子宫内膜异位症现行的药物治疗对策学习培训课件

子宫内膜异位症现行的药物治疗对策11病例1患者，26岁，已婚，因经期下腹疼痛7年，加重2年就诊。

婚后3年未避孕未孕肛查：宫颈及子宫下段后方明显触痛，结节状，不平整；双侧附件区可触及边界欠清的包块，手拳大小，固定，触痛不明显。CA125

189U/ml。B超：子宫大小正常，后壁边界不清，双附件区单房性囊性包块，7*8*7cm，内部细小光点。诊断：盆腔子宫内膜异位症，双侧卵巢子宫内膜异位囊肿，不孕症处理：1、手术

2、药物治疗：a.术前治疗是否需要？

b.术后治疗方案？短期，长期

c.暂无生育要求

d.如果有生育要求病例2患者，40岁，因经期下腹疼痛3年，加重伴经量增多6月就诊。

妇科检查：子宫增大如孕2

1/2月大小，球形，后壁结节状突起，不平整；双侧附件区增厚，压痛。CA125

76U/ml。Hb78g%B超：子宫增大，大小14*8*7cm，后壁增厚，内见3*4cm的不规则增强回声,边界不清，前后壁比1：2.5，双附件区未见明显异常诊断：子宫肌腺症处理：1、手术？保守性手术？子宫切除？

2、药物保守治疗

2、手术前后药物治疗：a.术前治疗是否需要？

b.术后治疗方案？

c.保守手术后的治疗方案

d.子宫切除后的治疗病例3患者，49岁，因经期下腹疼痛10年，伴非经期腹痛4月就诊。

妇科检查：子宫增大如孕2月大小，饱满，压痛；双侧附件区增厚，似可扪及包块，边界轮廓不清，压痛明显。三合诊：骶主韧带厚，触痛CA125

256U/ml。B超：子宫增大，大小8.7*6.4*5.7cm，后壁增厚，内见2.5*3.4cm的不规则增强回声,边界不清，前后壁比1：1.5，双附件区见3-5cm大小的不规则囊性包块诊断：子宫肌腺症，双侧卵巢子宫内膜异位囊肿，慢性盆腔感染后遗症？处理：1、手术？保守性手术？根治性手术？（患者强烈要求保留子宫）

2、药物保守治疗a.药物根治

b.非根治性保守治疗

3、手术前后药物治疗：a.术前治疗是否需要？

b.术后治疗方案？子宫内膜异位症是什么病？子宫内膜异位症是育龄妇女

常见性、多发性

难治性疾病1、出血性疾病2、遗传性疾病3、组织增生性疾病4、免疫性疾病5、基因病6、激素依赖性疾病7、炎症性疾病（物理、生化刺激）两个基本点，一个中心环节消除症状为目的的抗炎治疗卵巢功能抑制相关的激素治疗强调“合理”使用强调“恰当”使用强调“轻重”结合强调“近远”治疗强调规避“副作用”强调严控抗生素使用强调消除与控制症状强调调理与锻炼结合强调中西医结合治疗强调激素治疗后调控子宫内膜异位症治疗的中心环节中心环节：内异症伴随卵巢功能发生发展、转归抑制、终结卵巢功能----治疗需求育龄妇女的卵巢依赖----生理需求矛盾对立对立统一矛盾的相关因素抑制与保护卵巢功能，子宫内膜异位症治疗在左右摇摆中前行刘淑娟1

陈良风2

郑福利3

陈丽君4王

建1*

摘要：子宫内膜异位症生育年龄妇女的常见、慢性病，其发病、病情进展或复发、转归等与卵巢功能明显相关。所以，抑制或终止卵巢功能是目前治疗子宫内膜异位症最有效地手段之一。但对年轻及/或有生育要求的子宫内膜异位症患者而言，保护卵巢及生育功能是子宫内膜异位症治疗中难以回避的问题。如何有效地治疗、控制子宫内膜异位症，同时保护好患者的卵巢功能及生育能力，现实的要求迫使子宫内膜异位症治疗在左右摇摆中前行。本文就此问题作一简要分析。关键词：子宫内膜异位症

卵巢功能保护

治疗中图分类号：737.33

文献标识码：A

文章编号：Inhibitionandprotectionofovarianfunction,thetreatmentofendometriosisintheleftandrightswingforward.LIUShujuan,CHENLiangfeng，ZHENGFuli,etal.DepartmentofObstetricsandGynecology,XijingHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an,Shaanxi710032,ChinaAbstract:

Endometriosisisacommon,chronicconditioninreproductiveagewomen.itsincidence,diseaseprogressionorrecurrence,prognosisandovarianfunction.Therefore,inhibitionorterminationofovarianfunctioniscurrentlythetreatmentofendometriosisisthemosteffectivemeansof.Butforyoungand/orfertilityrequirementsinpatientswithendometriosis,ovarianfunctionandfertilityprotectionisdifficulttoavoidtheendometriosisoftheproblemsinthetreatmentof.Howeffectivetreatment,controlofendometriosis,whileprotectingthefertilityandovarianfunctioninpatientswithgoodability,practicalrequirementshaveforcedthetreatmentofendometriosisintheleftandrightswingforward.Thispapermakesabriefanalysis.KeyWords:endometriosis；ovarianpreservation;therapy矛盾子宫内膜异位症治疗中心环节年龄大小生育要求症状程度病理类型病变程度既往治疗患者意愿影响子宫内膜异位症治疗方案制定的因素年龄大小生育要求症状程度病理类型病变程度既往治疗患者意愿治疗手段选择：药物、手术主要治疗重点：控制病情、恢复解剖、减轻疼痛、促进生育方案细节：术前、术中、术后（决策、准备、并发症、预后、复发…）个性化治疗方案子宫内膜异位症治疗困扰临床医生的几大难题控制疼痛促进生育预防复发（规范化治疗后）复发不孕疼痛子宫内膜异位症治疗现状治疗效果仍不理想治疗方法不规范，缺乏循证较高的复发率疼痛的治疗对策有限不孕治疗困难子宫内膜异位症的治疗原则手术治疗为主最有效的治疗腹腔镜是首选的治疗方法卵巢抑制为辅最好的药物治疗最重要的辅助治疗

消除和减灭病灶缓解和解除疼痛改善和促进生育减少和避免复发

手术为主的综合治疗必须强调初次手术时机评估手术后果再次手术的问题手术类型(腹腔镜、开腹、阴式)保守性手术(保留生育功能)

---清除病灶和粘连，恢复正常解剖关系，止血，非创伤性和整形切除病灶、保留卵巢和子宫即保留生育功能（分粘）半根治手术(保留卵巢功能)

----常用，切除子宫及病灶、保留卵巢的内分泌功能根治性手术

----少用，消除卵巢功能，造成手术闭经切除子宫卵巢及所见病变

手术治疗只能缩小减灭病灶深部病灶（＞5mm）被遗留不典型的病灶被忽略镜下病变被遗漏手术治疗不能改变EM复发的病理生理基础，新病变的产生复发性病变的多次手术，患者承受力问题手术并发症手术粘连可能导致不孕

药物治疗有着不可替代的重要作用

药物治疗的目的抑制卵巢功能抑制病灶的活动性病变控制症状防止再种植（手术种植）推迟复发减轻盆腔粘连提高生育能力药物治疗适应症控制症状抑制进展阻止复发促进生育子宫内膜异位症药物治疗的理论基础在位（正位）、异位子宫内膜含雌、孕、雄激素受体（95%）雌激素使内膜增生，雄激素使内膜萎缩；孕激素作用有二：天然孕激素支持内膜增生，而具有雄激素作用的合成孕激素（19－去甲孕酮类）则抑制内膜生长外源性性激素通过不同途径使异位内膜萎缩而控制病情发展子宫内膜异位症药物治疗的理论基础

方法机制建立一种持续的（无周期性）的低雌激素环境，病变内膜萎缩建立一种高雄激素环境，使异位内膜萎缩，干扰卵泡发育，使雌激素水平下降（高雄、低雌状态）长期的局部高激素微环境常用药物的作用机理以及副作用

低雌激素血症引起的更年期症状以及骨质丢失下调垂体功能，药物去势直接作用于内膜GnRHa体重增加抑制排卵，减少GnRH水平及月经量，异位内膜蜕膜化避孕药（OCs）去女性化表现男性化表现、肝功异常抑制月经中期LH峰，慢性无排卵，增加血清T雄性激素衍生物(孕三烯酮、丹那唑)突破出血，胃肠道症状，体液潴留，抑郁，肝功异常内膜蜕膜化，萎缩抑制内膜mmp的表达，抑制卵巢功能合成孕激素

主要副作用作用机理

药物药物治疗注意事项尚无标准化方案

强调规范化、个性化原则不主张长期“试验性治疗”关注药物的作用、副作用理解患者的意愿及经济能力药物治疗的历程雄激素（1953—）假孕疗法（1960—）避孕药假绝经疗法（1970—）丹那唑(Danazol)

（1980—）

内美通(孕三烯酮)

卵巢抑制疗法（1980—）促性腺激素释放激素激动剂

（1991—）

反加治疗(Add—Backtherapy)GnRH抑制剂芳香化酶抑制剂合成孕激素醋酸甲孕酮(MPA)

炔诺酮醋酸炔诺酮长效醋酸甲孕酮

包括两类：C-21类，如MPA等；C-19类，如内美通等。醋酸甲孕酮(MPA)40mg/d6m

炔诺酮30mg/d6m醋酸炔诺酮15mg/d6m长效醋酸甲孕酮(depot-MPA)100-200mg/m6m

_______________________

***

副作用较雌/孕激素联用少，雄激素作用明显。主要症状：滴状（突破性）出血、体重增加、多毛发、头痛、多汗

或不适合短期内拟妊娠者

抑郁***不引起骨丢失***防止复发效果好合成孕激素

合成孕激素醋酸甲羟孕酮17-α羟孕酮衍生物（长效避孕针）Depo-provera,狄波普拉维用法：月经第1天开始用药，300mg，每3月1次，用

药6月副作用：无雄激素作用，肝损害不明显，突破性出血明

显，抑制排卵，水钠储留疗效：症状缓解率可达60-90%

妊娠率20-40%

停药后复发率为68%

孕激素↑FSH、LH↓+EP-receptor

+InternalEE2↓Anti--E高P闭经、蜕膜化(假孕)合成孕激素避孕药（雌激素+孕激素）口服避孕药宫内带药节育器1960年——口服避孕药问世,是女性独立自主的里程碑口服避孕药赋予了女性自主选择生活的权利，使她们能够自由追求受教育、发展事业和计划家庭的权利选择更加多样性不同剂量、不同给药方案、不同雌孕激素配伍仍在不断积累新证据COC发展50年–

实现女性独立自主的革新突破

口服避孕药（COC）COC为女性生殖健康作出巨大贡献非意愿妊娠异位妊娠人工流产妊娠死亡卵巢癌 子宫内膜癌 结直肠癌盆腔炎卵巢良性肿瘤 良性乳腺肿瘤缺铁性贫血低骨密度调节周期功血和月经过多痛经子宫内膜异位症多囊卵巢综合征痤疮助孕 避孕治疗预防

避免了非意愿妊娠导致的诸多不良后果防治多种良性妇科疾病预防某些常见妇科恶性肿瘤提高女性生活质量口服避孕药（COC）COC临床处方分布复旦大学附属妇产科医院，2010年6月~9月，COC处方情况非避孕性处方占95.5%，避孕处方仅占4.5%前三位分别为月经过多、频繁而且不规则卵巢机能障碍

子宫内膜异位

庞艳玉,杨振宇,曾涛.我院门诊复方口服避孕药的非避孕性应用情况分析[J].

中国药学杂志2012,47(11),878-879口服避孕药（COC）

Kistner1958年首用，原理是采用大剂量雌/孕激素诱发一种高激素性闭经（假孕），连续（无周期性）应用大量雌、孕激素时，子宫内膜失去活性，并呈蜕膜化而萎缩。高效孕激素最佳，各种避孕药均有效。18—甲基炔诺酮0.5mg+乙炔雌二醇0.05mg1片/ｄ,6-9ｍ___________________________________________***疗效取决于闭经长短，副作用同口服避孕药。现已少用。***骨丢失不明显口服避孕药（COC）COC临床应用原发性痛经月经过多功能失调性子宫出血子宫内膜增生性疾病子宫内膜异位症子宫腺肌症经前期紧张综合症口服避孕药（COC）

口服避孕药（COC）口服避孕药治疗原发经期疼痛COC治疗原发性痛经机制抑制子宫内膜的增长降低子宫内膜组织前列腺素和白三烯的产生抑制排卵而抑制孕激素的分泌减少分泌期前列腺素的合成降低血管加压素及催产素水平口服避孕药（COC）COC治疗原发性痛经38例原发性痛经患者随机分为连续COC组（n=19）、周期COC组（n=19）观察痛经、MDQ评分（经期、经前期、经间期）结论：连续和周期COC组用药1个月后均显著减轻痛经、连续COC改善更明显、组间比较有显著性差异MDQ评分两组均在用药3个后开始改善、组间无明显差异DmitrovicR,KunselmanAR,LegroRS.Continuouscomparedwithcyclicoralcontraceptivesforthetreatmentofprimarydysmenorrhea:arandomizedcontrolledtrial[J].ObstetGynecol.2012Jun;119(6):1143-50.Romana2012，38例，随访6个月口服避孕药（COC）COC治疗原发性痛经113例原发性痛经患者随机分为COC组（n=57）、对照组（n=56）观察痛经情况、VAS（visualanalogscale）

、生活质量以及加服止痛药剂量结论：COC组用药2个月后各方面均有显著改善、与对照组有显著性差异HaradaT,MomoedaM,TerakawaN,etal.Evaluationofalow-doseoralcontraceptivepillforprimarydysmenorrhea:aplacebo-controlled,double-blind,randomizedtrial[J].FertilSteril.2011May;95(6):1928-31.Epub2011Mar21.Tasuku2011，38例，随访6个月口服避孕药（COC）药物治疗推荐NSAIDs作为一线治疗（I-A）口服避孕药推荐治疗原发痛经，并有额外的避孕优势（I-A）对于有因为撤退出血引起相关痛经的女性可以考虑连续使用口服避孕药（I-A）肌注的醋酸甲羟孕酮和曼月乐也可用于治疗（II-B）JObstetGynaecolCan.2005Dec;27(12):1117-46.原发痛经指南2005年加拿大妇产科协会

口服避孕药（COC）口服避孕药治疗子宫内膜异位症(-)(-)(+)下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)垂体FSH---促性腺激素---LH孕激素雌激素卵巢子宫

COC的作用机制抑制抑制COCCOC对子宫内膜异位症的治疗作用抑制排卵直接限制内膜生长,减少内膜组织中前列腺素

和白三烯的分泌降低宫腔内压力降低神经纤维密度,减少神经生长因子及神经

生长因子受体p57表达口服避孕药（COC）

口服避孕药（COC）口服避孕药治疗子宫内膜异位症相关疼痛国际指南推荐强度与证据等级基于随机对照临床研究的荟萃分析为Ia级证据

A类推荐证据等级Ia、IbEM治疗指南

ESHRE-欧洲人类生殖与胚胎学会A级推荐，Ia类证据治疗已确诊的子宫内膜异位症相关疼痛

抑制卵巢功能6个月，可减轻子宫内膜异位症相关疼痛。常用药物有效性相当——包括COC、达那唑、孕三烯酮、醋酸甲羟孕酮和GnRHa但各药物的治疗成本和副作用有所差别ESHREguidelineforthediagnosisandtreatmentofendometriosis.HumanReproductionVol.20,No.10pp.2698–2704,2005Empiricaltreatmentforpainsymptomspresumedtobeduetoendometriosiswithoutadefinitivediagnosisincludescounselling,adequateanalgesia,nutritionaltherapy,progestagensorthecombinedoralcontraceptive(COC).对于未经确诊的可疑子宫内膜异位症所致疼痛，可使用孕激素或COC进行经验性治疗经验性治疗推荐-GPPESHREguidelineforthediagnosisandtreatmentofendometriosis.HumanReproductionVol.20,No.10pp.2698–2704,2005EM治疗指南ESHRE-欧洲人类生殖与胚胎学会COC是各国指南推荐

治疗子宫内膜异位症相关盆腔痛的一线药物指南来源：美国生殖医学会，欧洲人类生殖和胚胎学会，美国妇产科医师学会LindaC.Giudice.Endometriosis.NEnglJMed2010;362:2389-98.2010年美国妇产科协会（ACOG）内异症指南长期服用（至少24个月）口服避孕药可有效减少内异症的复发,并减少痛经频率和严重程度（B级）ObstetGynecol.2010Jul;116(1):223-36.口服避孕药（COC）COC治疗子宫内膜异位症疼痛相关文献大宗观察性研究显示,COC治疗子宫内膜异位症疼痛的疗效明确,患者满意度超过65%,有效率达75%~100%。90例反复中重度疼痛伴子宫直肠隔内异症患者在保守手术失败后,接受了为期1年复方口服避孕药的治疗。12个月后,痛经、性交痛、非经期疼痛、大便痛等疼痛的评分均显著降低,治疗的满意度超过65%,且没有严重不良事件发生。长期应用(6至9个月)的疼痛缓解率可达75%~100%。与GnRH-a)相比，

口服避孕药缓解非经期疼痛的效果与其相当,停药6个月后的复发率类似。VercelliniP,PietropaoloG,DeGiorgiO,etal.Treatmentofsymptomaticrectovaginalendometriosiswithanestro-gen-progestogencomnationversuslow-dosenorethin-droneacetate.FertilSteril,2005,84:1375-1387LDavis,SSKennedy,JMoore,APrentice.Moderncombinedoralcontraceptivesforpainassociatedwithendometriosis.CochraneDatabaseSystRev,2007,3:CD001019.口服避孕药预防子宫内膜异位症术后复发口服避孕药（COC）预防复发是子宫内膜异位症术后长期管理的关键复发时间累积无病机会/复发风险累积无症状机会曲线累积复发风险曲线23项相关研究显示：卵巢子宫内膜异位囊肿2年复发率21.5%，5年复发率40-50%Sun-WeiGuo.Recurrenceofendometriosisanditscontrol.HumanReproductionUpdate,Vol.15,No.4pp.441–461,20092012年系统回顾与Meta分析结果—-术后服用COC预防复发纳入四项研究：比较子宫内膜异位症术后复发率坚持服用COC12个月以上V.S.期待管理VercelliniP,etal.Long-termadjuvanttherapyforthepreventionofpostoperativeendometriomarecurrence:asystematicreviewandmeta-analysis.ActaObstetGynecolScand.2012;912010,21:259-265.结果：术后坚持使用8%vs从未使用34%

PooledOR0.12(0.05-0.29)VercelliniP,etal.Long-termadjuvanttherapyforthepreventionofpostoperativeendometriomarecurrence:asystematicreviewandmeta-analysis.ActaObstetGynecolScand.2012;912010,21:259-265.手术+GnRHa治疗后

COC长期维持治疗预防复发Dong-YunLee,etal.Post-operativecyclicoralcontraceptiveuseaftergonadotrophin-releasinghormoneagonisttreatmenteffectivelypreventsendometriomarecurrence.HumanReproduction.2010,25(12):3050–3054.362名育龄女性患者，接受腹腔镜异位囊肿手术后分为两组：A组GnRHa治疗后+COC(n=175)B组仅GnRHa治疗(n=187)随访期间一直坚持服用COC者：n=139中位随访时间35个月（12-114个月）手术+GnRHa治疗后COC长期维持治疗预防复发Dong-YunLee,etal.Post-operativecyclicoralcontraceptiveuseaftergonadotrophin-releasinghormoneagonisttreatmenteffectivelypreventsendometriomarecurrence.HumanReproduction.2010,25(12):3050–3054.无复发生存分析结果：GnRHa+COC组异位囊肿复发率显著低于仅GnRHa组,

OR=0.20(0.10-0.38)30个月累积复发率：

5.1%vs

17.1%(P=0.018)60个月累积复发率：

6.1%vs

43.3%(P<0.001)仅GnRHaGnRHa治疗后+COC术后时间（月）无复发生存率术后坚持服用COC可预防子宫内膜异位囊肿复发规律、长期服用可加强该保护作用在一直接受周期性复方口服避孕药治疗的严重痛经妇女中，改为连续复方口服避孕药治疗，可使疼痛评分在6个月内降低58%，在2年时降低75%（P<0.001）连续服用方案：疼痛缓解更明显连续服用方案：腹腔镜术后疼痛管理311例接受腹腔镜手术后患者随机分为对照组（n=87）、周期COC组（n=92）、连续COC组（n=95）随访期24个月观察痛经、性交痛及慢性盆腔痛改善及复发情况Seracchioli

前瞻性随机对照研究

随访24个月SeracchioliR,MabroukM,FrascàC,etal.Long-termoralcontraceptivepillsandpostoperativepainmanagementafterlaparoscopicexcisionofovarianendometrioma:arandomizedcontrolledtrial[J].

FertilSteril.2010Jul;94(2):464-71.Epub2009May13.连续服用方案：痛经复发率更低SeracchioliR,MabroukM,FrascàC,etal.Long-termoralcontraceptivepillsandpostoperativepainmanagementafterlaparoscopicexcisionofovarianendometrioma:arandomizedcontrolledtrial[J].

FertilSteril.2010Jul;94(2):464-71.Epub2009May13.痛经复发率连续服用组复发率显著降低：P<0.0005连续服用方案：痛经症状改善更明显SeracchioliR,MabroukM,FrascàC,etal.Long-termoralcontraceptivepillsandpostoperativepainmanagementafterlaparoscopicexcisionofovarianendometrioma:arandomizedcontrolledtrial[J].

FertilSteril.2010Jul;94(2):464-71.Epub2009May13.痛经VAS评分连续服用组：P<0.0005连续服用方案：无疼痛生存率更高SeracchioliR,MabroukM,FrascàC,etal.Long-termoralcontraceptivepillsandpostoperativepainmanagementafterlaparoscopicexcisionofovarianendometrioma:arandomizedcontrolledtrial[J].

FertilSteril.2010Jul;94(2):464-71.Epub2009May13.累积无疼痛生存癌症

卵巢，内膜，宫颈，乳腺心血管

心梗，卒中，VTE生育与出生缺陷不规则出血体重增加乳房胀痛头痛情绪改变长期安全性

副作用

小

结COC可有效缓解子宫内膜异位症相关疼痛保守手术后（包括GnRHa治疗后）长期服用COC可以有效预防痛经及病灶复发未来仍有生育需求女性适合长期服用维持治疗连续服用效果优于周期服用关注药物使用的安全性左炔诺孕酮宫内缓释系统

左炔诺酮缓释系统LNG-IUS32mm19mm激素储存库左炔诺孕酮52mg释放率20µgLNG/24h持续5年有效比尔指数~0.1Mirenaprescribinginformation,BayerScheringPharmaAG,2007.LuukkainenT,LähteenmäkiP,ToivonenJ.Levonorgestrel-releasingintrauterinedevice.AnnMed1990;22:85–90抑制精子在子宫和输卵管内的活力和功能，防止受精抑制子宫内膜生长宫颈粘液的增厚LNG-IUS作用机制避孕和治疗效果主要基于LNG在宫腔内的三种局部效应BarbosaI,BakosO,OlssonSE,etal.Ovarianfunctionduringuseofalevonorgestrel-releasingIUD.Contraception1990;42:51–66JonssonB,LandgrenB-M,EnerothP.EffectsofvariousIUDsonthecompositionofcervicalmucus.Contraception1991;43:447–58OrtizME,CroxattoHB.ThemodeofactionofIUDs.Contraception1987;36:37–53Videla-RiveroL,EtcheparebordaJJ,KesseruE.EarlychorionicactivityinwomenbearinginertIUD,copperIUDandlevonorgestrel-releasingIUD.Contraception1987;36:217–26JonesRL,CritchleyHO.Morphologicalandfunctionalchangesinhumanendometriumfollowingintrauterinelevonorgestreldelivery.HumReprod2000;15(Suppl.3):162–72SilverbergSG,HaukkamaaM,ArkoH,etal.Endometrialmorphologyduringlong-termuseoflevonorgestrel-releasingintrauterinedevices.IntJGynecolPathol1986;5:235–41LNG-IUS对子宫内膜的作用子宫内膜中高浓度的左炔诺孕酮下调了内膜中雌激素和孕激素的受体，使得子宫内膜对血液循环中的雌二醇不敏感，因此抑制子宫内膜生长形态学特征具有该特征的比例基质蜕膜化96%腺体萎缩87%基质炎性细胞浸润79%包括浆细胞在内的基质炎性细胞浸润27%表面乳突形成51%基质粘液样改变39%基质内含铁血黄素沉淀32%使用曼月乐所伴随的子宫内膜形态学特征65LNG-IUS治疗EM机制促进在位及异位内膜细胞的凋亡下调雌孕激素受体表达、子宫内膜腺体明显萎缩显著减少月经血量，从而减少逆流经血的量诱导在位内膜17β-羟脱氢酶-2表达，减少E2积聚免疫调节作用66曼月乐治疗深部结节型子宫内膜异位症曼月乐治疗子宫直肠隔内异症的早期研究2001年Fedele等研究中11例中重度子宫直肠隔内异症、没有接受手术的患者应用曼月乐经过1年的随访，9例经量减少，2例闭经，慢性盆腔痛、大便痛、性交痛和痛经均得到明显缓解随访中超声发现子宫直肠隔病灶没有明显减小FedeleL,BianchiS,ZanconatoG,PortueseA,RaffaelliR.Useofalevonorgestrel-releasingintrauterinedeviceinthetreatmentofrectovaginalendometriosis.FertilSteril.2001Mar;75(3):485-8.曼月乐治疗阴道直肠隔DIE（1）

2006年-2009年19例阴道直肠隔深部浸润型内异症均得到病理活检证实均得到MRI等影像学证实直肠镜已排除直肠恶性病变无法手术或拒绝手术痛经19例(100%)，14例性交痛(74%)，17例大便痛(89%)月经规律，未行激素治疗放置曼月乐后随访１－3年，平均随诊３０月

宋楠，冷金花.左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗阴道直肠隔子宫内膜异位症的临床观察.现代妇产科进展.2010;19(6):431-434.——入选标准及随访曼月乐治疗阴道直肠隔DIE（2、3）

术后随访6个月、1年、2年、3年各种疼痛都明显缓解术后随访6个月、1年、2年、3年CA125显著下降宋楠，冷金花.左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗阴道直肠隔子宫内膜异位症的临床观察.现代妇产科进展.2010;19(6):431-434.——各种疼痛的缓解、、CA125水平

曼月乐治疗阴道直肠隔DIE

1年续用率100%，3年续用率为76.9%4例去除曼月乐的患者1例以不规则出血取器后诊刮病理（-）1例以经期延长取器后诊刮病理（-）1例同时合并子宫腺肌症手术治疗1例因闭经取器，取器后2个月恢复月经DIE手术难以切除病灶者应用曼月乐可以有效缓解疼痛但随着放置的时间延长，疼痛复发的机会增加宋楠，冷金花.左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗阴道直肠隔子宫内膜异位症的临床观察.现代妇产科进展.2010;19(6):431-434.曼月乐术后缓解疼痛的RCT研究 ——2011年最新报道所有患者均合并重度内异症相关的慢性盆腔痛 手术+GnRHa组(6m) 20例 手术+LNG-IUS组 20例两组随诊12个月随访过程中两组患者的VAS评分和内异症严重分度（TESP）没有显著差异，治疗效果相当

TekinYB,DilbazB,AltinbasSK,etal.Postoperativemedicaltreatmentofchronicpelvicpainrelatedtosevereendometriosis:levonorgestrel-releasingintrauterinesystemversusgonadotropin-releasinghormoneanalogue.FertilSteril.2011;95(2):492–496.曼月乐治疗子宫肌腺症曼月乐治疗子宫腺肌症（1）

——47例患者随访3年的结果

47名子宫腺肌症女性放置LNG-IUS后

子宫体积明显减小放置前 156.85±49.79ml12个月 118.64±41.36ml P＜0.0124个月 128.84±48.70ml P＜0.01双侧子宫动脉的平均搏动指数明显减低（12个月后）左侧 P＝0.02右侧 P＝0.11疼痛评分和经血失血评估绘表评分明显减低（6个月后） ChoSH,NamA,KimHYetal.Clinicaleffectsofthelevonorgestrel-releasingintrauterinedeviceinpatientswithadenomyosis.AmericanJournalofObstetrics&Gynecology.2008.198(4):373e1-373e7.放置36个月后子宫体积、经血失血评估绘表评分、疼痛评分较12个月有显著增加放置24个月后双侧子宫动脉搏动指数较前无改善上述疗效减退的现象可能与宫腔内左炔诺孕酮含量减少有关对于宫腔内左炔诺孕酮的含量了解甚少，对于LNG-IUS在子宫腺肌症中长期使用的情况需进一步研究证实

ChoSH,NamA,KimHYetal.Clinicaleffectsofthelevonorgestrel-releasingintrauterinedeviceinpatientswithadenomyosis.AmericanJournalofObstetrics&Gynecology.2008.198(4):373e1-373e7.曼月乐治疗子宫腺肌症（2）

——47例患者随访3年的结果曼月乐与全子宫切除治疗腺肌症的RCT研究

——2011年最新报道86例患者通过超声、MRI等影像学证据证实为腺肌症，所有患者随访12个月，11例失访

放置LNG-IUS组： 43例 全子宫切除组： 32例结果LNG-IUS组的血红蛋白水平显著改善,与子宫切除组相当两组生活质量评分无明显差异，但是LNG-IUS组的患者对精神和社会生活的质量评价更好

OzdegirmenciO,KayikciogluF,AkgulMA,etal.Comparisonoflevonorgestrelintrauterinesystemversushysterectomyonefficacyandqualityoflifeinpatientswithadenomyosis.FertilSteril.2011;95(2):497–502.曼月乐－激素副反应LNG-IUS以子宫内的局部作用为主，其血液浓度为0.2mg/ml，明显低于其他甾体激素避孕方法。仍存在与雄激素或孕激素相关的主诉，较常见的为乳房胀痛、痤疮、情绪改变，其次是体重变化，脱发，多毛等症状在使用前几个月较明显，随使用时间的延长，副作用会逐渐减少小结LNG-IUS已越来越多的应用于非避孕领域作用，在治疗内异症和腺肌症相关疼痛、减少月经过多和在激素替代治疗中保护子宫内膜的有效性得到比较明确的证明LNG-IUS对于内膜的保护作用有越来越多的循证医学证据LNG-IUS其他应用的有效数据较少，疗效有待进一步肯定雄性激素衍生物(孕三烯酮、丹那唑)

丹那唑孕三烯酮雄性激素衍生物(孕三烯酮、丹那唑)

达那唑（danazol）17α-已炔睾丸酮，甾体衍化物，有类似雄激素结构。70年代用于治疗EM。作用机理复杂。可与雄激素受体、孕激素受体及糖皮质激素受体结合，从性激素结合蛋白（SHBG）中取代睾酮，使生物活性很高的游离睾酮增多。抑制脑垂体的FSH、LH，使卵巢E2水平下降至20pg/ml，使内膜生长受抑制（高雄、低雌，诱发围绝经期症状，但无骨丢失）

Danazol200mg3-4次/d3-6m____________________________________***

闭经后减量，600mg/d维持，血清E2水平控制在20-50pg/ml症状体征改善率87.5-100%，腹腔镜下治愈率70-90%停药6-8周月经恢复，妊娠率约50%

复发率第1年23%，以后5-9%/y

副作用：一般反应（脂代谢异常、肝功损害、突破性出血、眩晕、水肿、头痛及肌肉痉挛等）卵巢抑制反应（类更年期症状）；雄激素样作用；孕妇、痤疮、肥胖、肝功能不良、动脉硬化和脂代谢异常者不宜。

19-去甲睾酮的衍生物，化学名：D-18甲基-17α-乙炔基-17β羟基-4，9，11-雌甾三烯-3-酮。

80年代用于治疗EM。具有复杂的激素和抗激素作用，可抑制抑制生殖轴，抑期FSH、LH的分泌，与孕、雌激素受体结合，直接作用于子宫内膜，同时又有雄激素作用。药效、副作用与丹那唑相似，但副作用轻、恢复快。

Gestrinone2.5mg2次/w月经D1开始6m

________________________________________________***疼痛消失：第1月60%,第4月90%以上；妊娠率：治疗后24月达60%；复发率：12-17%.孕三烯酮（三烯高诺酮gestrinone,R2323）孕三烯酮的生物活性抗促性腺激素活性（FSH小于10IU/L、LH下降）极强抗孕激素活性（P下降）中等抗雌激素活性（E下降:50-60pg/ml）较弱雌激素、雄激素活性（E/T上升）孕三烯酮的临床效果症状缓解率100%体征改善率约50-80%停药平均21天月经恢复，40天排卵治疗后妊娠率56-64%复发率6月12-17%，1年23%，2年32%，3年32%孕三烯酮用药注意事项月经第1天开始服用，2.5mg，2次/周（3次/周）服药初及服药期间1次/月肝功检查保肝药物全程伴服疗程3-6-9月一过性单一转氨酶升高（ALT大于100IU停药，2周内下降继续服用，大于200IU转传染科）出血不影响治疗（治疗期间闭经20.8%，点滴状出血20%）骨密度无变化阶段性治疗、周期性治疗促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）促性腺激素释放激素促效剂，又称激动剂（gonadotropinreleasinghormoneagonist,GnRHa），为下丘脑10肽化合物。它的结构由AndrewSchally教授1971年发现，并因此获得1977年诺贝尔奖。

P-Glu-His–Trp–Ser–Tyr–Gly–Leu–Arg-Pro-Gly-NH2

(焦谷组色丝酪甘亮精脯甘酰胺)

焦谷氨酸氨基肽酶内肽酶脯后裂解酶

(焦谷-↓-组--色--丝--酪-↓-甘--亮--精--脯-↓-甘酰胺)_________________________________________

作用原理:

（1）灵长类动物当GnRH分泌1次/h时，可调节控制FSH、LH达正常水平，卵泡、黄体正常发育并有正常月经周期；下丘脑↑垂体激动卵巢FSH↑LH↑↑E↑P↑卵泡、黄体正常发育正常月经周期GnRH↑（1/h）

（2）当GnRH分泌脉冲频率超过5次/h时，FSH、LH水平急骤下降（低雌激素、低雄激素），卵泡发育停止并闭经（负反馈调节、垂体GnRH受体的敏感性下降）；下丘脑↑垂体激动↓卵巢FSH↓LH↓E↓P↓GnRH↑（>5/h）下丘脑垂体激动→抑制卵巢FSH↑→↓↓LH↑↑→↓↓E↓↓P↓↓E2<50pg/mlGnRHa↑↑↑（3）人工合成GnRHa对GnRH受体有高度亲和力，抗内肽酶降解，半衰期延长4w。

(

4

)当GnRHa与垂体前叶受体竞争性结(GnRHa>GnRH100倍)后，早期起受体激动作用，可使FSH、LH的分泌增加(1-2W)，继之垂体LH、FSH受体逐渐降调节，2-4W雌激素水平降至并稳定在绝经后水平或结药物性去势(E2<50pg/ml)，如停药则于7-8W卵巢激素水平、排卵和月经恢复正常

常用药物：Leuprolide

(醋酸亮丙瑞林，抑那通,武田，博恩诺康，丽珠)(D·亮6·脯9，乙酰胺)3.75mg，HI，28天一次Buserelin

(布舍瑞林)(D-丙6·去甘10乙酰胺)100ug鼻喷，1mgH每天1次Nafarelin

(那法瑞林)(D-萘胺(2)6)200ug鼻喷,400μgH，每天1次Goserelin

(高舍瑞林，诺雷德)[D·丝(TBU)6·Aza·甘10]3.6mg，腹壁皮下埋植，28天一次Triptorelin

(曲普瑞林)(达菲林、达必佳)（D-色6·脯10乙酰胺）3.75mg,IM，28天一次Alarelin

(阿拉瑞林)(D-Ala6·pro9)

150ug，H每天1次

诺雷德（阿斯利康）戈舍瑞林3.6

mg皮下

达菲林（益普生）曲普瑞林3.75mg肌肉

贝依（丽珠）亮丙瑞林3.75mg皮下

3.75mg（3.6mg）/1amp/28天imor

HI

第一个月经周期的第1-5天

卵巢手术后当日

子宫切除后

排除受孕可能

28天重复，6-9mE2水平控制在20～60pg/ml__________________________________________________

***效果与danazol相近，完全缓解率大于50%，部分缓解率大于90%，病灶缩小及腹腔镜下评分减少50%；***副作用：类经绝期症状（90%）；骨质疏松症状；可加重偏头痛、抑郁症状。***反加治疗：一种减少副作用并能延长治疗时间的方法GnRHa的综合评价较彻底的暂时性“去势”早期的点火效应（Flare-up）治疗效果确切，与应用时间成正比较重的更年期症状（反向添加治疗）较高的费用反向添加治疗（Addbacktherapy）

目的及理论基础：寻找一个“治疗窗”——一个雌激素波动范围，即既能控制治疗异位内膜病变，又能预防绝经相关副反应的雌激素波动范围。血E2水平：10～20pg/ml子宫内膜、乳腺萎缩15～25pg/ml子宫肌瘤缩小50%；20-40pg/ml骨丢失30pg/ml血管神经症状

40pg/ml子宫内膜异位症的生长

60pg/ml子宫内膜生长抑制治疗窗：30～45pg/ml、20～60pg/ml

不同组织或器官对E2的敏感性不同

反向添加治疗方法

（一）

甾体激素添加治疗

1、雌、孕激素适用于子宫完整的病例（1）GnRHa＋同时加E&P（连续或续贯）（2）GnRHa＋E&P（3月后）冬眠内膜（hibernation）*倍美力（premarin）0.3～0.625mg/d+MPA5mg*补佳乐（戊酸雌二醇）1-2mg口服1/d+MPA5mg

2、

GnRHa＋E适用于子宫已切除、残留病变需治疗者（1）GnRHa＋同时加E（2）GnRHa＋E（2-3月后）

*补佳乐（戊酸雌二醇）1-2mg口服1/d连续反向添加治疗方法

3.GnRHa＋P适用于不愿或不宜使用雌激素的病例

(1)甲孕酮（MPA）2.5～5mg口服1/d连续

(2)炔诺酮0.35～5mg口服1/d连续

4.GnRHa＋Tibolone（Livial）利维爱2.5mg口服1/d（同时或推迟3m）5.GnRHa+口服避孕药

优思明、妈富隆反向添加治疗方法

注意事项：

1、激素检测E220-60

pg/ml

2、阴道流血的解释

3、反加过度

4、非激素类反加治疗反向添加治疗方法

非激素类药物反加治疗

1、替勃龙

2、中成药物

坤泰胶囊

3、植物神经功能营养、调节药物

4、骨质疏松预防治疗药物

坤泰胶囊与雌激素对照的循证医学研究项目负责人项目研究设计药物和剂量受试者信息治疗时间主要疗效指标结论孙爱军,林守清（北京协和医院）1国家“十五”攻关项目（2004BA720A08）6中心,前瞻性、随机、平行对照坤泰胶囊4#,bid；倍美力0.45mg/d600例停经3个月-3年或切除子宫3年内女性（40-60岁）12个月KMI，MENQOL，MMSE雌激素和坤泰治疗1年，两者对改善认知记忆和提高生存质量的疗效相似。林守清（北京协和医院）2国家“十五”攻关项目(2001BA702B03)随机、开放、平行对照坤泰胶囊4#,tid戊酸雌二醇1mg/d；倍美力0.45mg/d；利维爱1.25mg/d136例绝经后妇女（平均52.8岁）12个月K评分坤泰治疗绝经症状在第3、9月时间点与各激素组疗效无显著性差异。林守清（北京协和医院）3国家“九五”攻关项目两中心，随机、双盲、双模拟安慰剂、平行对照坤泰胶囊4#,tid；戊酸雌二醇0.5mg,qd147例围绝经综合征女性（40-60岁）3个月改良K评分坤泰疗效与戊酸雌二醇相似，疗效与患者卵巢功能有关。1、部分研究结果发表于：张绍芬,等.中国中西医结合杂志，2008；28（11）：972-9762、林守清,等.中国医学科学院学报,2006;28(2):256-2613、林守清,等.中国新药杂志,2005;14(12):1472-1476K评分=Kupperman评分；KMI=Kupperman绝经指数；MENQOL=绝经期生存质量量表；MMSE=简易智能精神状态量表疗效与小剂量雌激素相当坤泰胶囊与安慰剂、中药对照的循证医学研究项目负责人项目研究设计药物和剂量受试者信息治疗时间主要疗效指标结论王小云（广东省中医院）4国家“十五”攻关项目(2001BA701A19)7中心，2x2析因设计,随机对照坤泰胶囊4#,tid；中医情志疗法424例绝经综合征妇女3个月改良K评分，中医证候量表坤泰胶囊疗效显著王小云（广东省中医院）5国家“十五”攻关项目（2004BA716B02）8中心，随机、双盲、安慰剂对照坤泰胶囊4#,tid345例绝经综合征妇女（平均51.56岁）3个月KMI，MENQOL，绝经综合征评定量表国内首次绝经综合征多中心、随机、盲法、安慰剂对照临床试验显示：坤泰治疗绝经综合征安全有效。陈大蓉（重庆市中医院）6

国家新药研究基金项目(969010574)6中心，随机、双盲、双模拟安慰剂、对照坤泰胶囊4#,tid；更年安片4#,tid405例围绝经综合征女性（45-55岁）1个月K评分，中医证候评分坤泰胶囊显著改善症状,疗效优于更年安片。4、王小云,等.南方医科大学学报,2006;26(6):796-7985、王小云,等.坤泰胶囊治疗绝经综合征随机对照临床试验6、陈大蓉,等.中医杂志,2001;42(2):95-97K评分=Kupperman评分；KMI=Kupperman绝经指数；MENQOL=绝经期生存质量量表；MMSE=简易智能精神状态量表和颜坤泰治疗围绝经期综合征安全有效坤泰对血清E2水平影响不大数据来源：张绍芬等

坤泰胶囊对绝经早期妇女生活质量及乳房胀痛、阴道流血的影响《中国中西医结合杂志》2008,11（28）：972-976有子宫组在30pg/ml左右显著改善围绝经期症状数据来源：孙爱军,林守清,等.国家“十五”攻关项目（2004BA720A08）一项“10000例女性服用坤泰胶囊治疗1个月疗效评价”研究结果显示：坤泰胶囊改善失眠、心烦症状具有明显的优势！103疗效与卵巢功能相关，越早使用，效果越好林守清,等.中国新药杂志,2005;14(12):98-102VS坤