外源化学物在体内的生物转运

外源化学物在体内的生物转运

ADME过程吸收：外源化学毒物通过与机体接触进入循环系统的过程分布：由循环系统分散到全身组织细胞中代谢：在组织细胞内经酶类催化发生化学结构与性质变化的过程排泄：外源化学毒物及其代谢物通过排泄过程离开机体

图2-1外源化学物在体内的动态变化过程ADME过程

化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称为生物转运（biotransportation)。化学毒物的代谢和排泄合称为消除（elimination）。

化学毒物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：一是化学毒物的固有毒性和接触量；二是化学毒物或其活性代谢物到达作用部位的效率，而后者与化学毒物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程有关。因此，研究化学毒物在体内的生物转运和生物转化过程，可为了解化学毒物在体内的转归、生物学效应和毒作用机制提供可靠资料。第一节生物转运

一、被动转运

1．简单扩散又称脂溶扩散。化学毒物顺浓度梯度（高→低）经脂质双分子层进行扩散性转运。

条件：①膜两侧存在浓度梯度；②化学毒物必须有脂溶性；③化学毒物必须是非电离状态。简单扩散方式不消耗能量，不需载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响。Fick定律：

（1）大多数具有脂溶性（亲脂性）的化学毒物以此方式通过生物膜，

脂／水分配系数是当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。（2）受外源化学物的电离和解离状态的影响：取决于该化学毒物的解离常数pKa和体液的pH。2．滤过和水溶扩散

毛细血管和肾小球的膜上具有较大的孔（约70nm），可通过相对分子质量小于白蛋白（相对分子质量60000）的分子，由于水压和渗透压而产生的水流可顺压差携带化学毒物穿过膜孔。

滤过可使化学毒物的浓度在血浆和细胞外液之间达到平衡，但不能使化学毒物的浓度在细胞外液和细胞内液之间达到平衡。

一般情况下，4nm的膜孔只能通过相对分子质量小于100、不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2，CO2等气体分子，这种方式即为水溶扩散。相对扩散率与该物质在膜两侧的浓度差成正比。

3．易化扩散又称为载体扩散，其机制可能是膜上蛋白质载体特异地与某种化学毒物结合后，其分子内部发生构型变化而形成适合该物质透过的通道而进入细胞。易化扩散只能按顺浓度方向转运，因而不需消耗能量。

葡萄糖？？？是细胞在特殊的蛋白质介导下消耗能量，将物质从低浓度一侧转运到高浓度一侧的过程。

原发性/继发性二、主动转运（activetransport）

特点：①需有载体参加；②化学毒物可逆浓度梯度转运；③该系统需消耗能量，因此代谢抑制剂可阻止此转运过程；④载体对转运的化学毒物有特异选择性；⑤转运量有一定极限，当化学毒物达一定浓度时，载体可达饱和状态；⑥由同一载体转运的两种化学毒物间可出现竞争性抑制。①多药耐受（mdr）蛋白或p-糖蛋白质家族②多耐受药物蛋白质（mrp）家族③有机阴离子转运多肽（oatp）家族④有机阴离子转运体（oat）家族⑤有机阳离子转运体（oct）家族⑥核苷转运体（n1）家族⑦二价金属离子转运体（dmt）⑧肽类转运体（pept）（1）胞吞（2）胞吐三、膜动转运

特殊转运（specialtransport）:外源化学物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动

主动转运易化扩散膜动转运第二节吸收

吸收（absorption）是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面（如皮肤、消化道黏膜和肺泡）的生物膜转运至血循环的过程。外源化学物主要通过呼吸道、消化道和皮肤吸收。在毒理学实验研究中有时还采用特殊的染毒途径如腹腔注射、静脉注射、肌肉注射和皮下注射等。

外源化学物在从吸收部位转运到血循环的过程中已开始被消除，此即在胃肠道粘膜、肝和肺的首过效应（first-passeffect）。

将在吸收部位发生代谢后再进入体循环的现象都理解为首过效应。一、经胃肠道吸收(1)毒物的吸收可发生于整个胃肠道，甚至是在口腔和直肠中，但主要是在小肠，(2)方式：简单扩散，主动转运，滤过、吞噬、胞饮等(3)外源化学物经胃肠道被动扩散主要取决于外源化学物的脂溶性和pKa，胃肠道腔内pH。(4)特殊转运系统(5)

胃肠道中的消化酶或菌群的作用

二、经呼吸道吸收

（1）经呼吸道吸收，以肺泡吸收为主，经肺吸收的速度相当快，仅次于静脉注射（2）鼻腔吸收：表面积较小，但黏膜有高度通透性（3）气态物质在呼吸道吸收与作用的部位主要取决于其脂溶性和浓度

（4）气态物质到达肺泡后，主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液，其吸收速度于其在血中的溶解度、肺通气量和血流量

有关（5）影响气溶胶吸收的重要因素是气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性（6）颗粒物可引起上呼吸道炎症

气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比称为该气体的血－气分配系数，此系数越大，气体越易被吸收入血液。正常的肺和吸烟的肺煤尘肺三、经皮肤吸收

（1）毒物经皮吸收必须通过表皮或附属物（汗腺、皮脂腺和毛囊）。经皮吸收的限速屏障是表皮的角质层。（2）一般来说，脂水分配系数高的外源化学物质易经皮肤吸收，相对分子质量大于300的物质不易通过无损的皮肤。人体不同部位皮肤对毒物的通透性不同，阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底。四、经其它途径吸收（1）静脉注射（2）腹腔注射：门脉循环，肝脏。（3）皮下或肌肉注射第三节分布

外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程称为分布（distribution）。

器官或组织：血流量对外源化学物的亲和力在外源化学物的初始分布阶段主要取决于器官或组织的灌注速率。但随时间延长，分布受到外源化学物经膜扩散速率和器官组织对外源化学物的亲和力的影响，引起外源化学物的再分布。一、毒物在体内的贮存

进入血液的外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果外源化学物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库。

两重意义：一方面对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒物的量；另一方面可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害。

1．与血浆蛋白结合作为贮存库2.肝和肾作为贮存库3.脂肪组织作为贮存库4．骨骼组织作为贮存库

二、机体的屏障作用

(1)血－脑屏障(2)胎盘屏障(3)其它屏障血－眼屏障，血－睾丸屏障等

排泄(excretion)是化学毒物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。第四节排泄

一、经肾脏排泄

(1)肾小球滤过膜孔（70nm）、滤过压、相对分子质量小于60000的外源化学物分子(2)肾小管重吸收:选择性；近曲小管

(3)肾小管分泌

脂/水分配系数高的毒物可以简单扩散的方式进入肾小管上皮细胞并重新吸收入血，而水溶性高的毒物则随尿液排泄。二、经粪便排泄1、未吸收的食物2、胆汁排泄：肝细胞，肠肝循环

3、肠道；外源化学物可经被动扩散从血液直接转运到小肠腔内，也可在小肠粘膜经生物转化后排入肠腔，小肠细胞的快速脱落；大肠有机酸和有机碱主动排泌系统

4、肠道菌群

三、经肺排泄：在体温下优先以气态存在的物质四、其它途径排泄：乳汁、汗腺和唾液、毛发和指甲、第五节毒物动力学

毒物动力学（toxicokinetics）是以速