全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用专家讲座

全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中应用全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第1页理论依据：

－急性发作期：全身性＋气道炎症－全身激素：起效快速

全身性糖皮质激素应用必要性全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第2页全身性糖皮质激素

在哮喘急性发作中作用GINA推荐，除非是很轻发作，不然都应该使用全身性糖皮质激素（证据级别：A级）

有利于控制哮喘症状深入恶化有利于降低急诊就诊和住院率有利于预防早期复发有利于降低并发症GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated.全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第3页糖皮质激素作用机制、治疗作用全身性糖皮质激素分类

临床应用内容提要全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第4页糖皮质激素作用机制新认识基因组机制非基因组机制全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第5页皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮

合成酶环氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受体内皮素-1脂皮素-1-受体内核酶中性肽链内切酶GCS

GRE:糖皮质激素

反应元件糖皮质激素基因组机制全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第6页糖皮质激素基因组机制激素胞内受体

核内

影响基因转录

蛋白合成、激活或抑制特点：起效慢作用消减慢小剂量即可引发全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第7页糖皮质激素非基因组机制分类分子效应细胞效应特异作用与胞浆GR结合与膜GR结合与其它受体结合cPLA2细胞凋亡，改变IP3，蛋白激酶C，cAMP，MAPK非特异性作用溶于胞膜中膜理化特征和膜相关蛋白活性改变(Zock,etal.CinPharmacokinet，，44（1）：74)全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第8页效应产生快速（15分）需较大剂量产生解释冲击剂量治疗时临床效应解释糖皮质激素应用紧急：大剂量慢性：小剂量糖皮质激素非基因组机制全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第9页抑制炎症反应过程抑制过敏反应，介质释放提升

2受体功效降低血管通透性抑制M受体功效其它糖皮质激素平喘药理全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第10页糖皮质激素。。。。。炎症细胞嗜酸性细胞Ｔ-淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞树突状细胞

数量（凋亡）

细胞因子

数量

细胞因子

数量结构细胞上皮细胞

细胞因子介质内皮细胞

渗漏气道平滑肌

２受体腺体

腺体分泌成纤维细胞

生长因子全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第11页抑制炎症反应过程抑制过敏反应，介质释放提升

2受体功效降低血管通透性抑制M受体功效糖皮质激素平喘药理学作用全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第12页早期使用全身性糖皮质激素降低

急性哮喘住院率资料来自一篇对12项相关成人和儿童急性哮喘治疗临床研究荟萃分析（N=863）结果显示：患者急诊室1小时内早期应用静脉，肌肉注射或口服糖皮质激素，最多可降低60%住院率SlamleyBetal.JournalofAshma.;43:1-11RoweBH.CochraneDatabaseSystRev:CD002178(24)全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第13页全身性糖皮质激素可降低哮喘复发率

资料来自一篇对7项相关成人和儿童哮喘急性发作激素治疗研究荟萃分析。结果显示：给予短期口服或肌肉注射糖皮质激素治疗，可使第二周哮喘复发率下降65%。SlamleyBetal.JournalofAshma.;43:1-11RoweBH.CochraneDatabaseSystRev:CD000195(25)全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第14页糖皮质激素作用机制、治疗作用全身性糖皮质激素分类临床应用内容提要全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第15页缓解药品速效吸入型

2受体激动剂口服速效

2受体激动剂抗胆碱能药品茶碱全身性糖皮质激素

控制药品吸入型糖皮质激素吸入长期有效

2激动剂色甘酸钠和奈多罗米钠白三烯调整剂茶碱

全身性糖皮质激素抗IgE药品口服抗过敏药品哮喘治疗药品GINA全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第16页1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F糖皮质激素基本结构及变异(以甲基强松龙为例)HO全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第17页HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可松（短效）FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松（长期有效）CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲基强松龙（中效）全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第18页甲基强松龙

甲强龙

抗炎活性是氢化可松5倍氢化可松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可松提升抗炎活性减弱水钠潴留全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第19页CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3琥珀酸钠HO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松磷酸盐F电活性减弱亲脂性增加

对HPA轴抑制

肌肉毒性甲强龙

快速穿透细胞膜；快速抵达靶器官地塞米松甲基强松龙

全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第20页甲强龙C1=C2双键－增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱C6

甲基化

－快速起效，

糖皮质激素活性增加C9

未氟化

－HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化

－使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第21页激素血浆半衰期(分)生物半衰期(h)短效(8-12h)可松氢化可松30908-128-12中效(12-36h)泼尼松泼尼松龙甲强龙

6020018012-3612-3612-36长久有效(36-54h)地塞米松倍他米松100-300100-30036-5436-54糖皮质激素半衰期

中效糖皮质激素(如甲强龙

)是适当选择人民卫生出版社《药理学》第五版P.289全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第22页抗炎活性受体亲和力及起效时间对HPA轴抑制强度水钠潴留作用常见糖皮质激素比较

全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第23页糖皮质激素抗炎强度等效剂量氢化可松120强松45强松龙45甲强龙

54氟羟强松龙54倍他米松250.75地塞米松250.75糖皮质激素抗炎作用比较人民卫生出版社《药理学》第五版P.289全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第24页糖皮质激素和肺部受体亲和力氢化可松100强松5强松龙220甲强龙

1190氟羟强松龙190倍他米松540地塞米松710BaxterRousseau-Humanfœtallung糖皮质激素和肺部受体亲和力比较全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第25页0102030405060708002.557.51012.515强松龙甲强龙血浆药品浓度ng/尿液药品浓度ug支气管肺泡灌洗液中药品浓度ng/尿中药品浓度ug甲强龙在肺部浓度高Vichyanond,1989治疗浓度甲强龙

，支气管肺泡内药品浓度是等剂量强松龙药品浓度5倍全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第26页糖皮质激素起效时间比较达峰时间(分)肺部检测到时间(分)起效时间(小时)氢化可松60－>6强松－－－甲强龙

5<201地塞米松60(磷酸盐)180(醋酸盐)180－AntalEJ,etal.JPharmacokinetBiopharm1983;11(6):561-576FieSB.ClinicalPerspectivesonAcuteAsthmaTherapyP.5WilliamBKlanestermey.AnnalsofAllergy1976:(37)全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第27页糖皮质激素对HPA轴抑制作用HPA轴抑制时间(天)氢化可松11.25–1.50强松41.25–1.50强松龙41.25–1.50甲强龙

51.25–1.50氟羟强松龙52.25倍他米松503.25地塞米松502.75糖皮质激素对HPA轴抑制人民卫生出版社《药理学》第五版P.289全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第28页8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮质醇昼夜节律隔天用美卓乐

地塞米松正常生物½18-36h生物½36-54h全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第29页糖皮质激素盐皮质激素样作用氢化可松1强松0.8强松龙0.8甲强龙

0.5氟羟强松龙0贝他米松0地塞米松0糖皮质激素水钠潴留作用潴钠

高血压

水肿

心衰排钾

肌无力代谢性碱中毒FlowerRJ，Thepharmacologyoftheglucocorticoids.Corticosteroidsinthe21stCentury.pp5-12

全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第30页糖皮质激素-怎样选择？应考虑以下原因:

－抗炎作用－起效和达峰时间－药品半衰期－医疗费用

全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第31页甲基泼尼松龙氢化可松泼尼松龙GINA支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，，31（3）：177-185指南推荐使用全身性糖皮质激素全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第32页糖皮质激素作用机制、治疗作用全身性糖皮质激素分类临床应用内容提要全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第33页应用指征：中重度哮喘发作轻度发作，经初始吸入速效β2激动剂疗效欠佳者全身糖皮质激素应用指征支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，，31（3）：177-185全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第34页掌握指征适当剂量及疗程

全身糖皮质激素应用标准六字标准：适时足量短程全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第35页9个中心参加随机、开放、平行对照临床研究127例急性中重度急性发作哮喘患者两组：

观察指标：肺功效（PEFR）、哮喘症状和体征改进不良事件发生率甲强龙/美卓乐序贯治疗

急性中重度哮喘临床研究甲强龙(第1－2天)美卓乐(第3－7天)高剂量组80mgbid16mgbid低剂量组80mgbid8mgbid程齐俭、邓为吾、许文兵等，甲强龙序贯治疗急性中、重度哮喘多中心临床研究.中国新药临床杂志;21(2):85-88全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第36页甲强龙/美卓乐可显著缓解

患者急性发作症状喘息咳嗽痰量哮鸣音*:P

0.05：P

0.01

*治疗前后症状评分快速下降全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第37页喘息分数正常

+

++

+++

++++总有效率：96％甲强龙/美卓乐显著改进喘息

全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第38页高剂量

低剂量*******高、低剂量组治疗前后PEFR评分P

0.01总有效率：96％

PEFR在用药第2天即有显著增高，并在整个治疗期继续改进高、低剂量组间无显著差异甲强龙/美卓乐显著改进肺功效全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第39页喘息改进率＝（治疗后数值－治疗前数值）/治疗前数值

不一样剂量组对喘息改进率无差异全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第40页高剂量；低剂量喘乐宁

同时合并平喘药品用量分析氨茶碱

沙丁胺醇日用量降低40.4%.全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第41页组别症状例数开始时间连续时间与药品关系高剂量胃部不适135相关高剂量失眠112无高剂量头晕112无不良事件发生率为2.4％高、低剂量两组之间无显著性差异全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第42页疗效哮喘症状、肺功效和动脉血氧分压可显著改进安全性不良事件发生率为2.4%经济性急诊留观和住院时间降低总医疗费用降低该项序贯治疗方案研究总结全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第43页是一个疗效显著治疗方案起效快速显著改进发作症状和肺功效，降低平喘药品用量降低住院时间，降低总医疗费用含有良好安全性甲强龙/美卓乐序贯治疗

中重度哮喘急性发作全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用第44页GINA推荐：小区治疗：吸入快速ß2激动剂等处理无效患者：应予口服强松龙0.5-1.0mg/kg/24小时或相当剂量其它糖皮质激素