合疗法

为了克服耐药性和提高疗效，研究人员正在探索免疫检查点抑制剂与其他治疗方法，如化疗、靶向治疗和癌症疫苗的联合疗法。联合疗法可以通过协同作用增强抗肿瘤免疫反应，克服耐药机制，并提高治疗的持久性。

结论

免疫检查点抑制剂通过恢复抗肿瘤免疫反应来发挥抗肿瘤作用，为多种类型癌症的治疗带来了新的希望。然而，耐药性仍然是一个挑战。通过进一步研究免疫检查点抑制剂的抗肿瘤机制和耐药机制，以及探索联合疗法，有望提高免疫检查点抑制剂疗法的疗效，造福更多的癌症患者。第五部分肿瘤相关抗原的识别与激活肿瘤相关抗原的识别与激活

肿瘤相关抗原（TAA）是存在于肿瘤细胞中，但正常细胞中不表达或表达水平较低的抗原。TAA可被免疫系统识别并激活免疫应答，从而控制肿瘤生长。

肿瘤抗原的来源

TAA可源自以下途径：

*突变蛋白：肿瘤细胞中的基因突变可产生新奇的抗原，称为新抗原。

*异位表达：正常细胞中仅在特定组织或发育阶段表达的抗原，在肿瘤细胞中异位表达。

*过表达：正常细胞中表达的抗原在肿瘤细胞中过表达。

*癌胚抗原：在胎儿发育过程中表达，但正常成年组织中不表达的抗原。

*病毒抗原：由肿瘤病毒编码的抗原。

TAA的识别

TAA主要通过两种途径被免疫细胞识别：

*MHCI类通路：肿瘤细胞将TAA降解为肽段，并与MHCI类分子结合。MHCI类-肽复合物呈递至CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）表面，引发CTL活化。

*MHCII类通路：抗原递呈细胞（APC）将TAA降解为肽段，并与MHCII类分子结合。MHCII类-肽复合物呈递至CD4+辅助T淋巴细胞（Th），引发Th活化。

T淋巴细胞的激活

识别TAA后，T淋巴细胞需要接受共刺激信号才能完全激活。这些信号包括：

*CD28与B7分子的结合：CD28是T淋巴细胞表面的共刺激受体，而B7分子是APC表面的配体。CD28与B7的结合提供共刺激信号，促进T淋巴细胞增殖和细胞因子分泌。

*CTLA-4与B7分子的结合：CTLA-4是T淋巴细胞表面的抑制性受体，也与B7分子结合。CTLA-4的结合抑制T淋巴细胞活化，防止过度免疫反应。

辅助T淋巴细胞和细胞毒性T淋巴细胞的协同作用

Th细胞在TAA识别和CTL激活中起着关键作用。Th细胞释放细胞因子，如IL-2、IFN-γ和TNF-α，这些细胞因子促进CTL的增殖、分化和杀伤功能。CTL识别TAA-MHCI类复合物后，释放穿孔素、颗粒酶和Fas配体等细胞毒性分子，诱导肿瘤细胞凋亡。

免疫疗法的应用

对肿瘤抗原的深入理解促进了免疫疗法的发展。免疫疗法旨在通过激活或增强免疫系统针对TAA的反应来治疗癌症。免疫疗法的策略包括：

*癌症疫苗：通过注射TAA或编码TAA的载体来激活T淋巴细胞。

*免疫检查点抑制剂：抑制CTLA-4或PD-1等免疫检查点分子，释放T淋巴细胞的抑制，增强抗肿瘤应答。

*CART细胞疗法：修饰T淋巴细胞，使其表达针对特定TAA的嵌合抗原受体（CAR），从而增强TAA的识别和靶向杀伤。

通过了解肿瘤抗原的识别和激活机制，我们可以开发更有效和个性化的免疫疗法，以对抗癌症。第六部分树突状细胞在免疫疗法中的抗原呈递关键词关键要点【树突状细胞在免疫疗法中的抗原呈递】

1.树突状细胞（DC）是专业抗原呈递细胞，负责捕获、加工和呈递抗原给T细胞。

2.DC具有独特的树枝状突起，可有效捕获抗原；它们还表达各种模式识别受体，可识别病原体相关分子模式（PAMP）。

3.DC可将抗原加工成肽段，与主要组织相容性复合物（MHC）分子结合，并呈递给T细胞，激活免疫应答。

【DC激活和成熟】

树突状细胞在免疫疗法中的抗原呈递

树突状细胞(DC)是免疫系统中的专业抗原呈递细胞，在免疫疗法的成功中发挥着至关重要的作用。它们负责捕获、加工和向淋巴细胞呈递抗原，从而引发针对特定靶标的免疫应答。

抗原捕获

DC通过各种受体识别和捕获抗原，包括：

*C型凝集素受体(C-型凝集素)：结合糖基化抗原，如脂多糖和葡甘露聚糖。

*清道夫受体：识别并吞噬细胞碎片和凋亡细胞。

*Toll样受体(TLR)：识别病原体相关的分子模式(PAMP)，如脂质、多糖和核酸。

*Fcy受体：结合被抗体标记的抗原。

抗原加工

一旦捕获，抗原在DC内部分解成肽段，然后与主要的组织相容性复合物(MHC)分子结合。有两种主要的途径：

*胞浆溶酶体途径：外源性抗原被胞吞并入内吞体，与溶酶体融合形成胞浆溶酶体。蛋白水解酶降解抗原并释放肽段。

*大吞泡途径：内源性抗原被胞吞并入大吞泡中，并直接与MHC分子结合，然后运输到大吞泡膜上。

抗原呈递

成熟的DC将MHC-肽复合物转运到细胞表面，呈递给淋巴细胞。

*MHCI类：呈递细胞内合成的肽段，主要激活细胞毒性T细胞(CTL)，杀伤感染细胞或癌细胞。

*MHCII类：呈递外源性肽段，主要激活辅助性T细胞(Th)，帮助B细胞产生抗体和调控免疫应答。

DC功能激活

DC的功能可以通过各种刺激物激活，包括：

*炎症细胞因子：如TNF-α和IL-1β，促进DC成熟和抗原呈递。

*病原体：如细菌脂多糖或病毒RNA，通过TLR激活DC。

*免疫调节剂：如多聚肌苷酸-聚胞苷酸(polyI:C)和佐剂，促进DC成熟和抗原呈递。

在免疫疗法中的应用

DC在免疫疗法中的应用主要集中在以下方面：

*树突状细胞疫苗：从患者身上分离DC，加载特定的肿瘤抗原，然后重新注射回患者体内，激活针对肿瘤的免疫应答。

*卡介苗辅助免疫治疗：活卡介苗作为佐剂与肿瘤抗原一起给药，以激活DC并增强免疫反应。

*检查点抑制剂：靶向PD-1和CTLA-4等检查点分子，解除DC介导的免疫抑制，并增强抗肿瘤反应。

结论

树突状细胞在免疫疗法中扮演着至关重要的角色，通过抗原捕获、加工和呈递启动和调控免疫应答。通过调节DC的功能，免疫疗法有望增强针对癌症和其他疾病的免疫反应。第七部分T细胞受体的信号传导通路调节关键词关键要点T细胞受体的信号传导通路调节

1.磷酸化级联反应：

-T细胞受体与配体结合后，激活Src家族激酶，启动磷酸化级联反应。

-随后，Lck激酶和Zap-70激酶被活化，分别磷酸化ITAM和LAT等信号适应蛋白。

2.整合素介导的共刺激：

-CD28和LFA-1等共刺激分子与配体结合后，促进信号传导通路整合。

-共刺激信号下调ITIM信号，增强T细胞活化。

免疫检查点的调控

1.PD-1/PD-L1通路：

-PD-1是一种免疫检查点蛋白，与PD-L1配体结合后抑制T细胞功能。

-PD-1通路的阻断是免疫疗法的重要靶点，通过恢复T细胞活性增强抗肿瘤免疫。

2.CTLA-4通路：

-CTLA-4是另一种免疫检查点蛋白，与B7-1和B7-2配体结合后抑制T细胞活化。

-阻断CTLA-4通路可以增强T细胞免疫反应，促进肿瘤清除。

细胞因子信号传导

1.Th1/Th2平衡：

-Th1细胞释放IFN-γ等促炎细胞因子，而Th2细胞释放IL-4和IL-10等抗炎细胞因子。

-调节Th1/Th2平衡对于免疫反应的极性和有效性至关重要。

2.Treg细胞介导的耐受：

-Treg细胞释放IL-10和TGF-β等抑制性细胞因子，介导免疫耐受。

-调控Treg细胞活性对于维持自身耐受和免疫应答平衡至关重要。T细胞受体的信号传导通路调节

T细胞受体(TCR)信号传导通路调节是免疫疗法中至关重要的一个方面，因为它提供了一种调节T细胞活性的机制，从而增强或抑制免疫反应。TCR信号传导通路调节涉及一系列生化机制，包括：

磷酸化级联反应

*TCR激活后，酪氨酸激酶Lck被磷酸化，进而磷酸化免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)衔接分子CD3δ、CD3ε、CD3γ。

*磷酸化的ITAM招募并激活丝氨酸/苏氨酸激酶ZAP-70，从而触发下游信号传导级联反应。

*ZAP-70磷酸化衔接分子LAT，导致LAT发生寡聚化，形成信号复合体。

钙离子流入和钙调神经磷酸酶(Calcineurin)激活

*TCR激活后，钙离子流入细胞内。

*钙离子与钙调蛋白Calcineurin结合，激活Calcineurin。

*Calcineurin脱磷酸化转录因子NFAT，导致NFAT核易位和基因转录，促进T细胞活化。

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路

*TCR激活后，MAPK途径被激活。

*MAPK途径包括ERK、JNK和p38激酶，它们调节细胞增殖、分化和凋亡。

*MAPK途径的激活增强了T细胞活化和效应功能。

磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路

*TCR激活后，PI3K通路被激活。

*PI3K产生磷脂酰肌醇-3,4,5三磷酸(PIP3)，PIP3招募并激活激酶AKT。

*AKT磷酸化多个靶蛋白，促进细胞存活、增殖和代谢。

调节蛋白的表达

TCR信号传导通路可以调节自身和其他信号传导通路中调节蛋白的表达。例如：

*TCR激活诱导免疫检查点分子PD-1和CTLA-4的表达，这些分子抑制T细胞活性。

*TCR激活抑制共刺激分子CD28的表达，CD28与B7家族配体结合增强T细胞活性。

其他调控机制

TCR信号传导还可以通过以下机制进行调节：

*泛素化：泛素化是将泛素链添加到蛋白质上的过程，可调节蛋白质的稳定性、定位和功能。

*甲基化：甲基化是将甲基添加到蛋白质组氨酸残基上的过程，可影响蛋白质的活性。

*乙酰化：乙酰化是将乙酰基添加到蛋白质赖氨酸残基上的过程，可影响蛋白质的稳定性和基因转录。

*非编码RNA：非编码RNA，如微小RNA(miRNA)，可以通过靶向TCR信号传导通路中特定蛋白质的mRNA来调节TCR信号传导。

TCR信号传导通路调节的异常会导致免疫功能障碍，包括自身免疫性疾病和癌症。因此，了解这些调控机制对于开发新的免疫治疗方法至关重要。第八部分免疫疗法的耐药机制和应对策略关键词关键要点主题名称：免疫抑制细胞的耐药性

1.调节性T细胞（Tregs）和其他免疫抑制细胞抑制T细胞激活和免疫应答，导致耐药性。

2.免疫疗法通过靶向抑制免疫抑制细胞通路（例如，PD-1/PD-L1途径）来恢复免疫应答。

3.耐药性机制包括：Tregs活化调节障碍、免疫检查点分子表达上调、免疫抑制作用副产物的产生。

主题名称：肿瘤微环境的异质性

免疫疗法的耐药机制和应对策略

随着免疫疗法的广泛应用，肿瘤细胞对治疗的耐药性逐渐成为一个重大挑战。了解免疫疗法的耐药机制至关重要，以开发克服耐药性的策略。

#免疫疗法的耐药机制

PD-1/PD-L1通路失活：PD-1/PD-L1通路是免疫治疗的主要靶点。肿瘤细胞可以通过减少PD-1或PD-L1表达、产生可溶性PD-L1或突变PD-1/PD-L1基因来逃避免疫监视。

细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能缺陷：CTL是介导免疫疗法的关键效应细胞。肿瘤细胞可以通过抑制CTL活性或诱导其凋亡来规避CTL介导的杀伤。

肿瘤微环境（TME）抑制性：TME包含多种抑制性因素，如髓系抑制细胞（MDSC）、调节性T细胞（Treg）和细胞因子IL-10。这些因素会抑制CTL功能并促进肿瘤生长。

抗原丧失：肿瘤细胞可以通过丢失或改变靶抗原的表达来逃避抗体或CAR-T细胞介导的治疗。

免疫抑制分子表达增加：肿瘤细胞可以上调免疫抑制分子，如CTLA-4、LAG-3和TIM-