体腔热灌注化疗专家讲座

HyperthermicIntraperitonealChemotherapy

HIPEC体腔热灌注化疗体腔热灌注化疗第1页研究背景1理论基础2临床应用3质量控制4研究背景1理论基础2临床应用3临床研究4体腔热灌注化疗第2页研究背景1疾病5年腹腔转移率5年生存率胃癌90％<10％结直肠癌40％<30％卵巢癌70％<10％腹膜假性粘液瘤100％<20％常见肿瘤腹腔种植转移发生率体腔热灌注化疗第3页研究背景1胃癌大肠癌黏液瘤卵巢癌肝胆系癌恶性腹水早、多、重、差！体腔热灌注化疗第4页研究背景1侵犯浆膜+手术创伤淋巴受侵+淋巴清扫血管受侵+术中出血腹腔内游离癌栓纤维包裹炎症细胞渗透生长因子激发肿瘤种植胃癌种植机制体腔热灌注化疗第5页研究背景1

种子-土壤学说癌细胞脱落

形成适合癌细胞种植

“土壤环境”血凝块血液残留物种子创面愈合术后机体免疫力降低腹膜损伤间皮组织裸露纤维素从容生长因子炎性细胞体腔热灌注化疗第6页研究背景1理论基础2临床应用3质量控制4研究背景1理论基础2临床应用3临床研究4体腔热灌注化疗第7页理论基础2手术放疗化疗生物治疗热疗肿瘤五大治疗体腔热灌注化疗第8页处理方案：HIPEC

HyperthermicIntraperitonealChemotherapy

概念：将含化疗药品液体连续、恒温充盈到体腔并维持一定

时间。（即：恒温浸泡腹腔）目标：预防和治疗腹腔种植转移细胞减灭术CRSCytoreductiveSurgery理论基础2体腔热灌注化疗第9页理论基础2体腔热灌注化疗第10页理论基础2

细胞水平：激活溶酶体,破坏胞浆、胞膜直接杀灭S期和

M期肿瘤细胞组织水平：

干扰糖无氧酵解，造成酸性环境癌组织散热下降/微小血管栓塞,造成癌细胞缺氧/酸中毒/营养障碍,肿瘤变性坏死增加抗癌药渗透力，甚至穿透至腹膜或浆膜下层癌细胞

分子水平：

癌细胞膜上蛋白质变性使得多分子复合物如受体、转导或转录酶等功效失调干扰蛋白质合成上调E-Cad、gamma-cat表示,下调beta-cat表示下调P53、Bcl-2表示；上调Bax表示HIPEC机理-1体腔热灌注化疗第11页理论基础2HIPEC机理-2腹腔内抗癌药品浓度数倍甚至上百倍于体循环浓度，可直接杀灭癌细胞和微小病灶，并降低或防止毒副作用。

温热可提升肿瘤细胞对一些化疗药敏感性，由此产生效果不是单纯累加作用而是倍增关系。在43℃条件下肿瘤细胞对MMC摄取量可增加至78%，药品细胞毒作用从30%提升到50%左右。体腔热灌注化疗第12页理论基础2

在相同时间、浓度下，5-FU、DDP、THP进行HIPEC，癌细胞凋亡率显著高于单纯热疗与单纯化疗之和。

40～42℃：增敏作用

43～45℃：协同作用CHOIEK,etal.Hyperthermia.，19(4)：431-443．EHLERSEM，etal．JCancerResClinOncol，，128(2)．

OTHMANT，etal．Pharmacology，，62(4)：208-212．（1+1>2）热化疗增敏-1体腔热灌注化疗第13页理论基础2热化疗增敏-2热量和药品以高浓度均匀分布在整个腹腔内，提升化疗药品穿透力，进入肿瘤深部；对顺铂药代动力学研究表明：腹腔平均药品浓度是血浆中73倍，约在给药后1～1.5h到达血浆最大药品浓度，腹腔液体排出后仍有65％顺铂留在体内。热可增强卡铂细胞毒作用，当以800～1200mg/m2进行HIPEC时，灌流液中药品峰浓度是血浆峰浓度8～15倍KunisakiC,etal.Hpatogastroenterology.;53(69):473-478.

KimJY,etal.GastricCancer.;4(1):27-33.YonemuraY,etal.Hepatogastroenterol;48:1776–1782.

PanteixG,etal.AnticancerRes.;22(2)：1329-1336．体腔热灌注化疗第14页理论基础2腹膜-血浆屏障

腹膜-血浆屏障能够调整化疗药品在腹腔及血浆中百分比，延缓抗癌药品去除，减轻化疗毒性。摘自：浙江中医药大学从属第一医院程向东教授PPT体腔热灌注化疗第15页理论基础2游离癌细胞SchwarzREAnnSurgOncol.;9(4):394-40051.2%15.7%腹腔游离癌细胞:

(+)(-)进展期胃癌T3游离癌细胞率达80%5年生存率体腔热灌注化疗第16页广州保瑞医疗技术有限企业理论基础2有效去除FCC

FCC(+)患者(39)根治性手术后生存率比较：FCC(-)患者(190)根治性手术后生存率比较：对照组HIPEC组5年生存率:4.2%33.3%Kaibara等汇报234例FCC(-)/(+)AGC对照组HIPEC组5年生存率:47.4%52.6%KaibaraN.NipponGekaGakkaiZasshi.1996;97(4):308-311.体腔热灌注化疗第17页理论基础2HIPEC对直径5mm以下病灶有效主要对象：游离癌细胞和5mm以下病灶（预防）应尽可能切除受累腹膜，减小肿瘤负荷HIPEC穿透深度YonemuraY,eds.Japan,MaedaShotenCo,LtdKanazawa,1998.1-46,175-190,191-200,237-258.HireseK,KatayamaK,lidaA,etal.Oncology,1999,57:106-114.体腔热灌注化疗第18页理论基础2降低73%胃癌肝转移（OR=0.27,P<0.01）徐惠绵教授资料：腹腔灌注化疗对于胃癌治疗系统综述和meta分析体腔热灌注化疗第19页热灌注化疗效果-1理论基础2肝胆系肿瘤腹腔转移

四次热灌注后直肠癌术后四年肺转移

胸腔热灌注一次4天后体腔热灌注化疗第20页热灌注化疗效果-2理论基础2胃癌腹膜转移行CRS+HIPEC疗效腹膜转移癌四次治疗一周后体腔热灌注化疗第21页理论基础245℃-90’严重热损伤HIPEC安全性动物试验

崔书中等.中国比较医学杂志.;19（10）:27-31

45℃-90’严重热损伤

43℃-90’无粘连44℃-90’轻度粘连体腔热灌注化疗第22页理论基础2HIPEC安全性

结果：治疗结束时腋窝、鼓膜、直肠温度平均分别上升了0.9℃、0.7℃和0.9℃。治疗过程中各时点血压、心率、呼吸、血氧饱和度等均在正常范围内，对各主要生命体征无显著影响，临床应用安全可靠体腔热灌注化疗第23页理论基础2安全有效最大化

主动性自动降温系统测温精度：±0.1℃控温精度：±0.1℃超微过滤系统有效去除游离癌细胞BR-TRG系列体腔热灌注治疗系统体腔热灌注化疗第24页理论基础2热耐受与热休克蛋白

ExpressionofHSP70andP-glycoprotein(P-gp)inhumanhepatocarcinomaHepG2cellsinducedbyheatshockandinhibitingeffectofquercetinonthem.AiZheng,,22(9):954-958.再次受热时，生物对热所产生耐受性称为热耐受。热休克蛋白(heatshockprotein，HSP)：当机体暴露于高温时，激发合成热休克蛋白自我保护，可提升细胞应激能力，尤其是耐热能力。人体在高温下，HSP70合成显著增加。研究表明：热耐受消退与HSP70降解成平行关系。二十四小时80%已降解：治疗间隔时间≧二十四小时体腔热灌注化疗第25页理论基础2肿瘤标志物-1刘××

，男，67岁，晚期胃癌约6×4cm，行姑息性全胃切除术，腹腔种植性转移，病理：低分化腺癌，LNM10/13，术后分期pT3N2M1

行HIPEC，43℃-90分钟-3次,5-FU4.0，奥沙利铂200mg

HIPEC前血清：CA199（u/ml）365AFP（ug/ml）19.4

HIPEC后2周血清：CA199（u/ml）60↓

AFP（ug/ml）7.6↓

5个月后：

CA199

正常“IV期”胃癌姑息切除术后体腔热灌注化疗第26页理论基础2肿瘤标志物-2卵巢癌行围手术期HIPEC+根治术HIPEC一周后，行右侧卵巢癌根治术，腹腔内无粘连。术后一周复查：CA125，AFP降至正常明XX，女，63岁，以“连续性腹涨3个月加重1个月”，屡次放腹水后腹涨逐步加重，并出现生命体征紊乱入院。检验：CT：右侧卵巢癌17.3×16.2cm，腹腔大量积液。B超下行腹部穿刺置管，腹水查见癌细胞。CA125857u/ml，AFP20.5

ug/ml治疗：43℃-90分钟HIPEC

2次，DDP200mg体腔热灌注化疗第27页病例1体腔热灌注化疗第28页病例2体腔热灌注化疗第29页广州保瑞医疗技术有限企业理论基础21、，美国第一届癌症局部治疗国际研讨会：来自美国和欧洲15个国家

55位教授对“结肠癌腹膜癌”形成共识：CRS+HIPEC

3、，PaulH.Sugarbaker发表文件：治疗腹膜表面肿瘤新标准2、，荷兰癌症研究所发表了阿姆斯特丹经验：CRS+HIPEC4、，腹膜癌国际协作组向全世界推荐CRS+HIPEC用于结直肠癌治疗5、，李雁、朱正刚、季加孚、崔书中等多位胃肠外科教授发表了治疗腹膜转移癌教授共识6、国家卫计委医政司在“胃癌根治手术临床路径（）”已将HIPEC纳入教授共识体腔热灌注化疗第30页研究背景1理论基础2临床应用3质量控制4研究背景1理论基础2临床应用3临床研究4体腔热灌注化疗第31页临床应用3置管方法

1、取腋前线水平置管；2、上腹部引流管向下至同侧盆底；3、下腹部引流管向上沿同侧结肠旁沟至膈下；4、尽可能防止引流管末端置于肠管间；5、末端避开吻合口和胆囊；6、左图所表示，同色为一组做出水或入水；7、标准上以原发灶侧为高温区。①②③④体腔热灌注化疗第32页临床应用3化疗药品

1、依据肿瘤特征选取化疗药品；2、参考静脉给药量：按照体表面积计算；3、铂类药品先做水化；4、顺铂、卡铂类药品标准上每次剂量不超出120mg；5、序贯用药；如应用各种化疗药品，每次使用一个药品。体腔热灌注化疗第33页灌注前准备

1、给予吸氧，心电监护、血氧饱和度；2、灌注前给予非那根25mg、杜冷丁50mg肌肉注射；3、禁食，下胃管；4、如有必要，留置导尿管；5、高热（38℃以上）、心率100次/分以上，以及月经期患者禁止热灌注治疗。临床应用3体腔热灌注化疗第34页临床应用3并发症及对策

1、水电解质平衡失调：HIPEC过程中，患者体温会升高0.5-1℃，排汗较多，注意补充水和电解质；2、低蛋白血症：首次HIPEC会丢失多量蛋白，营养支持；3、吻合口瘘：有吻合口患者，尽可能在HIPEC后放完灌注液，防止浸泡吻合口；也能够经引流管灌入生理盐水冲洗腹腔；采取生理盐水作为灌注液；4、单纯腹水患者第一次治疗后不要放完灌注液；5、热耐受：两次治疗时间间隔应在二十四小时以上；6、引流管：固定引流管时先缝针再置管，防止损伤引流管壁；夹闭引流管时注意用止血钳尾部，以免造成引流管壁锐利损伤，致拔管时引流管断裂、遗留腹腔。体腔热灌注化疗第35页临床应用3禁忌症

1、终末期恶液质患者2、心肺功效低下不能耐受者3、肝肾功效不全不能耐受者4、肠梗阻患者5、严重出凝血障碍6、高热和腹膜炎体腔热灌注化疗