临床研究设计专家讲座

临床试验研究主讲人：黄品贤所在部门：基础医学院预防医学教研室联络方式：hpx8388@联络电话：51322156临床研究设计第1页内容提要一、临床试验案例介绍及案例解析二、临床试验特点和特征及中医临床试验现实状况三、临床试验相关法律法规四、临床试验基本流程五、临床试验分期六、临床试验设计七、临床试验实施八、临床试验数据管理九、临床试验统计分析十、临床试验总结汇报十一、课题申报十二、汇报随机对照试验国际规范十三、案例解析临床研究设计第2页某制药企业开发了一个治疗抑郁症新药，欲与抚慰剂对照进行Ⅱ期临床试验，初步评价新药临床疗效和安全性。按《药品注册管理方法》要求，样本含量需要200例，考虑20%脱落率，最终样本含量确定为240例，治疗组和对照组各120例。

这么确定样本量是否正确？脱落率一定要考虑到20%吗？10%能够吗？

案例1

一、临床试验案例介绍临床研究设计第3页某制药企业开发了一个治疗糖尿病新药，欲与二甲双胍对照在四个临床试验中心进行Ⅱ期临床试验，初步评价新药改进餐后血糖临床疗效和安全性。样本含量为240例，每个中心60例。经抽签决定，第1、4中心负责观察新药组，第2、3中心负责观察对照组。这么进行随机化是否正确？应该怎样做？案例2临床研究设计第4页某制药企业开发了一个治疗感冒中药，名为抗感胶囊，欲与感冒清热颗粒对照，进行Ⅱ期临床试验。怎样设计双盲试验？案例3临床研究设计第5页某医师搜集30例肺癌术后患者生存情况，有1例因地址更改无法随访到患者，他设计了以下几个处理方法：①把该病例去掉；②把这例患者写入SPSS数据，但末次随访时间空白，让SPSS自动去分析；③因为某一天（如年9月1日）想随访这例患者不过没有随访到，所以将末次随访时间写为随访当日日期。另欲分析肺癌术后患者中位生存期，计算结果为10个月，不过检验原始数据发觉，生存时间为10个月这个患者一直存活到随访结束，似乎与中位生存期定义相矛盾。请问：1.该医师对这例失访患者处理是否恰当？为何？正确处理方法是什么？2.另有1例患者死于脑梗死，生存分析时应怎样处理？3.该医师发觉是否与中位生存期定义相矛盾？为何？案例4临床研究设计第6页某项研究欲比较糖尿病视网膜病变不一样病程阶段中医证候分布有何不一样，共选取糖尿病患者750例，其中DR亚临床期、非增殖期及增殖期各250例，研究者详细问询了全部患者106种中医症候，并将各症候按照无、轻、中、重分为4个等级。对此问题分析，研究者提出了3种方案：①分别对DR亚临床期、非增殖期及增殖期患者中医症候进行指标聚类，比较DR不一样临床分期症候指标聚类区分；②分别对DR亚临床期、非增殖期及增殖期患者中医症候进行主成份分析，比较DR不一样临床分期中医症候主成份区分；③分别对DR亚临床期、非增殖期及增殖期患者中医症候进行因子分析，比较DR不一样临床分期中医症候公因子区分。请辨析这3种方案是否适当，为何？案例5临床研究设计第7页为了比较甲磺酸托烷司琼和盐酸托烷司琼控制由顺铂、多柔比星化疗所致胃肠道反应疗效和不良反应，现选取40例接收含顺铂和(或)多柔比星化疗肿瘤患者进行试验研究。从充分利用每个受试者，尽可能排除非试验原因（如病情、年纪、性别等）干扰方面考虑，课题组分别提出了下面5种试验设计类型，你认为采取哪种设计很好？设计1，成组设计：将40例肿瘤患者随机地均分成2组，一组给甲磺酸托烷司琼，另一组给盐酸托烷司琼。设计2，条件相近者配对设计：可将40例肿瘤患者按病情、性别、年纪等各方面都相同或靠近每两个患者配成一对，用随机方法决定其中一个患者接收甲磺酸托烷司琼，另一个患者接收盐酸托烷司琼。案例6临床研究设计第8页设计3，40例肿瘤患者第一个化疗周期先用甲磺酸托烷司琼，经过一段时间后在下一个化疗周期用盐酸托烷司琼，即采取“本身配对设计”。设计4，将40例肿瘤患者完全随机地分成2组，用随机方法决定第一组20例患者使用两种药次序，如先甲磺酸托烷司琼后盐酸托烷司琼，则第2组20例患者用药次序相反。每次用药前后观察指标取值，即采取“成组交叉设计”。设计5，将40例肿瘤患者按病情、年纪、性别等配成20对，用随机方法决定每一对中2个患者使用两种药次序，如其中一个患者用药次序是先甲磺酸托烷司琼后盐酸托烷司琼，则另一患者用药次序恰好相反，每次用药前后观察指标取值，即采取“配对交叉设计”。临床研究设计第9页二、临床试验特点和特征特点伦理性社会性主观性详细表现为：研究对象同质性差依从性差可控性差特征1.前瞻性2.由研究者所控制干预办法3.随机分配4.对照5.试验而非观察临床研究设计第10页2.1临床试验与临床治疗区分临床治疗：是依据每一位患者详细情况对症施治，无需统一方案，目标是将患者治好。临床试验：是指任何在人体上进行关于新药效应一系列试验性研究，以证实或揭示试验药品疗效、不良反应及药品吸收、分布、代谢和排泄情况，目标是确定试验药品疗效与安全性。临床试验必须有一个共同遵照试验方案，对全部参加试验受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。临床研究设计第11页2.2中医学体系和西医学体系几点差异中医辨证论治、整体调治重视个体，治疗变异大以经验和观察性研究为主，证据论证强度低结局判断以“软”指标为主西医以病论治、针对病因强调标准、统一提倡大样本多中心、随机、双盲、抚慰剂对照临床试验强调终点结局临床研究设计第12页2.3中医药随机临床试验质量极少有大规模、多中心试验极少有双盲抚慰剂对照试验缺乏严格试验设计“随机”概念误用或滥用对照设置不合理存在发表偏倚系统误差(偏倚)使结果不可靠疗效评价指标选择不恰当临床试验汇报不规范(未按Consort标准)临床研究设计第13页2.4中医药临床疗效评价中存在问题方法学重视不够疗效指标未与国际接轨疗效评价未能表达中医特色缺乏对临床研究证据系统综述缺乏国际水平临床试验机构对“疗效”了解某治疗是否有效？“有效”前提：依据什么证据？针对何种病患对象？以多大剂量？多长疗程？与什么对比？以什么作为有效评价指标？临床研究设计第14页2.5影响中医药疗效评价原因研究设计与论证强度试验样本大小对象选择准确性(界定诊疗标准、辨证依据)干预办法细节，如中药所用药材(产地、收获季节、加工处理方式)产品/制剂质量控制治疗方案(剂量、使用方法、疗程)对治疗依从性临床研究设计第15页不一样研究设计类型因果论证强度排序研究设计类型因果论证强度试验性研究随机化对照试验强多组时间序列试验非等同对照（个体分配）试验中非等同对照（群组分配）试验单组时间序列试验无对照前后比较试验弱观察性研究前瞻队列研究强历史队列研究队列巢式病例对照研究病例对照研究（用新病例）中横断面研究（含巢式病例对照研究）生态学研究弱系列病例分析汇报（无对照）

临床研究设计第16页临床研究证据分级

HierarchyofclinicalresearchevidenceA：2个或以上随机对照试验系统综述systematicreviewson2ormoreRCTsB：单个随机对照试验singlerandomisedcontrolledtrialC：设计良好非随机对照研究well-designednon-randomisedstudies，eg-队列研究cohortstudy-病例对照case-controlstudyD：无对照病例汇报，权威观点non-controlcasereport,authoritiesopinions论证强度自上而下减低Decreasedwiththestrength临床研究设计第17页三、临床试验相关法律、法规中华人民共和国药品管理法指导标准若干要求质量管理规范方法、要求临床研究设计第18页中华人民共和国药品管理法实施条例药品注册管理方法中药、天然药品分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求生物制品注册分类及申报资料项目要求药品补充申请注册事项及申报资料要求3.1中华人民共和国药品管理法临床研究设计第19页3.2新药研究相关管理规范GLP(GoodLaboratorialPractice):药品非临床研究质量管理规范GCP(GoodClinicalPractice)：药品临床试验质量管理规范GMP(GoodManifactorialPractice)：药品生产质量管理规范GAP(GoodAgriculturePractice):中药材生产质量管理规范GSP(GoodSupplyPractice)：药品经营质量管理规范各类指导标准生物统计学指导标准临床研究设计第20页3.3管理机构国家食品药品监督管理局 (SFDA：StateFoodandDrugAdministration)美国食品与药品监督管理局(FDA:FoodandDrugAdministration)人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH:InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)临床研究设计第21页3.4临床试验设计应遵照伦理指南《赫尔辛基宣言》；国际医学科学组织委员会《人体生物医学研究国际伦理指南》；使受试者尊严、权力、安全和健康得到确保。

临床研究设计第22页赫尔辛基宣言医师应该得到研究对象自愿地申明同意，最好是书面。假如医师认为有必要不征求病人同意，则在试验方案中应该写明其理由。

美国：法律要求必须取得病人书面同意并知情。英国：医学会提议，要取得病人同意，实际上由地方伦理委员会决定。法国：普通不要求取得同意，尤其是癌症。

德国：每个试验都要经过律师审查。试验是否需要征得病人同意？临床研究设计第23页3.5临床试验应遵照伦理学标准

在流行病学试验研究工作中，研究者必须遵照以下基本伦理学标准：①知情同意标准：研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康危害性及可取得结果，这就是知情同意（informedconsent）。②有益无害标准：流行病学试验研究不应给试验对象造成机体或心理上伤害。③公正标准：流行病学试验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究组员、合作者、资助者尊严，不应在研究结果等利益方面发生冲突。

临床研究设计第24页3.6临床试验设计伦理问题

(1)研究依据：研究应符合公认科学原理并有充分相关科学文件作为依据。(2)研究对象：受试者纳入与排除标准与试验干预办法效应相符。(3)样本量：样本量计算和用最少受试者取得可靠性结论。样本量太小而不能取得有效结论。(4)随机：随机分配可能使受试者被剥夺已知有效疗法而受到损害，尤其是随机化对照试验中试验干预办法是用于预防或推迟致命、或残疾后果。(5)盲法：双盲设计试验受试者可能不能应需要或不能及时给主治医师提供治疗信息。临床研究设计第25页3.6临床试验设计伦理问题

(6)对照选择：通常从安全、有效治疗方法中选择当前最好方法。抚慰剂对照是基于：①当前缺乏有效替换治疗办法。②抚慰剂治疗仅伴随较小风险，仅在生理测量上产生一个小差异，如血清胆固醇轻度增加；或延迟治疗或不治疗仅造成暂时不适，并没有严重不良后果。③当阳性对照不能产生可靠结果时，使用抚慰剂不会增加受试者任何严重、或不可逆损害风险。(7)中止试验：在试验过程中假如发觉风险超出潜在益处，或者取得阳性有益结果确实凿证据，应中止试验。临床研究设计第26页3.7签定知情同意书知情同意（InformedConsentForm）：指向受试者通知一项试验（试验性质、试验目标、可能受益和危险、可供选取其它治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》要求受试者权利和义务等，）各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验过程，须以署名和注明日期知情同意书作为文件证实。(语言要通俗，对于不良反应要充分说明)临床研究设计第27页3.8知情同意书内容①试验目标与程序；②预期受益、风险与不便；③可替换治疗办法；④酬劳（普通认为Ⅰ期、Ⅱa受试者没有直接收益前景）；⑤赔偿；⑥个人资料保密标准；⑦二次利用研究病历和生物标本可能；⑧受试者自愿参加与退出研究权利；⑨受到损害时取得治疗和赔偿权利等。临床研究设计第28页3.9成立伦理委员会

（EthicsCommittee）伦理委员会职责：为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众确保，确保受试者安全、健康和权益受到保护。该委员会组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者干扰或影响。临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署同意意见后方能实施。在试验进行期间，试验方案任何修改均应经伦理委员会同意后方能执行；试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会汇报。临床研究设计第29页1）医药专业人员含有审查特定研究行为专业能力；2）小区利益代表非医药专业人员；3）法律教授；4）其它单位人员；5）弱势群体代表儿童、囚犯、孕妇、残疾人或智障人员，有丰富学识以及与受试者合作有丰富经验组员。法定到会人数不少于5人，包含各资格类别不一样性别组员专业资格组员人数可各在2名以上伦理委员会组成临床研究设计第30页1）都必须接收相关生物医学研究伦理道德和科学方面初始培训和继续教育，并经过考评合格表明其到达了培训要求和预期目标。2）伦理委员会组员是兼职。任期两年，可连任，换届新组员不少于1/5。3）伦理委员会组员应同意公开其完整姓名、职业和隶属关系、工作酬劳等。4）签署利益冲突申明，工作独立，不受试验者影响。5）签署保密承诺，保密内容：会议审议内容、申请材料、受试者信息等。伦理委员会资格和义务临床研究设计第31页研究设计与实施：科学性，合理性，退出或终止标准，监查、稽查、视察，试验机构、医疗和抢救设施。研究风险与受益：区分试验风险和治疗风险，安全办法；区分受试者受益和社会受益，酬劳；风险最小化；评价风险与受益比，风险可预测性和可预防性。受试者公平选择：招募（尊重与自愿），赔偿与劝诱知情同意：完全通知、充分了解和自主选择受试者医疗和保护：治疗、安全、费用、赔偿、赔偿隐私和保密：预防受试者受到法院传讯或司法处理？小区考虑：受试者小区影响研究结果汇报：确认真实研究结果（阳性和阴性结果）发表和汇报。伦理委员会审查关键点临床研究设计第32页四、临床试验基本流程试验方案知情同意书临床试验监视与督促质量控制搜集数据研究汇报申请上市新药发展计划同意上市数据管理统计分析SFDA同意研究基地研究人员中国SFDA、美国FDA和欧洲EC认证临床研究设计第33页4.1临床试验过程包含：设计、测量和评价(design，measurementandevaluation，简称DME)三大步骤，其每一步骤均遵照一定标准。设计：遵照“分层、区组随机化分组，可比性(均衡)平行对照，盲法，可重复性”四大标准；测量：必须确保取得数据真实、可靠，防止各种可能测量偏倚；评价：包含正确选择统计分析技术及对统计分析结果统计学推断和专业推断。临床研究设计第34页4.2临床研究全方面过程和统计┃

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筛选期清洗期基线期治疗期随访期

病例筛选清洗期抚慰剂随机试验组对照组随访随访药品治疗1.全方面过程2.全方面统计240人237人235人筛选人数入选人数SS分析ITT分析PP分析255人不合格-15人剔除：误诊1人，误纳1人排除：过敏1人，未服1人无统计：1人（已服药2人）

240-5+2=237人

240-5=235人215人脱落：20人医师决定3人病人原因17人235-20=215人临床研究设计第35页预防选择性偏倚办法总体确定适宜纳入试验对象干预(详细疗程及时间)及观察指标选择恰当统计分析方法进行分析研究汇报、统计汇报及论文要求纳入标准和排除标准确定样本含量+20%脱落按随机化标准分配试验对象预防测量性偏倚办法：如防止干扰、沾染;采取盲法增强依从性;严格控制失访率预计并分析混杂性偏倚对照组试验组基线资料及组间均衡性检验临床研究设计第36页五、临床试验分期阶段试验内容目标例数时间Ⅰ期*耐受量范围，给药方案*药动学：参数,有效浓度及连续时间，生物利用度*安全性，不良反应及其与血药浓度关系安全性为主，耐受量男性健康自愿者10～100例我国开放20～30例1～数月Ⅱ期*药效学：严格选择病例，设对照组（抗癌药等例外）*安全性，短期不良反应*确定最正确治疗量范围*受益/危害比率药效为主剂量25-100病人特殊疾病500病人我国盲法100对以上数月～2年临床研究设计第37页阶段试验内容目标例数时间Ⅲ

期*药效学：设盲分组：抚慰药，阳性药（可免设）*安全性,不良反应*受益/危害比率资料已呈送审批，Ⅲ期试验仍在继续，扩大样本数累积安全性数据安全疗效剂量安全～3000病人我国盲法300对以上1～4年1-6年1～3年Ⅳ

期临床普遍用后大型研究*安全性,罕见、严重、长久、特殊不良反应*流行病学安全上市后监测全球大量病人我国开放例以上试生产2年正式生产产品同意注册上市正式生产临床研究设计第38页六、新药临床试验设计6.1试验设计方案(Protocol)6.2惯用临床试验设计类型6.3样本含量要求6.4对照组设置临床研究设计第39页试验设计方案基本格式首页方案摘要研究背景立题依据试验目标和目标试验场所试验总体设计适应症入选标准和排除标准样本含量预计治疗方案观察指标药品管理制度临床试验步骤质量控制不良事件有效性评定安全性评定统计分析计划伦理学要求数据管理资料保留主要研究者署名和日期各参加单位主要研究者署名附录(参考文件等)

临床研究设计第40页由研究者与申请者共同制订签准，报伦理委员会同意后实施，作为临床试验原始文件保留。包含23项基本内容：（1）普通内容1）试验题目；2）试验目标和背景：临床前研究临床意义，药效和毒性；3）申请人和研究者：姓名、资格、单位或试验场所；4）试验设计类型：随机化分组方法，设盲水平；（2）受试者1）入选、排除和剔出标准，选择步骤，分配方法；2）确保受试者依从性办法；3）用统计学原理估算病例数。6.1临床试验方案临床研究设计第41页（3）受试药：1）剂型，剂量，给药路径、次数和方法，疗程，合并用药2）药品包装和标签。3）登记使用、递送、分发、储存过程；4）药品编码建立和报存，揭盲方法，紧急破盲要求。（4）临床试验：1）项目和指标：临床检验，试验室检验，药动学分析；2）临床试验中止标准，结束要求3）疗效评定标准：参数评定，观察时间，统计与分析。4）不良事件和转归统计，严重反应汇报方法，处理办法，随访方式和时间。

5）质量控制和质量确保；6）预期进度，完成日期，结束后随访和医疗办法6.1

临床试验方案临床研究设计第42页（5）数据处理：

1）随机数字和随机化分组；

2）统计分析计划（数据性质与统计方法），数据集选择；

3）数据管理和朔源：数据库建立：数据录入、修改、保密；（6）试验相关伦理学，各方负担职责及其它要求（7）参考文件6.1

临床试验方案临床研究设计第43页6.2惯用临床试验设计类型（1）平行组设计(parallelgroupdesign)

（2）交叉设计(cross-overdesign)（3）析因设计(factorialdesign)

（4）成组序贯设计(groupsequentialdesign)（5）其它可用研究方法临床研究设计第44页6.3样本含量要求药品注册管理方法(试行)第二十七条药品临床研究受试例数应该依据临床研究目标，符合相关统计学要求和本方法所要求最低临床研究病例数要求。罕见病、特殊病种及其它情况，要求降低临床研究病例数或者免做临床试验，必须经国家药品监督管理局审查同意。临床研究设计第45页药品注册管理方法中样本含量最低要求Ⅰ期：试验组20~30例Ⅱ期：试验组100例Ⅲ期：试验组300例Ⅳ期：试验组例。生物利用度试验：19～25例；等效性试验：100对。临床研究设计第46页6.4对照设置临床试验目标：能够确切地得到疗法(处理原因T)真实效应(e)，即治疗后结果必须是疗法所引发效应。非处理原因（S）干扰作用（s）非处理原因：临床偏性、操作技术、试验环境、病人精神、饮食、护理等。临床试验原理：

对S加以控制、抵消对s做出预计。

Te

T+Se+s药品A组：T1+S1e1+s1药品B组：T2+S2e2+s2临床研究设计第47页（1）设置对照组主要性：①排除疾病自行缓解问题。②排除霍桑反应（Hawthorneeffect）③排除抚慰剂效应。

④药品疗效霍桑效应：是指人们因为成了研究中尤其感兴趣和受注意目标而改变其行为一个倾向，这种行为改变与受试对象所接收干预办法特异性作用无关，而是一个心理、生理效应。普通对疗效产生正向效应影响。抚慰剂效应：是指一些疾病患者因为依赖医药而表现一个正向心理效应。所以，当以主观症状改进作为疗效评价指标时，其“效应”中可能就包含抚慰剂效应，这需要适当对照组来比较以得出科学、客观评价。6.4对照组设置临床研究设计第48页（2）对照组设置方法：对理想对照组要求是：除了未接收考评治疗办法外，其病情特点和预后原因等条件相同，即均衡可比性。抚慰剂对照(placebocontrol)阳性药品对照(active/positivecontrol)多剂量对照(dose-responsecontrol)空白对照(no-treatmentcontrol)外部对照(external/historicalcontrol)

6.4对照组设置临床研究设计第49页抚慰剂对照(placebocontrol)抚慰剂是指在外观、颜色、气味、口感、溶解度等方面与试验药品完全相同模拟药品；但不含有药品有效成份，如：淀粉、葡萄糖、盐水等。优点(advantage)：1.能够最大程度地降低受试者和研究者主观期望效应和偏倚；2.能够直接量度试验药品和抚慰剂之间疗效和安全性，从而以较小样本给予试验药品适当结论。缺点(disadvantage)：1.伦理方面2.延误病情3.抚慰剂效应：“抚慰剂所产生非特异性、心理、心理生理效应”。抚慰剂效应特点：从研究角度不希望出现；不可预测；难以控制临床研究设计第50页临床试验中抚慰剂使用赫尔辛基宣言()：一项新预防、诊疗或治疗方法获益、风险、负担和效果应该对比那些现行最正确方法进行试验。在没有证实有效预防、诊疗或治疗方法存在情况下能够使用抚慰剂对照.

国家药监局：主张采取阳性药品作对照。中药与中药对照比较问题？美国FDA：新药必须有与抚慰剂比较证据临床研究设计第51页中药临床试验中抚慰剂问题难度：颜色、气味、口味。药剂师、食品调味师和药品生产厂家研制，自愿者品尝原药稀释（1/20,1/40）“双伪”(doubledummy)，如，中药与西药：中药+西药抚慰剂与西药+中药抚慰剂片剂与注射液：片剂+抚慰剂注射液与注射液+抚慰剂片剂临床研究设计第52页胶囊技术假如试验药品和对照药品都是胶囊，则用同一个胶囊罐装。注意，对照药品所用胶囊不能改变原来溶解度。临床研究设计第53页双盲双模拟例试验药品试验药品抚慰剂阳性对照药品抚慰剂阳性对照药品试验药品阳性对照药品临床研究设计第54页双盲双模拟例试验组：试验药＋对照药抚慰剂对照组：阳性对照药品＋试验药抚慰剂临床研究设计第55页抚慰剂对照适用范围有自愈倾向疾病，如感冒、急性病毒性肝炎；尚无特异治疗方法疾病，如各种病毒感染性疾病；病程迁延不愈、短期不治疗不至于显著影响疾病预后慢性病，如高血压、糖尿病、慢性哮喘、类风湿关节炎、抑郁症。临床研究设计第56页阳性药品对照(Activecontrol)优点(advantage)：1.符合伦理性，易取得受试者知情同意;2.假如结果表明试验药品优于阳性对照药品，更能必定试验药品疗效和安全性。缺点(disadvantage)：

需要做等效性检验，故需较大样本。临床研究设计第57页剂量-反应对照(Dose-responseControl)优点(advantage)：符合伦理，易被接收；盲法比抚慰剂对照试验轻易实施；能够提供最优剂量或适应范围。缺点(disadvantage)：在大剂量组可能出现较大毒性(不良反应)；从反应试验药品疗效来看，剂量-反应对照效率(Power)不及抚慰剂对照(尤其是各组剂量均较小时)。临床研究设计第58页空白对照(No-treatmentControl)优点(advantage)：能够最大程度地降低受试者和研究者主观期望效应和偏倚；能够直接量度试验药品和抚慰剂之间疗效和安全性，从而以较小样本给予试验药品适当结论。缺点(disadvantage)：伦理方面延误病情临床试验普通不采取空白对照，因为它违反盲法标准。但在一些情况下，盲法试验无法进行，如手术等，此时使用抚慰剂对照没有意义，这时能够使用空白对照。

临床研究设计第59页外部对照(externalcontrol)优点(advantage)：全部受试者都接收同一个试验药品，所以试验设计更趋简单，易行。缺点(disadvantage)：可比性差，不是随机入组，也不是盲法观察，仅适合用于极个别(特殊)情况。临床研究设计第60页加载试验在用抚慰剂对照时，试验组和对照组均采取常规治疗，试验组再用试验药，对照组再用对照药。临床研究设计第61页七、临床试验实施7.1临床试验3个基本要素7.2随机化7.3盲法7.4多中心临床试验临床研究设计第62页1.处理原因2.受试对象3.试验效应7.1临床试验设计3个基本要素临床研究设计第63页1.处理原因普通指外加于受试对象，在试验中需要观察并说明其处理效应原因。处理原因种类：

⑴自然原因：物理、化学、生物学等三方面原因。⑵社会原因

⑶心理原因处理原因标准上不要太多，抓住主要问题即可。临床研究设计第64页应该区分处理原因与非处理原因，在设计时让各组非处理原因尽可能平衡。

①抓主要原因：包含单独作用和交互作用

②明确处理原因与非处理原因

处理原因：某项试验中所要说明原因。

非处理原因：参加试验，对试验结果有一定影响其它原因。又称混杂原因或干扰原因（影响试验结果）。

③处理原因要标准化

处理原因在整个试验过程中应标准化，保持不变。1.处理原因临床研究设计第65页

③处理原因要标准化：药品：中药产地、名称、性质、成份、作用、作法、生产厂家、药品批号、批次、出厂日期、保留方法等。检测方法：详细方法、原理及特点、操作常规。仪器：名称、产地、厂家、型号、规格性能、精密度、标准、使用及维修常规。试验条件：明确要求需要控制条件。观察时间：要求详细观察时间。临床研究设计第66页2.受试对象（1）受试对象选择选择适当研究对象，包含试验组和对照组。选择研究对象应制订严格纳入和排除标准，这些标准应以书面形式明确要求，并严格执行。普通选择研究对象需要遵照以下标准：

选择对干预办法有效对象选择预期发病率较高对象选择干预对其无害对象选择能将试验坚持到底对象选择依从性好人群临床研究设计第67页（2）病例起源

门诊病人：足够样本，代表性好；依从性差，失访率高。住院病人：症状偏重，结果外推受限；易控制，易执行。全部研究对象对研究知情认可，即了解研究目标，研究过程，可能收益和危害等。研究对象必须签署《患者知情同意书》。（3）诊疗标准（西医诊疗标准、中医诊疗标准）诊疗正确：诊疗方法、诊疗标准病情、病理类型等要有明确要求公认统一诊疗标准：国际性或全国性学术会议制订。2.受试对象临床研究设计第68页（4）纳入标准年纪、性别、诊疗、分型、严重程度、知情同意（5）排除标准疾病类型、严重程度、诊疗严重心、肝、肾疾病患者妊娠或哺乳病人严重合并症、并发症试验药品禁忌症、过敏最近3个月参加过其它临床试验不含有法律能力或法律能力受到限制研究者认为不适合参加该试验任何其它情况2.受试对象临床研究设计第69页（6）退出试验标准病情恶化病人坚持退出试验严重不良事件或意外妊娠发生其它可能影响病人治疗结果疾病服用了该研究禁止药品主要研究者认为有理由退出2.受试对象临床研究设计第70页2.受试对象选入受试对象应该能够真正代表总体，而不是总体一小部分依靠纳入和排除标准确保受试对象应该含有很好依从性沾染：对照组患者接收试验组处理办法干扰：试验组从试验外接收了有效药品或办法不依从受试对象应该对处理原因敏感癌症病人选择临床研究设计第71页2.受试对象不能完成整个疗程情况有：受试者依从性差，医生认定受试者退出病例；发生严重不良事件、并发症和特殊生理改变不宜继续接收研究病例；盲法研究中被破盲个别病例受试者自行退出病例未按研究方案要求性治疗病例。不能完成整个疗程者是否判断为脱落，应按照研究方案中要求处理。脱落病例不得超出病例总数5%。超出5%，需说明脱落原因；超出10%，研究结论不可信。临床研究设计第72页3.试验效应普通用各种观察指标来反应试验效应①特异性：指选取指标必须与研究目标有本质联络。主要经过查文件、预试验和理论分析等提出。②客观性：选取易于量化即经过仪器测量和检验而取得指标。

疼痛测量：主观反应个体差异实在太大，且易受环境影响。③灵敏性：能灵敏地显示处理原因效应，同时对受试者、测量仪器和方法都应是灵敏。④合理性：该指标确实能代表所研究现象实质。如：高血脂：降脂药疗效查血脂合理指标。冠心病：观察该药对冠心病效果，血脂不能作为合理指标。心绞痛：发作次数、心动过速发作次数等可作为合理指标。⑤先进性和可行性（但不是流行）⑥注意远期效应测定临床研究设计第73页3.试验效应效果评价包含：（1）治疗效果生物学考评：①定性：治愈、好转------（秩和检验等）②定量：升高或下降数量（方差分析、秩和检验等）（2）治疗效果社会学评价：①满意度。②健康指标评价（健康相关质量）。（3）治疗效果经济学评价：①成本效果分析：②成本效益分析：临床研究设计第74页1.随机化：全部研究对象随机分配到治疗组和对照组，使每一对象都有同等机会被分配到各组。2.标准：（1）医患均不能事先知道（2）医患均不能从上一病人分配情况而推测下一病人组别3.随机化有四方面含义：

（1）随机抽样(randomsampling)（2）随机分组(randomallocation)（3）随机试验次序（4）随机隐藏(random

concealment)7.2随机化临床研究设计第75页随机化有四方面含义（1）随机抽样：每一个符合条件研究对象被收入研究范围机会相同，即总体中每个个体有相同机会被抽到样本中来。(代表性)（2）随机分组：每个研究对象被分配到不一样处理组机会相同。(均衡性)（3）随机试验次序：每个研究对象先后接收处理机会相同。(平衡试验次序影响)（4）随机隐藏：将随机分配方案对实施分配者在分组期间进行隐藏伎俩。随机化方法学研究表明，没有进行恰当随机隐藏试验将可能夸大疗效达20%-40%隐藏与双盲区分：隐藏是指负责分组人员及试验参加者均无法预测被分配到哪一组，全部入组对象完成份组后隐藏即告结束；双盲是指提供治疗者和接收治疗者均不知道接收了何种治疗，连续到试验结束为止。临床研究设计第76页随机分配之前程序招募病人或病人前来就诊查对病人进入试验合格性接诊医生同意让病人接收随机分组病人取得知情同意病人登记注册后正式进入试验接收随机分配临床研究设计第77页随机分配方法（1）简单随机化：随机数字表（2）区组随机化：到达各组研究对象数量相等一个随机化方法（3）分层随机化(stratifiedrandomization)：按影响研究原因不一样分层，如年纪、性别等。注意：分层不能太多。临床研究设计第78页评价随机分配序列产生标准(1)恰当：试验汇报描述了随机分配方法，如计算机产生随机数字、随机数字表或其它类似方法。(2)不恰当：试验汇报没有描述随机序列产生详细方法，或描述方法不适当，如按出生日期、住院日期或类似交替分配方法。临床研究设计第79页评价随机分配隐藏标准(1)恰当：指试验描述了分配隐藏，而且采取方法是适当。即中心独立单位随机，或序列编码、密封、不透光信封法。(2)不恰当：未描述分配隐藏或采取方法不适当。如采取开放随机数字表或交替分配患者方法。临床研究设计第80页分层随机对影响疾病预后和治疗反应原因进行预先分层，如疾病严重程度（轻、中、重），有时多中心研究各个中心作为分层原因。几个不适于分层情况：大样本(几百例)，缺乏对随机过程检察管理能力，不能确定哪些原因会影响治疗反应。临床研究设计第81页分层随机设计临床研究设计第82页7.3盲法防止主观性有效办法。流行病学研究中因为研究对象或研究人员对对象分组情况了解，可能造成对真实效果判断偏倚，可经过盲法来控制。观察者方：研究者参加试验效应评价研究人员数据管理人员统计分析人员被观察者方：受试对象亲属或监护人

临床研究设计第83页临床试验中设盲必要性医生方面：知道病人用是新药或旧药可能会影响到评定偏性（对新疗法倾向）；检验病人频度；辅助治疗应用；护士关心程度；暗示程度对病人病情影响。临床研究设计第84页临床试验中双盲必要性病人方面：心理作用。对治疗态度；对研究配合；对问题回答（慢性支气管炎治疗）；影响病情。2.其它辅助办法定时检验试验统计对诊疗准确性做一致性评价提升受试对象依从性签定临床试验协议注意医德医风等。临床研究设计第85页设盲水平双盲(doubleblind)单盲(singleblind)开放试验(Openlabel)、非盲临床研究设计第86页（1）单盲（singleblind）

是指只有研究者了解临床试验分组情况，研究对象不知道自己在试验组还是对照组，普通需要给予对照组抚慰剂。因为病人心理作用，医生偏好，针麻效果，评定者偏性等造成医学效果评定困难。设盲水平临床研究设计第87页（2）双盲（doublemethod）：研究者、病人都不知道病人所用药品是试验药还是对照药。普通不知道还有评定者、监查员、数据管理员和统计分析者等。优点：是对疗效和不良反应评定更为客观。使试验更为科学。适用范围：1.判断疗效指标缺乏客观、特异硬指标时；2.有显著自愈趋势病；3.当前无特殊治疗，暂时不治疗不会有严重危害病。不适合用于：1.无法双盲：手术、理疗、放疗。2.不宜双盲：病情复杂、危重、需随时调整改疗方案、对症下药患者。3.无须双盲：以硬指标判定疗效时。设盲水平临床研究设计第88页（3）三盲（tripleblind）

是指除了研究设计者之外，任何参加临床试验研究人员均不了解分组情况。与上述盲法对应是非盲法，又称开放试验（opentrial），即研究对象和研究者均了解分组情况，试验公开进行。适合用于有客观观察指标临床试验。设盲水平临床研究设计第89页必须使用双盲设计当一个临床试验，反应疗效和安全性主要变量是一个受主观原因影响较大变量时，为科学地、客观地评价疗效和安全性也应该使用双盲设计。

临床研究设计第90页双盲临床试验盲态保持病人入组研究者对病人观察治疗登录病例汇报表研究人员对病人疗效和安全性评价监查员检验数据录入计算机和管理统计分析

临床研究设计第91页破盲任何非要求情况所致盲底泄露，称为破盲(breakingofblindness)疗效破盲不良反应破盲破盲率超出20％时，双盲试验失败。临床研究设计第92页紧急揭盲技术－－应急信件为每一位患者准备一个应急信件。临床研究设计第93页7.4随机对照试验

(Randomisedcontrolledtrial)优点：验证疗效“金标准”处理混杂与偏倚缺点：伦理上问题，有时不可行严格纳入与排除标准限制其结果推广应用患者对治疗选择质疑随机分配伦理性巨大研究经费投入，研究周期较长不一定适合用于“复杂性”干预(个体化治疗)评价接收随机分配对象与没有接收随机分配对象治疗效应有差异较大不适于评价干预副作用临床研究设计第94页随机对照试验类型实用型随机对照试验(pragmatictrial)：宽松纳入标准，尽可能与临床实际相符，综合性干预办法，结局评价指标简单、易测分层随机：分层原因如中医/针灸师，辨证分型单病例随机对照试验集团随机试验(clustertrial)，比如SARS治疗以专业技能为基础随机对照试验(expertise-basedRCT)临床研究设计第95页集团随机试验与专业技能型随机对照试验集团随机试验：随机分配单位不是个体，而是由个体组成集团，如家庭、班级、村庄、小区等。主要探讨干预办法对特定群体干预效果，用于预防性干预或群体治疗。专业技能型随机对照试验：适合用于非药品干预，如外科手术、针灸、按摩、推拿等操作性疗法。患者被随机分配到接收含有A技能医生、B技能医生、或C技能医生治疗。临床研究设计第96页辨证分型随机双盲抚慰剂对照试验对象：310例哮喘患儿由中医师分成三种证型：1组肾气虚、2组脾气虚、3组肾脾虚。每组患儿随机分配接收对应中药或抚慰剂治疗共6个月。结局测量：症状记分、药品记分、呼出气流峰值、免疫功效改变（淋巴细胞亚群分布、体内外淋巴因子和炎症介质测定）抚慰剂(%)中药(%)过敏专科医生评价1组2组3组504040857570中医师评价1组2组3组505040858075患儿父母评价1组2组3组555050908580临床研究设计第97页其它可用研究方法队列研究病例对照研究无对照组病例系列最正确-最差案例分析**研究综正当**定性研究经济学评价临床研究设计第98页最正确、最差案例分析在肿瘤治疗中应用最正确案例：指肿瘤或其它预后不良严重疾病经过补充/替换治疗后取得完全恢复或长久缓解。最差案例：指使用补充/替换治疗患者在疾病过程中出现严重后果如严重副作用或因为未能及时接收常规治疗而出现严重后果。

临床研究设计第99页研究综合学应用

(Scienceofresearchsynthesis)方法与技术系统评价、meta-分析、卫生技术评定、制订循证临床指南、临床路径。适合用于：疗效评价、技术推广、经济学评价、循证实践、开启新临床试验、申报新药、科研设计、医疗保险、基本药品目录。临床研究设计第100页定性研究在中医临床研究中应用

(Qualitativeresearch)方法-问卷调查、个体访谈、焦点组访谈、深度访谈、案例研究适合用于：-了解患者使用中医药治疗体会、经验、态度、知识、期望/选择-医生、研究人员观点、态度-干预办法实施障碍

临床研究设计第101页经济学评价方法在中医药研究中应用

(Economicevaluation)定义：依据其成本和结果对可替换干预办法进行比较分析类型：成本最小化(costminimisation)：效果相同，何者成本更低成本-效果(costeffectiveness)：经过分析成本消耗后得到效果来确定最有效地使用有限资源方法，如TC1mg所需成本成本-效用(costutility)：QALYs质量调整生命年成本-效益(costbenefit)：干预办法所得到效益，如降低死亡或发病而节约资源转化为货币量表示经济效益。通惯用于政府分配医疗卫生资源时决议使用适合用于：中医药治疗推广、医疗保险制订临床研究设计第102页多中心临床试验多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不一样地点和单位同时进行临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间协调研究者。新药II，III，IV期临床试验都是多中心试验。

临床研究设计第103页多中心临床试验特点：1.多中心临床试验提升了试验设计、试验执行和结果解释水平。2.试验规模大，病例样本更具代表性。3.能够在较短时间内招募到足够病例。

临床研究设计第104页多中心试验中易发生问题

1.统一步调，绝不能各做各2.确保质量，统一标准3.数据搜集、保管、与处理4.中心间差异：中心数不宜过多5.小样本偏倚：各中心不能少于20对临床研究设计第105页多中心试验规范要求试验方案及其附件由各中心主要研究者共同讨论后制订，经申办者同意，伦理委员会同意后执行。在临床试验开始时及进行中期应组织研究者会议。各中心同期进行临床试验。各中心临床试验样本量大小应符合统计学要求。确保在不一样中心以相同程序管理试验用药品，包含分发和储备。临床研究设计第106页依据同一试验方案培训参加该试验研究者。建立标准化评价方法，试验中所采取试验室和临床评价方法均应有统一质量控制，或由中心试验室进行。数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序。确保各试验中心研究者遵从试验方案，包含在违反方案时终止其参加试验。加强监查员职能。临床试验结束后，起草总结汇报。多中心试验规范要求临床研究设计第107页八、临床试验数据管理基本要求:完全、准确、有效地建立统计分析所要求数据库。由统计学专业人员与数据管理员负责忠实于原始数据方便统计分析临床研究设计第108页8.1数据管理责任1.负责临床试验统计学家2.有资格数据管理员确保资料完整性和准确性统计学家应该知道：建立数据库方法原始CRF资料与数据库文件一致性临床研究设计第109页8.2数据管理计划指定一有资格数据管理员CRF在数据管理前检验详细编码表方便记忆变量名与文件名按需产生派生变量(累计、平均、中位数等)录入数据自动控制与逻辑检验CRF汉字字信息处理缺失数据处理(主要疗效指标和安全性指标)数据质疑方法及日志每个阶段数据管理汇报质量控制细节，数据管理计划修改或补充时间表时间管理软件与硬件数据格式转换数据管理中期汇报临床研究设计第110页8.3资料传输轨迹原始数据及CRF传交轨迹质疑数据处理过程错误数据更正、说明数据库交给统计学家后，发觉错误怎样处理不在数据库中信息说明临床研究设计第111页8.4软件与程序软件数据录入软件数据文件结构及格式核查数据软件及方法程序检验录入数据程序检验(包含屏幕设计)核查数据程序检验数据格式转换程序检验临床研究设计第112页8.5技术问题双份录入人工核查(执行人、变量、允许错误率、处置方法)数据编码检验错误数据更正方法与说明临床研究设计第113页临床研究设计第114页临床研究设计第115页数据差异性检验临床研究设计第116页8.6数据安全性问题数据锁定，确保安全，备份数据稽查时间、轨迹文件说明使用数据库权限存档临床研究设计第117页8.7其它相关问题确认病例是否违反方案临床大夫、数据管理员、统计学专业人员数据列表揭盲时间临床研究设计第118页8.8关于数据库汇报需提供以下信息：关于数据库结构、域名详细汇报试验室数据参考值范围用于建立、核查数据库软件清单及简单说明各阶段数据核查错误率详细汇报未处理质疑数据清单未在数据库更正质疑数据或错误说明电子版本数据库存放位置说明临床研究设计第119页8.9统计学家与数据管理员数据管理计划必须得到统计学家认可；数据管理计划及后继任何修改均需交统计学家；统计学家须在数据锁定前对数据进行检验；统计学家在数据分析阶段发觉任何数据库问题应及时通知数据管理员；统计学家有责任在统计分析汇报中说明数据库管理中碰到问题。临床研究设计第120页九、临床试验统计分析统计学人员必须自始至终参加整个临床试验；参加临床试验统计学人员必须是有资格；必须使用成熟、国际公认统计分析方法；必须使用正当、国际通用统计分析软件；临床研究设计第121页9.1统计分析计划必须在揭盲之前先制订统计分析计划，然后按照计划对数据进行分析。统计分析计划在揭盲后普通不得更改。例:注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效多中心、随机、双盲、2:1、抚慰剂平行对照II期临床试验统计分析计划。临床研究设计第122页统计分析计划例注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效多中心、随机、双盲、2:1、抚慰剂平行对照II期临床试验统计分析计划病例数及脱落情况人口统计学基线情况有效性分析安全性分析(安全性数据集)依据II期临床试验结果预计III期临床试验样本含量9.2.1性别分布比较(确切概率)9.2.2年纪比较(t检验)9.2.3体重比较(分性别)(t检验)9.2.3身高比较(分性别)

(t检验)

9.3.1既往史积分比较(t检验)9.3.2开始用药距发病时间比较(t检验)9.3.3梗塞面积比较(t检验)9.3.4疗前ESS评分比较(t检验)9.3.5疗前ADL评分比较(t检验)临床研究设计第123页9.2结局测量患者自我汇报结局主要性受到重视与健康相关生活质量(如SF36)

功效状态心理状态总体感受、疼痛、抑郁、焦虑、生活满意度个体自定义预期治疗目标(目标获取度量表化测量)系统疗效(systemeffect)与组分疗效(componenteffect)终点与替换结局成本：费用、住院时间、病休时间临床研究设计第124页9.3结局测量中盲法应用需要盲法测量结局：

主观症状：如疼痛等。不需要盲法测量结局：

死亡、心肌梗塞、血糖水平、血压、总胆固醇临床研究设计第125页9.4意向性分析标准1.全分析集（FullAnalysisSet，FAS）：依据意向性处理（Intention-to-treat，ITT）标准，FAS数据集定义为：对全部经随机化分组，并最少使用过一次药品并最少随访一次、有一次数据统计全部病例，将其中未能观察到全部治疗过程病例资料，用最终一次观察数据接转到试验最终止果。FAS数据集将用于脱落分析、基础指标均衡性分析、主要疗效指标分析和安全指标分析。对于因脱落造成缺失值，其剩下访视点用最终一次结果做对应结转；如在入组后脱落，无服药后可评价数据，不做结转，按缺失数据处理。临床研究设计第126页9.4意向性分析标准2.意向性分析(IntentionToTreatment,ITT)1)对意愿用药者分析,更靠近于上市实际情况；

2)包含合格病例及己接收治疗又退出病例；

3)退出病例最终一次数据转接为最终数据；

4)不包含剔除病例（误纳、误诊、未用药、无统计）。3.符合方案数据集（Per-Protocolpopulation，PP）：全部符合试验方案、依从性好、试验期间未用禁止用药品、完成CRF要求填写内容病例，并依从性符合研究计划CRF观察统计资料。将对PP数据集进行有效性统计分析。4.安全性评价数据集（safetyset）：全部入选对象而且最少服用一次药品安全性检验统计资料和不良反应观察统计资料进行安全性分析。临床研究设计第127页9.5协变量及交互作用分析在多中心临床试验中，不一样中心治疗受试者可能有差异；因为其它非处理原因等，造成不一样中心之间疗效不尽相同，甚至出现各中心组间疗效趋势不一样；入组时主要指标基线水平影响疗效；统计分析应该考虑这些原因对主要指标影响。尤其注意中心作用及主要指标基线值作用。临床研究设计第128页9.6等效性与非劣效性检验等效性检验与非劣效性检验可信区间方法双单侧检验(单侧检验)正确应用临床研究设计第129页临床有效性统计学评价以抚慰剂为对照试验应显示出高于临床上认定疗效界值，从而确认其优效性——优效性检验。以阳性药为对照试验假如显示出高于临床认定疗效界值，可确认其优效性——优效性检验；以阳性药为对照试验假如显示出试验药在一定界值下不差于阳性药，同时又证据反应试验药和阳性药均优于抚慰剂，可确认其非劣性——非劣效性检验；以阳性药为对照试验假如显示出试验药在一定界值下不差于阳性药，同时又证据反应试验药和阳性药均优于抚慰剂，同时试验药在一定界值下不优于阳性药，可确认其等效性——等效性检验。临床研究设计第130页对临床医师统计学要求1.认真设计和统计病例汇报表CaseReportForm（CRF表），对偏倚>20%数据应作分析。2.了解统计学标准，确保随机，盲法等正确实施。3.了解统计结论意义，结合专业知识，作出临床研究结论1）P>0.05：差异无显著性意义，应分析：①数据波动大或例数少，变异系数过大；②超出正常范围异常值发生率；③异常程度及其临床意义；④并非两药效相同，需要进行等效性检验。2）P≤0.05，P≤0.01：差异有显著性或非常显著性意义。但不能说明差异显著或作用显著。应分析：①数据波动很小和例数较大时所致；②数据改变是否在正常范围内，有没有临床价值。3）按临床定值计算有效率更有临床意义。4）不良反应改变均在正常范围，则临床意义不大。临床研究设计第131页临床试验汇报结构(ICHE3)首页临床试验汇报介绍临床试验汇报目录术语定义及缩略语表伦理学临床试验组织管理序言试验目标试验计划研究对象有效性评价安全性评价讨论与结论附图与附表参考文件附录十、临床试验总结汇报临床研究设计第132页临床试验总结汇报存在问题标题过于简单缺乏背景资料或临床试验方案对资料可靠性缺乏说明对失访病例缺乏解释误用统计方法误解统计术语没有对应统计分析计划书不提供对应统计分析汇报在判断药品有效性时未考虑因无效而退出试验病例在判断药品安全性时未考虑因不良反应而退出试验病例对药品安全性说明不全方面与其它材料不一致，相互矛盾没有参考文件不提供原始数据和计算程序临床研究设计第133页临床试验总结汇报书写标准用词准确、表示清楚行文规范、符合要求层次清楚、便于审读相互衔接、没有矛盾排版美观、图文并茂临床研究设计第134页十一、课题申报国内包括医药卫生主要科研计划和科学基金：国家科技攻关计划国家高技术研究发展计划（863）国家级课题国家重点基础研究计划（973）国家自然科学基金国家新药研究基金部级课题国家卫生部科学研究基金省自然科学基金省级课题省科技计划项目省医药卫生基金临床研究设计第135页课题申请程序了解招标要求选题查新撰写申请书临床研究设计第136页科研结果科研结果概念科研结果是指在理论上或实践上含有一定学术意义或应用价值创造性结果，包含科学发觉、技术创造、科技进步与技术改进等方面。临床医学科研结果就是指在临床医学科学技术研究过程中所取得有价值结果。临床研究设计第137页科研结果特点

1．含有创造性或先进性2．有一定学术意义3．能重复验证或技术成熟4．含有独立完整内容5．得到教授或社会公认临床研究设计第138页科研结果类别学术论著专利技术转让技术贸易转化为生产力奖励临床研究设计第139页当前国内主要科研结果奖励类别自然科学奖技术创造奖科学技术进步奖临床研究设计第140页科技进步奖和医疗结果奖申报程序判定申请（判定材料主要包含：计划任务书、研究技术汇报、查新汇报、动物试验合格证、应用证实、完成人和完成单位等、结果）教授函审申请奖励（申请书主要包含：申报理由汇报、教授评审意见、应用证实、结果）单位初评→分组教授会议评定→大组终审临床研究设计第141页十二、汇报随机对照试验国际规范CONSORTSTAEMENT(ConsolidatedStandardsofReportingTrials)首次发表：JAMA1996；276：637-9修订版： -JAMA；285：1987-1991 -TheLancet;357:1191-1194 -AnnalsofInternalMedicine ;134:657-662Website:临床研究设计第142页汇报随机对照试验时应包含条目一栏表条目及内容编号汇报内容描述题目和摘要1怎样分配研究对象入组，如随机分配序言：背景2科学背景材料和解释试验立题依据方法：研究对象干预方法目标结果样本含量随机化方案产生方案隐藏实施人员盲法统计方法3456789101112研究对象合格标准、研究和资料搜集场所详细描述每组干预方法，包含怎样、何时实施详细研究目标和研究假设明确定义主要和次要结果，以及质量控制方法样本含量计算方法，解释中间分析和中止试验标准产生随机分配方案方法，包含细节如区组、分层等实施随机分配方案方法，隐藏至干预方法分配完成后描述谁产生分配方案、谁纳入研究对象、谁分配研究对象是否对研究对象、干预方法提供者和结果评价者实施盲法，怎样评价盲法成功是否比较主要研究结果统计方法，亚组和校正分析方法临床研究设计第143页条目及内容编号汇报内容描述结果研究对象流向纳入研究对象基线情况纳入分析人数结果测量其它分析不良事件13141516171819研究对象在每一个步骤流向，尤其是随机分配入组人数、接收治疗人数、完成治疗并纳入主要结果分析人数。描述违反研究设计方案者原因纳入研究对象时期和随访时间每组研究对象人口统计学资料和临床特征每组纳入分析研究对象，是否为意向分析法，用绝对数表示结果（如：10/20，而不是50％）每一主要和次要结果应有综合效应量、效应值和准确性预计（如：95％可信区间）汇报其它分析，包含亚组分析、调正分析每一组主要不良事件或副作用讨论结果解释推广应用性其它研究比较202122依据研究假设、可能偏倚和及多重分析等解释结果试验结果推广应用价值针对现有研究结果，比较和解释试验结果临床研究设计第144页案例解析临床研究设计第145页某制药企业开发了一个治疗抑郁症新药，欲与抚慰剂对照进行Ⅱ期临床试验，初步评价新药临床疗效和安全性。按《药品注册管理方法》要求，样本含量需要200例，考虑20%脱落率，最终样本含量确定为240例，治疗组和对照组各120例。

这么确定样本量是否正确？脱落率一定要考虑到20%吗？10%能够吗？

案例1

临床研究设计第146页案例1解析正确做法：（1）样本含量应该经过统计学计算。（2）假如经过统计学计算，样本含量多于《药品注册管理方法》要求，按照计算结果确定。（3）假如经过统计学计算，样本含量少于《药品注册管理方法》要求，按照国家要求确定。（4）新药临床试验，尤其是Ⅱ期临床试验，通常考虑20%脱落率，不过，假如有比较详实预试验资料，能够参考预试验确定脱落率。

临床研究设计第147页某