临床多发磨玻璃结节样肺癌如定义、病理特征、随访策略、诊断分期及治疗要点

临床多发磨玻璃结节样肺癌如定义、病理特征、随访策略、诊断分期及治疗要点肺癌在世界范围内发病率虽位居第2位，但病死率仍高居首位。早期发现、早期诊断、早期治疗是降低肺癌病死率的重要手段。多发磨玻璃结节（GGN）样肺癌是同时性多原发肺癌的一种特殊类型，同时存在2个及2个以上病灶，具有惰性发展、极少淋巴结或远处转移、病理阶段相同或不同、驱动基因突变具有差异性、影像学表现多样化和预后较好等特点。随着CT筛查的普及，越来越多的多发磨玻璃结节被检出。肺结节的相关分类及病理演变过程根据肺GGN内是否含有实性成分，分为纯磨玻璃结节（pGGN）、部分实性结节（mGGN）和实性结节，而pGGN及mGGN又称为亚实性结节（SSN）。肺GGN常被认为可能是癌前病变或早期肺癌的征象，而GGN样肺癌（GGN-LC）具有惰性发展和极少淋巴结或远处转移等特点，预后良好，这类肺癌不同于传统意义上的早期肺癌，应该是肺癌中的特殊亚型。GGN样肺癌的病理类型为肺腺癌相关的组织亚型，可涉及从肺泡上皮不典型腺瘤样增生（AAH）到原位腺癌（AIS），到微浸润腺癌（MIA），再到浸润性腺癌（IAC）等多个腺癌演进阶段。多发磨玻璃结节的定义和病理特征多发GGN一般是指肺内同时存在2个及2个以上最大径≤30mm的GGN病灶，多发GGN样肺癌（mGGN-LC）是同时性多原发肺癌的一种特殊类型，同时存在2个及2个以上病灶；其具有「惰性」发展、极少淋巴结或远处转移、病理阶段相同或不同、驱动基因突变具有差异性、影像学表现多样化和预后较好等特点。

多发GGN样肺癌与单发结节的临床病理特征相比没有差异，主要取决于主病灶。主病灶是指影像学上多发GGN中长径最大或实性成分占比（CTR）最高或提示恶性征象最高的病灶。主病灶是分期、判断治疗时机、确定手术范围及估计预后的重要参考指标。多发磨玻璃结节的随访策略多发磨玻璃结节的随访与单发磨玻璃结节类似。CT是随访和诊断肺GGN的首选方法，建议有条件的医疗机构使用64排及以上多排螺旋CT，强调薄层HRCT扫描、靶扫描或靶重建，不需要注射对比剂。临床上将随访3个月后消失的GGN称为暂时性GGN，未消失者称为持续性GGN。持续性GGN有潜在恶性的可能，一般需要经过较长时间的发展才可能演变成恶性。因此发现GGN要采用「观察-等待」的方法进行一定时间的随访，观察其动态变化，以便确定GGN的性质。pGGN和mGGN随访策略有所不同：1.pGGN：（1）最大径<8mm者每年复查1次CT；（2）pGGN最大径8～14mm者每半年复查1次CT；（3）最大径≥15mm者应在3个月复查1次CT。pGGN在5年的随访过程中约13%～23%会有所增长。2.mGGN：（1）最大径<6mm、实性成分<5mm或CTR<25%者6个月复查1次CT；（2）最大径>6mm、实性部分≥5mm或CTR≥25%者应在3个月复查1次CT。mGGN在5年的随访过程中约48%～55%会有所增长。

如果有主病灶，推荐首次检查后1～3个月再行CT随访；如果病变持续存在，进行至少3年的随访，一般推荐5年，或者推荐活检或外科治疗，尤其是对内部实性成分直径>5mm的病灶。如果没有主病灶，即结节均为直径>5mm且<10mm的pGGN，或者实性成分<5mm的mGGN，推荐首次检查后1～3个月再行CT随访；如无变化，其后至少3年内每年1次CT随访，一般推荐5年；如果发现病灶变化，应调整随访周期。随访过程中GGN增长和实性成分变化是核心指标；在随访过程中出现如下情况多考虑为恶性：（1）病灶最大径增长，倍增时间符合肿瘤生长规律；（2）pGGN病灶稳定或增长，并出现实性成分；（3）mGGN病灶稳定，但实性成分增加；（4）出现其他恶性征象，如分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、支气管充气征、空泡征、血管集束征或血管在结节内扭曲扩张及囊腔型等征象。多发磨玻璃结节诊断及分期多发磨玻璃结节的影像学诊断主要依靠CT检查，pGGN原则上不建议做增强CT扫描，但是最大径超过8mm的实性结节或实性成分≥5mm的mGGN以及与肺血管关系密切或者怀疑淋巴结转移者建议行常规剂量增强薄层CT检查明确结节性质。PET-CT对GGN病灶的诊断价值有限。人工智能技术目前正应用于临床，AI的进步可能有助于医生发现和诊断GGN，但需要进一步深度学习。

病理穿刺活检是明确GGN性质和决定治疗方式重要手段，经胸壁肺穿刺活检技术（PTNB）和经支气管肺活检（TBLB）是最常用的两种非手术活检技术。部分患者可考虑胸腔镜下活检。目前尚无公认的多发GGN样肺癌诊断标准，对于肺内同时存在2个及2个以上病灶，其诊断可考虑以下几点：首次发现的pGGN≥15mm，mGGN≥8mm（实性成分≥5mm或CTR≥25%）。在随访过程中：①≥8mm的pGGN在基线基础上稳定、增长（≥2mm）并出现实性成分；②≥8mm的mGGN稳定、增长（≥2mm）或实性成分增加。（3）其他恶性征象，如分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、支气管充气征、空泡征、血管集束征或血管在结节内扭曲扩张及囊腔型等征象。（4）术后或活检病灶间无相同的驱动基因突变。具备前3条中的任何两项可临床诊断，3条的任何两项加第4条可明确诊断。

原则上依据第8版TNM分期，对于多发GGN样肺癌，T分期按照结节的最高T分期标注，并用括号标注GGN的个数（用「m」）。由于多发GGN样肺癌极少有淋巴结或远处转移，对N和M分期影响不大，但是仍要按照患者的具体情况进行总体评估：例如T1a（5）N0M0。多发磨玻璃结节治疗术前采用MDT工作模式和医患共同决策，讨论制订个体化治疗方案。手术是处理多发GGN样肺癌主要和最有效的手段，手术切除的预后好，即使是亚肺叶切除也不影响预后。外科处理没有标准模式，建议术前采用MDT工作模式和医患共同决策，讨论制订个体化治疗方案。外科手术适应症：指主病灶（1）最大径≥15mm的持续性pGGN，实性成分≥5mm或CTR≥25%的持续性mGGN；（2）影像学形态如分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、支气管充气征、空泡征、血管集束征或血管在结节内扭曲扩张及囊腔型等恶性征象者；（3）动态随访后稳定或增长（结节最大径增长≥2mm或实性成分增加）者。术前可有多种定位方法，如经胸壁肺穿刺定位、经支气管穿刺定位、3D技术等。手术禁忌证：不能耐受手术切除标准要符合一个主要条件和/或两个或两个以上的次要条件。主要条件：第1秒用力肺活量（FEV1）或一氧化碳弥散量（DCLO）≤50%；（2）次要条件：①FEV1或DLCO51%～60%；②高龄≥75岁；③肺动脉高压>40mmHg；④左室射血分数（LVEF）≤40%；⑤休息或轻度锻炼动脉血氧分压（PaO2）<55mmHg或动脉血氧饱和度（SpO2）≤88%和动脉血二氧化碳分压（PaCO2）>45mmHg。对于不愿接受外科手术或存在外科手术禁忌或外科手术无法切除所有病灶的患者，热消融是治疗肺多发GGN样肺癌的首选治疗方法之一或者是手术切除的重要补充。目前用于GGN治疗的主要包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）和冷冻消融。从2012年开始NCCN指南推荐影像引导下热消融（IGTA）技术是治疗多原发肺癌的手段之一。2021年NCCN首次将IGTA作为一项独立的局部治疗手段在早期肺癌、多原发肺癌治疗等方面进行了推荐。支气管镜引导下热消融是近年来出现一种新型消融技术，已应用于多发GGN样肺癌的治疗，并有一定的优势。多发磨玻璃结节治疗后随访策略

（一）手术后随访术后随访：对于行手术切除的多发GGN样肺癌患者，术后如无明显残留病灶，术后2年内每6个月随访1次胸部CT，之后每年随访1次胸部CT。若患者术后仍有残留病灶，则根据残留病灶进行随访。当主病灶切除后，残留病灶不管是否处理，还是稳定增长或有新发病灶，都不会影响患者的预后。新发GGN随访：建议按升级随访策略随访。pGGN：（1）最大径<6～8mm者6个月随访1次；（2）8～14mm者每3个月随访1次。mGGN：（1）最大径<6mm、实性成分<5mm或CTR<25%，每3个月复查1次CT。新发mGGN实性成分≥5mm或CTR≥25%时，建议行常规剂量增强薄层CT和/或PET-CT检查明确结节性质。新发GGN样肺癌治疗原则：（1）新发单病灶：亚肺叶切除手术治疗为主；（2）新发多病灶：全面评估患者心肺功能后，经MDT工作模式和医患共同决策制订治疗方案，主要有手术切除、热消融等方式。

（二）热消融后随访

随访：术后1个月复查胸部CT，3个月后再复查胸部CT，主要观察局部病灶是否完全消融以及并发症等。以后每6个月复查胸部CT，主要观察局部病灶是否复发、是否逐渐形成疤痕、肺内是否有新发病灶等。两年后