缓控释制剂医学知识专家讲座

第十七章缓控释制剂

湖南大学化学化工学院药剂学教研室缓控释制剂医学知识专家讲座第1页内容提要缓、控释制剂原理和方法

缓、控释制剂制备常见缓、控释制剂类型缓、控释制剂设计靶向制剂缓控释制剂医学知识专家讲座第2页第一节概述1.缓释制剂：系指用药后在较长时间内连续释放药品以到达长期有效作用制剂。其药品普通以一级速度释放。2.控释制剂：系指药品在预定时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度范围制剂。其药品普通以零级或靠近零级速度释放。

一、定义缓控释制剂医学知识专家讲座第3页1.降低服药次数。2.血药浓度平稳。3.降低用药总剂量。

二、特点1.不能灵活调整剂量。2.设备和工艺费用较常规制剂昂贵。优点

缺点

缓控释制剂医学知识专家讲座第4页图1缓控释制剂与普通制剂比较缓控释制剂医学知识专家讲座第5页图2缓释制剂与控释制剂区分缓控释制剂医学知识专家讲座第6页

实际上，缓控释制剂不是完全由缓释部分组成，而是在其中有速释部分！缓控释制剂要求：起效快，药效持久。所以要求有快速释放部分，中速释放部分，迟缓释放部分，形成一个“梯队”。每一个部分各司其职，相辅相成。缓控释制剂中速释？缓控释制剂医学知识专家讲座第7页不宜制成缓、控释制剂药品1.T1/2太短或太长制剂。普通T1/2为4～6小时较适合。2.一次剂量很大药品（普通制剂剂量>1g）3.溶解度太小，吸收无规则、吸收差或吸收易受影响药品4.在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷现象药品缓控释制剂医学知识专家讲座第8页（一）经口给药缓控释制剂：缓控释片、缓控释胶囊、缓控释丸等。（二）非经口给药缓控释制剂：经皮给药制剂、植入制剂、注射缓释制剂等。三、给药途径缓控释制剂医学知识专家讲座第9页（一）骨架型药品以分子或微晶、微粒形式均匀分散在各种载体材料中，形成骨架型缓、控释制剂。（二）贮库型药品被包裹在高分子聚合物膜内，形成贮库型缓、控释制剂。

四、缓控释类型缓控释制剂医学知识专家讲座第10页五、缓控释原理溶出扩散

溶蚀渗透压离子交换缓控释制剂医学知识专家讲座第11页(一)溶出

依据以上溶出规律，有以下方法：1.制成溶解度小盐可酯：如：睾丸素丙酸酯2.与高分子结合成难溶性盐如：丙咪嗪鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素3.控制粒子大小如：长期有效胰岛素。

Noyes-whitney方程：

dC/dt=kSCs缓控释制剂医学知识专家讲座第12页

水不溶性包衣膜含水性孔道包衣膜骨架型药品扩散(二)扩散

以扩散为主缓、控释制剂，药品将首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率控制。缓控释制剂医学知识专家讲座第13页不溶性膜基质图水不溶性包衣膜缓控释制剂医学知识专家讲座第14页图5部分水溶性包衣膜缓控释制剂医学知识专家讲座第15页

骨架材料可溶性包衣膜图6水不溶性骨架片缓控释制剂医学知识专家讲座第16页

利用溶蚀原理制成缓控释制剂主要是一些骨架片。骨架片有生物溶蚀型～、亲水凝胶型～、膨胀型～等等。溶蚀实际上是与溶出、扩散等原理结合在一起。(三)溶蚀缓控释制剂医学知识专家讲座第17页

不溶性溶蚀性水凝胶

骨架片骨架片骨架片

图三种不一样骨架片释药过程示意图

缓控释制剂医学知识专家讲座第18页(四)渗透压原理

渗透泵片片芯由水溶性药品和水溶性聚合物或其它辅料制成,外面用水不溶性聚合物包衣,成为半透膜壳。一端壳顶用适当方法（如：激光）打一细孔，水透过半透膜进入芯片，而药品由细孔连续流出。药物释出半透膜水缓控释制剂医学知识专家讲座第19页图7渗透泵片缓控释制剂医学知识专家讲座第20页单室渗透泵片缓控释制剂医学知识专家讲座第21页双室渗透泵片缓控释制剂医学知识专家讲座第22页

由水不溶性交联聚合物组成树脂，其聚合物链重复单元上含有成盐基团，药品可结合到树脂上。经过离子交换，药品可释放出来。(五)离子交换作用树脂＋—药品－＋X－树脂＋—X－

＋药品－

树脂－—药品＋＋Y+树脂－—Y+

＋药品＋只有解离型药品才适合做成树脂。缓控释制剂医学知识专家讲座第23页六、缓释、控释制剂设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计原因

1.理化原因2.生物原因（二）缓控释制剂设计

1.药品选择2.设计要求缓控释制剂医学知识专家讲座第24页口服制剂，单剂量0.5～1.0g是常规制剂最大剂量，对缓释制剂仍适用（研制异型片）。大剂量药品，有时可采取一次服用多片方法，以降低每片含药量。对于治疗指数窄药品，服用剂量太大可能产生安全问题。（一）影响口服缓释、控释制剂设计原因1.理化原因

（1）剂量大小缓控释制剂医学知识专家讲座第25页非解离型药品易经过脂质生物膜，药品pKa和吸收之间关系亲密。多数剂型体内吸收受环境pH影响，小肠是许多药品吸收主要部位。（2）pKa、解离度和水溶性

（3）分配系数

因为生物膜为脂质膜，分配系数高药品，其脂溶性大，水溶性小。缓控释制剂医学知识专家讲座第26页胃中不稳定药品，可延长其在整个胃肠道运行过程，推迟制剂释药时间（达小肠后释药更有利）.小肠中不稳定药品，制备缓释制剂，其生物利用度可能降低。（4）稳定性缓控释制剂医学知识专家讲座第27页（l）生物半衰期（t1/2）t1/2<lh药品，不宜制成缓释制剂；t1/2长药品（>24小时），因其本身已经有药效持久作用，无须制备缓释制剂，如:华法林等。

（2）吸收

多数药品在胃肠道运行时间（从口服至回盲肠处）约8～12h，则吸收最大半衰期应近似于3～4h,不然，药品还没完全释放完，制剂已离开吸收部位。吸收速度常数低药品，不宜制成缓控释制剂。

（3）代谢

在吸收前有代谢作用药品，制成缓释剂型，生物利用度会大大降低。２.生物原因缓控释制剂医学知识专家讲座第28页（二）缓、控释制剂设计

—般选取t1/2=2～8h，以下药品宜制成缓释制剂：如5-单硝酸异山梨醇（t1/2=5.0h）；茶碱（t1/2＝3～8h)等。

半衰期小于1h或大于12h，普通不宜制成缓、控释制剂。剂量很大、药效猛烈及溶解吸收很差药品也不宜制成缓、控释制剂。1.药品选择缓控释制剂医学知识专家讲座第29页（1）生物利用度

相对生物利用度为普通制剂80%～120%范围内。若药品吸收部位主要在胃及小肠，宜设计每12小时服一次缓控释制剂；如药品在大肠也有吸收，可考虑每24小时口服一次。

2.设计要求

缓控释制剂医学知识专家讲座第30页缓释、控释制剂达稳态时峰浓度（Cmax）与谷浓度（Cmin）之比应等于或小于普通制剂，缓释、控释制剂Cmax应小于普通制剂；缓释、控释制剂平均滞留时间（MRT）延长，且Tmax应大于普通制剂。普通半衰期短、治疗指数窄药品，可设计12小时服一次，而半衰期适中、治疗指数宽药品可设计24小时服一次。

（2）峰浓度与谷浓度之比

缓控释制剂医学知识专家讲座第31页普通情况下，能够依据普通制剂使用方法和用量计算，也能够采取药品动力学方法计算，但包括原因很多，如人种、性别、年纪等原因，故计算结果仅供参考。３.缓释、控释制剂剂量计算4.缓释、控释制剂辅料

骨架型阻滞材料:MC，PVP，卡波普等．包衣膜阻滞材料：CAP,HPMCP等．增稠剂：明胶，CMC等．缓控释制剂医学知识专家讲座第32页渗透泵定时释药系统包衣脉冲系统柱塞型定时释药胶囊第二节口服定时、定位释药系统胃定位释药系统小肠定位系统结肠定位释药系统定时释药定位释药缓控释制剂医学知识专家讲座第33页口服定时释药系统

定时释药系统是依据人生理节律或疾病节律性特征而设计．主要目标是到达最正确疗效，而使毒副作用降至最低。糖皮质激素脉冲式释放缓控释制剂医学知识专家讲座第34页渗透泵定时释药系统片芯渗透层包衣层释药小孔包衣层：PEG３３５０，HPMC，醋酸纤维素等渗透层：聚氧乙烯，氯化钠，HPMCE-５等缓控释制剂医学知识专家讲座第35页包衣脉冲系统控释膜如：EC＋致孔剂崩解层如：HPMC药品＋辅料膜包衣技术示意图１.膜包衣技术缓控释制剂医学知识专家讲座第36页半渗透型：蜡类＋致孔剂溶蚀型：HPMCE-5,E-3等膨胀型：高粘度HPMC，HEC等２.压制包衣技术组成：片芯＋包衣外层包衣材料：缓控释制剂医学知识专家讲座第37页柱塞型定时释药胶囊被酶解膨胀型溶蚀型酶解型缓控释制剂医学知识专家讲座第38页胃定位释药系统：胃内滞留片、生物粘附微球小肠定位释药系统：肠溶衣制剂结肠定位释药系统：时控型～、PH敏感型～、生物降解型～。口服定位释药系统缓控释制剂医学知识专家讲座第39页第三节靶向制剂1.靶向制剂系指载体将药品经过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞内结构给药系统。成功靶向制剂应具备定位浓集、控制给药以及无毒可生物降解三个要素。

一、定义缓控释制剂医学知识专家讲座第40页靶向给药制剂优点：提升疗效，降低毒副作用缓控释制剂医学知识专家讲座第41页二、靶向制剂分类1.被动靶向制剂进入体内载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬而实现靶向。常采取液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质作为载体材料小于10nm纳米粒可迟缓积集于骨髓；小于7μm普通被肝、脾中巨噬细胞摄取；大于7μm微粒通常被肺最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。普通制剂粒径在2.5～10μm，大部分集中于巨噬细胞。缓控释制剂医学知识专家讲座第42页微粒表面加以修饰后作为“导弹”性载体，将药品定向地运输到并浓集于预期靶部位发挥药效。表面经PEG修饰后，连接特定配体，或连接单克隆抗体将药品修饰成前体药品2.主动靶向制剂缓控释制剂医学知识专家讲座第43页应用物理方法或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。磁性靶向制剂热敏感靶向制剂pH敏感靶向制剂栓塞性靶向制剂3.物理化学靶向制剂缓控释制剂医学知识专家讲座第44页评价制剂靶向性有以下三个参数来衡量

1.相对摄取率re

re=(AUCi)p/(AUCi)s其中AUCi是由浓度-时间曲线求得第i个器官或组织药时曲线下面积，脚标p和s分别表示药品制剂及药品溶液。re大于1时，表示药品制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大，靶向效果愈好；re等于或小于1时，表示无靶向性。三、靶向制剂靶向性评价缓控释制剂医学知识专家讲座第45页2.靶向效率te

te=(AUC)靶/(AUC)非靶

te值表示药品制剂或药品溶液对靶器官选择性。te值大于1时，表示药品制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；te值越大，选择性越强；药品制剂te值与药品溶液te值相比，其比值大小能够反应药品制剂靶向性能。

3.峰浓度比Ce

Ce=(Cmax)p/(Cmax)s

Cmax为峰浓度。每个组织或器官中Ce值大小，表明药品制剂改变药品在该组织器官中分布效果，Ce值愈大，意指改变药品分布效果愈显著。缓控释制剂医学知识专家讲座第46页四、被动靶向制剂系利用药品载体，使药品被生理过程自然吞噬而实现靶向制剂。（一）乳剂（二）脂质体（三）微球（四）纳米粒缓控释制剂医学知识专家讲座第47页五、主动靶向制剂系一类经过特殊和周密生物识别(如抗体识别、配体识别等)设计，将药品导向至特异性识别靶区，实现预定目标靶向制剂。包含修饰药品载体和前体药品与药品大分子复合物两大类。缓控释制剂医学知识专家讲座第48页六、物理化学靶向制剂(一)、磁性靶向制剂