肿瘤和遗传医学知识专题讲座专家讲座

第八章肿瘤与遗传肿瘤和遗传医学知识专题讲座第1页肿瘤是严重威胁人类生命最严重疾病之一。多年来,科学家们一直致力于解开肿瘤发生之谜。当代医学已经证实,肿瘤发生与遗传原因有着非常亲密关系,各种环境原因直接或间接地作用于体细胞遗传物质,引发染色体或DNA改变,在此基础上,体细胞去分化并无限制地增殖而形成肿瘤细胞,又经过促进和进展等过程,最终形成各种恶性肿瘤。所以,人体肿瘤发生是有一定遗传基础,它是一个体细胞遗传病。恶性肿瘤是当前危害人类健康最严重疾病之一。在我国,男性癌症患者死亡居各类死因第二位,占全部死亡11.31%；女性占第三位,占总死亡率8.85%,所以,研究肿瘤、攻克癌症已成为科学界和医学界主要研究课题。第一节肿瘤发生中遗传原因第三节肿瘤发生遗传机制第二节肿瘤染色体异常本章介绍肿瘤和遗传医学知识专题讲座第2页第一节肿瘤发生中遗传原因肿瘤是一个常见病、多发病。各种环境原因直接或间接作用于体细胞遗传物质,引发染色体或DNA改变,在此基础上,一个体细胞才能去分化并无限制地增殖而形成肿瘤,就是人们常说癌。不一样种族人遗传素质不一样,在不一样人种、不一样民族中,各种肿瘤发病率可有显著差异。恶性肿瘤是当前危害人类健康最严重疾病之一。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第3页

一、肿瘤发病率种族差异

不一样种族人遗传素质不一样，在不一样人种、不一样民族中，各种肿瘤发病率可有显著差异。表现在:

①同一肿瘤在不一样人种发病率不一样:如欧美人乳腺癌发病率较高，而日本人乳腺癌发病率较欧美人士为低，但患松果体瘤者比其它民族高11～12倍。

②不一样人种也有各自不一样高发肿瘤:如中国人鼻咽癌发病率位居世界各民族之首，比印度人高30倍，且这种发病率不因中国人移居到其它国家而降低。移居到美国华人鼻咽癌发病率也比美国白人高34倍，这种种族差异基础即是遗传原因差异。由此可知，肿瘤发生与遗传原因相关。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第4页二、肿瘤家族聚集现象

肿瘤家族聚集现象可表现为癌家族和家族性癌。

1.癌家族是指一个家族有较多组员患一个或几个解剖部位类似癌。在这么家族中表现出恶性肿瘤发病率高,患者发病年纪较早,肿瘤发生部位不局限于同一组织或器官,肿瘤在家族中呈常染色体显性遗传。曾有些人报道过一个G家族,这是癌家族一个最经典例子。有些人追踪了该家族70多年,经过五次调查发觉,G家族10个支系中有842名后代,共有95名癌症患者,其中结肠癌有48人,子宫内膜癌有18人,这两种癌症占多数。在95名患者中,有72人为双亲之一患癌,男患者为47人,女患者为48人,靠近1︰1,符合常染色体显性遗传。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第5页2.家族性癌家族性癌是指一个家族内多个组员患同一个类型肿瘤。比如结肠癌患者12％～25％有结肠癌家族史。我国也有些人报道了一个鼻咽癌高发家族。许多常见肿瘤(如乳腺癌、结肠癌、胃癌)通常是散发,但一部分患者有显著家族史,患者一级亲属发病率通常高于普通人群3～5倍。即使这类癌遗传方式还不很清楚,但已经表明一些肿瘤有家族聚集现象,或者说家族组员对这些肿瘤易患性增高。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第6页三、遗传性癌前病变

人们发觉,一些单基因遗传疾病和综合征中,有不一样程度患恶性肿瘤倾向,我们把它称为“遗传性癌前病变”,其遗传方式大多为常染色体显性遗传。比如I型神经纤维瘤为常染色体显性遗传病。患者沿躯干外周神经有多发神经纤维瘤。患者皮肤有浅棕色“牛奶咖啡斑”,如有6个以上直径超出1.5cm“牛奶咖啡斑”即可诊疗为该病。腋窝有广泛雀斑。3％～15％神经纤维瘤可恶变为纤维肉瘤、鳞癌、神经纤维肉瘤等。现已将致病基因定位于17q11.2,该基因是一个肿瘤抑制基因。

I型神经纤维瘤属于遗传性癌前病变,家族性结肠息肉症、基底细胞痣综合征等也都属这类。。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第7页四、遗传性恶性肿瘤

一些恶性肿瘤能够认定是遗传，且以常染色体显性遗传方式传递。比如视网膜母细胞瘤是一个儿童期就发病眼科恶性肿瘤，70％在两岁前就诊。临床表现为:在早期眼底有灰白色肿块，多无自觉症状。以后肿瘤长入玻璃体内，患者瞳孔扩大，经瞳孔可见黄白色反光，被称为“猫眼”，“猫眼”是本病最易发觉早期症状。伴随眼内肿物生长，症状逐步加重，可出现头痛、眼痛、结膜充血、角膜水肿等症状。今后，肿瘤继续生长，能够穿破角膜、巩膜、向眼外生长，也可使眼球突出或进入眼眶向颅内蔓延，经血液循环向全身转移。

该病包含遗传型和非遗传型两类。约40％病例为遗传型，遗传方式为常染色体显性遗传。遗传型患者发病早，平均发病时间为10月龄婴儿，且为双侧发病。非遗传型占60％，发病年纪晚，平均发病时间约为生后18个月，普通为单侧发病。

该病致病基因为隐性基因rb，定位于13q14，它等位基因RB是肿瘤抑制基因。属于遗传性恶性肿瘤还有神经母细胞瘤等。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第8页五、染色体不稳定综合征

人们发觉，肿瘤与染色体不稳定性之间存在某种联络。一些遗传病患者轻易自发或诱发染色体断裂和重排，且易患肿瘤，我们把这类疾病称为染色体不稳定综合征。

Fanconi贫血是一个儿童骨髓疾病，为常染色体隐性遗传，临床表现为全血细胞降低，又称先天性全血细胞降低症。患者表现贫血、易疲乏、易出血和感染等症状，还伴发侏儒、小眼球、心肾畸形、拇指骨和桡骨发育不良，皮肤有色素从容等:患者白血病发病率比普通人群高20倍，染色体自发断裂率显著增高，单体断裂和裂隙、双着丝粒染色体等也很常见。

除本病外，染色体不稳定综合征还有毛细血管扩张性运动失调和Bloom综合征。这三种病人均易继发白血病和淋巴系统恶性肿瘤，肿瘤发病率高于正常群体数十倍。同时染色体不稳定，外周血细胞遗传学检验显示患者染色体自发断裂、重排及脆性部位均显著高于正常人。。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第9页六、肿瘤遗传易感性

许多事实已证实,遗传原因与肿瘤发生相关。遗传性癌前病变和遗传性恶性肿瘤显示了致病基因在肿瘤发生中主要作用,它们呈孟德尔遗传。然而,肿瘤发生并非如此简单划一,大多数人类肿瘤虽受遗传影响,但不呈孟德尔遗传。遗传物质变异只是决定了个体肿瘤易感性增高,并非直接引发细胞癌变,只是在环境原因造成其它突变基因参加下才诱发肿瘤。

肿瘤遗传易感性是指在一定内外环境原因影响下,由遗传基础决定个体易患某种恶性肿瘤倾向。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第10页调查显示，乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、肝癌等都有高发家庭，患者一级亲属发病风险高于普通群体发病率3～10倍。这些肿瘤发生都有一定遗传基础，如基因突变、染色体不稳定、肿瘤抑制基因杂合丢失等，而吸烟、黄曲霉素B.腌腊食品富含二乙基亚硝胺等环境原因则成为肿瘤发生促发原因。

对肺癌研究表明，吸烟是肺癌发生主要诱因，但不是每个吸烟者都患肺癌，这也同个体遗传基础相关。在人群中不一样人芳烃羟化酶活性不一样，而该酶活性与肺癌遗传易患性相关联。调查显示，酶呈低诱导活性、中等诱导活性和高诱导活性个体分别占肺癌患者4％、30％、66.6％，说明此酶活性越高，把烟草中前致癌物活化为致癌物可能性越大，肺癌发病风险也越高。

除了酶活性改变能够影响致癌化合物在体内代谢和灭活外，一些遗传性免疫缺点患者和染色体病患者都表现为易患肿瘤。如先天愚型患者急性白血病发病率比正常人高15～18倍。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第11页第二节肿瘤染色体异常肿瘤发生与染色体畸变相关性已经被逐步认识。人们注意到,几乎全部肿瘤细胞都含有染色体异常,这被认为是癌细胞特征。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第12页自从1960年首次报道慢性粒细胞白血病存在有Ph染色体以来,肿瘤发生与染色体畸变相关性已经被逐步认识。人们注意到,几乎全部肿瘤细胞都含有染色体异常,这被认为是癌细胞特征。

在同一肿瘤各个细胞中,染色体异常有其共性,这表明它们起源于一个共同突变细胞,经过有丝分裂而形成克隆(克隆是指从一个祖先细胞经有丝分裂形成遗传组成相同细胞群体)。然而,单克隆起源癌细胞又能够受内外原因影响不停发生变异,造成同一肿瘤不一样细胞核型有所差异,展现多样性。在肿瘤发生过程中,有染色体畸变是致死,这么细胞会被选择作用所淘汰,有异常核型却能使细胞取得生长优势。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第13页肿瘤细胞群就是这么不停处于选择和演变之中，使同一肿瘤内各个细胞核型不完全相同。我们把在一个肿瘤细胞群体中占主导地位克隆称为干系，干系细胞生长占优势，肿瘤生长主要是干系增殖结果:干系细胞中染色体数目称为众数。干系以外非主导细胞系称为旁系，旁系细胞生优点于劣势。然而当条件改变时，旁系和干系也可发生转化。在同一肿瘤内全部细胞，染色体异常能够是相同，也能够是不一样。

一、肿瘤染色体数目异常

肿瘤细胞大多为非整倍体，有超二倍体和亚二倍体以及假二倍体等，肿瘤细胞也有假三倍体、假四倍体，三倍体、四倍体、亚三倍体、亚四倍体等。

肿瘤和遗传医学知识专题讲座第14页食管癌染色体异常肺癌染色体异常肿瘤和遗传医学知识专题讲座第15页

二、肿瘤染色体结构异

肿瘤染色体结构异常很多见。在56种人类肿瘤中已发觉3152种染色体结构异常,形式包含易位、缺失、重复、环状染色体和双着丝粒染色体等。假如在一个肿瘤内,较多细胞出现一个相同或相同结构异常染色体,这个染色体就称为标识染色体。它可分为特异性标识染色体和非特异性标识染色体两类。特异性标识染色体是指经常出现在某一肿瘤,对该肿瘤含有代表性染色体。比如,Ph染色体(费城染色体)就是慢性粒细胞白血病标识染色体。它是由Nowell和Hungerford于1960年在美国费城发觉,并以此命名为Ph或Ph染色体。它是一个很小近端着丝粒染色体,小于G组染色体,最初认为是22号染色体长臂缺失所致,后经染色体显带技术证实,它是9号和22号染色体长臂相互易位所形成,即t(9；22)(q34；q11)。易位结果造成9q+和22q-,也就是9号染色体长臂加长,22号染色体长臂缩短,形成了Ph染色体（见下列图）。。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第16页肿瘤和遗传医学知识专题讲座第17页

Ph染色体有主要临床意义:

①Ph染色体对慢性粒细胞白血病有较强特异性，大约95％慢性粒细胞白血病患者Ph染色体为阳性。

②Ph染色体有早期诊疗价值，它可见于慢性粒细胞白血病早期患者骨髓细胞中，且能够先于临床症状出现。

③可作为判定治疗效果一个指标。化学治疗后Ph染色体可降低、消失，所以可用于判断疗效。特异性标识染色体还有Burkitt淋巴瘤14q染色体等。

有些染色体异常不属于某种肿瘤所特有，即同一染色体可出现在不一样肿瘤中，或不一样染色体异常可见于同一肿瘤中，像这么只见于少数肿瘤细胞中，对于整个肿瘤来说不具代表性染色体称为非特异性标识染色体。。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第18页第三节肿瘤发生遗传机制机体内细胞生长和分化是严格有序进行,受到了精细调控。当一些情况下,细胞摆脱了正常调控而进行异常分裂增殖时,这些细胞克隆逐步扩大就将形成肿瘤。肿瘤发生包括各种基因突变和多步骤过程。只有揭示肿瘤发十和转移机制,才能最终攻克肿瘤。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第19页一、体细胞突变

肿瘤可被看作是在个体遗传素质基础上,尤其是个体对肿瘤遗传易患性基础上,致癌因子引发细胞遗传物质结构和功效异常结果。这种异常大多数不是由生殖细胞遗传而来,而是在体细胞中新发生基因突变所致。所以,有些人认为,多数肿瘤可看成是一个体细胞遗传病(体细胞遗传病是指因为体细胞遗传物质突变引发疾病)。

肿瘤既然是体细胞突变结果,则它应起源于单个突变细胞(单克隆)。研究表明,大多数恶性肿瘤细胞中几乎总是同一染色体失活,且肿瘤全部单细胞中,也通常可见相同标识染色体,这说明肿瘤起源于单一突变细胞。

肿瘤和遗传医学知识专题讲座第20页二次突变学说Kundson于70年代初提出了二次突变学说，用来解释肿瘤发生中遗传原因作用方式。

该学说认为:一个肿瘤是由一个恶性细胞增殖而成(即一个克隆)，而一个正常细胞需经过两次突变才能变为恶性肿瘤细胞。

第一次突变可能发生在生殖细胞或由父母遗传而来，为合子前突变，也可能发生在体细胞；第二次突变则均发生在体细胞本身。在遗传型肿瘤，如视网膜母细胞瘤，患儿出生时全身全部细胞已经有一次基因突变，肿瘤易患性升高，若在出生后某个视网膜母细胞再发生一次突变(第二次)，就会转变成肿瘤细胞，故遗传型视网膜母细胞瘤发病早，并多为双侧发病或多发性。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第21页非遗传型视网膜母细胞瘤发生则需要一个细胞在出生后积累两次突变，且这两次突变都要发生于同一座位，这种情况出现可能性相对较小，因而非遗传型视网膜母细胞瘤发病晚，多为单侧发病。因为这些突变只发生于体细胞中，故不遗传。二次突变学说对一些遗传性肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等发生作了较为满意解释。

另外，还有基因外调整学说用于解释细胞癌变机制。该学说认为体细胞癌变并非一定有基因结构改变，当基因以外物质或原因如蛋白质、RNA.生物膜发生了改变，也能使生长、分化相关基因异常关闭或开启，从而使细胞转化成癌细胞。。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第22页体细胞突变肿瘤和遗传医学知识专题讲座第23页二、癌基因和肿瘤抑制基因

伴随分子遗传学研究深人,越来越多证据表明,基因改变是肿瘤起源与发展分子基础。有两类基因直接参加肿瘤发生,它们是癌基因和肿瘤抑制基因。

正常细胞增殖调控大致可分为正调整和负调整。正调整使细胞进入增殖周期,阻止细胞发生分化,而负调整则抑制细胞进入增殖周期,促进其分化成熟。癌基因表示产物对细胞增殖起正调整作用,当它们发生结构改变或过分表示时,会引发细胞过分增生。而肿瘤抑制基因产物对细胞增殖起负调整作用,当它结构和功效改变时,也就不能有效地抑制细胞分裂。故癌基因激活和肿瘤抑制基因失活能够造成肿瘤发生。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第24页(一)癌基因

癌基因是指能使细胞恶性转化核酸片段。存在于人类或其它动物细胞以及致癌病毒基因组内。假如癌基因结构发生改变或者过量表示，就会引发细胞失控地生长，造成细胞发生癌变。

1.癌基因分类癌基因可分为两类:病毒癌基因和细胞癌基因。病毒癌基因是指逆转录病毒基因组里带有，可使受感染宿主细胞发生癌变基因。细胞癌基因又称为原癌基因，是指存在于人类或其它动物正常细胞基因组中，控制细胞增殖与分化基因，一旦被激活后可使细胞发生恶性转化。也就是说原癌基因在每一个正常细胞基因组中都含有，但它不具备致癌活性，只是在它被激活后才变成癌基因，所以癌基因也称为转化基因。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第25页2.癌基因功效

原癌基因有着很主要生理功效,它是细胞正常生长、分化必需,原癌基因编码蛋白质产物参加生命活动最基本生化过程即细胞生长、增殖。原癌基因可编码一些因子、受体和酶,在生长信号传递和细胞分裂中发挥作用,也可编码DNA结合蛋白,参加基因表示或复制调控。原癌基因在个体发育或细胞分裂一定阶段十分主要,而在机体生长发育过程完成后,多处于封闭状态,即不表示或低表示,一旦这些基因表示时间有误、表示地点不恰当、表示量不适当,就能够造成细胞无限制地增殖并出现恶性转化。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第26页3.癌基因激活原癌基因是正常生命活动所必需基因，并无致癌活性，但原癌基因能够被激活，激活方式有四种:

(1)点突变:原癌基因在环境原因作用下(射线照射、化学致癌物诱导等)可发生点突变，从而转化成有活性癌基因。点突变可使原癌基因所编码蛋白质改变，产生异常基因产物，点突变也可使基因摆脱正常调控而过分表示。

(2)开启子插人:当一个很强开启子插入到一个没有转化活性原癌基因附近时，可使原癌基因表示增强，出现强烈致癌活性，如:将鸟类白细胞增生病毒接种到鸡体内，即使这种病毒本身不含癌基因，但含有一个长末端重复序列，是一个很强开启子，可激活体内原癌基因，造成B细胞淋巴瘤。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第27页

(3)基因扩增:原癌基因可因某种原因本身扩增而过分表示。在正常基因组中原癌基因只有单个拷贝，转录产物有限，所以不会使细胞癌变。在受某种原因影响后，原癌基因增加了在基因组拷贝数，由原来一份增加到几十份甚至几百份，这被称为癌基因扩增。当癌基因数量增多后就会造成基因产物数量也随之增加，从而造成细胞癌变。

(4)染色体易位:因为染色体断裂与重排，细胞癌基因在染色体上位置能够发生改变。易位可使原来无活性原癌基因移至一些强有力开启子或增强子附近而被活化，造成肿瘤发生。易位也能够造成癌基因重排或融合，如:慢性粒细胞白血病人中检验到Ph染色体，它由9号和22号染色体相互易位形成，易位使9号染色体上原癌基因abl和22号染色体上bcr基因形成了结构异常融合基因bcr-abl，它所编码蛋白质促进细胞恶性转化。。肿瘤和遗传医学知识专题讲座第28页肿瘤和遗传医学知识专题讲座第29页(二)肿瘤抑制基因

正常细胞基因组内存在抑制肿瘤发生基因称为肿瘤抑制基因,又称抑癌基因或抗