分子病和遗传性酶病专家讲座

Chapter7biochemicalgenetics1分子病和遗传性酶病第1页conceptionmoleculardisease：因为基因突变造成蛋白质分子结构或数量异常，从而引发机体一系列病理改变，并产生功效障碍一类疾病称分子病。inbornerrormetabolism：先天性代谢差错病。2分子病和遗传性酶病第2页Sorts①hemoglobinopathy；②abnormalplasmaprotein；③abnormalenzyme;④immunodeficiency;⑤receptordisease;⑥membraneproteindisease。3分子病和遗传性酶病第3页第一节Hemoglobinopathy4分子病和遗传性酶病第4页Hemoglobinopathy血红蛋白病指因为hemoglobin(Hb)合成异常而引发疾病。分为：1.Abnormalhemoglobin:珠蛋白基因异常而造成珠蛋白肽链结构与功效异常。2.thalassemia：又称珠蛋白生成障碍性贫血，珠蛋白基因缺失或缺点造成珠蛋白肽链合成速率降低。种类多，携带者多（1亿）5分子病和遗传性酶病第5页一、血红蛋白珠蛋白血红蛋白6分子病和遗传性酶病第6页(1)类α珠蛋白基因簇：ζΨζΨα1α2α1胚胎期胎儿和成人期位于16p13.33~16p13.11，α1和α2编码2条α珠蛋白链，ζ基因编码ζ珠蛋白链(仅胚胎期)，Ψ为假基因(pseudogene)，不编码蛋白。Ψ:psi,23;ζ:zeta,6;ε:epsilon,5;δ:sigma,18;7分子病和遗传性酶病第7页(2)类β珠蛋白基因簇：

εGγAγΨβ1δβ胚胎期胎儿期成人期位于11p15.5只有1个β珠蛋白基因(β)。除Ψβ1外，分别编码ε珠蛋白链、γ珠蛋白链，δ珠蛋白链和β珠蛋白链。8分子病和遗传性酶病第8页(3)类α与β珠蛋白基因簇：ζΨζΨα1α2α1胚胎期胎儿和成人期

εGγAγΨβ1δβ胚胎期胎儿期成人期9分子病和遗传性酶病第9页人体发育过程中血红蛋白演变胚胎期出生出生后εδβγζα10分子病和遗传性酶病第10页二.血红蛋白变异11分子病和遗传性酶病第11页（一）血红蛋白变异体12分子病和遗传性酶病第12页(1)单个碱基置换：β6GAGDNA突变为GTGDNA，使GAGmRNA(谷)变成GUGmRNA(缬)，形成HbS(镰状细胞贫血病)；β145由UAU(酪)→UAA(终止密码)无义突变形成HbMckees-Rock病。13分子病和遗传性酶病第13页(2)终止密码突变：如α142由UAA(终止密码)→CAA(谷氨酰胺)突变形成HbConstantSpring病。14分子病和遗传性酶病第14页(3)移码突变：如α139AAA或AAG缺失一个A或G,便使α147上出现新终止密码(UAG)，造成α链增加了5个氨基酸，可形成HbWayne病。15分子病和遗传性酶病第15页(4)整码突变：如α116插入3个与α117~α119相同密码子(苯丙-苏-脯)，肽链上出现重复次序，可形成HbGrady病；β91~β95缺失5个密码子，将造成HbGumHiu病。16分子病和遗传性酶病第16页(5)融合基因(fusiongene)：如HbLepore和Hbanti-Lepore病。2条β链错误联会交换形成融合基因一条链缺失δ和β基因而被δβ融合基因替换(HbLepore)；另一条链在δ和β基因之间多出δβ融合基因(Hbanti-Lepore)。17分子病和遗传性酶病第17页(5)融合基因(fusiongene)：δδββδδβββδ18分子病和遗传性酶病第18页（二）异常血红蛋白病19分子病和遗传性酶病第19页1.SickleCellanemia，HbS20分子病和遗传性酶病第20页(1)HbS临床表现：阻塞微循环引发局部缺血缺氧甚或坏死，产生痛性危象(腹痛、关节痛等)，可造成肝、肾、神经等不一样器官病变。同时，镰变红细胞细胞膜易受损破裂，可造成进行性溶血性贫血。患者多在成年前死亡。21分子病和遗传性酶病第21页(2)HbS发病机理：β6亲水谷氨酸为疏水缬氨酸替换，使溶解度低高血红蛋白变成溶解度低HbS，其外部出现一疏水区，在脱氧下形成棒状，造成红细胞镰变(扭曲成镰刀状)而不能经过微循环；使血液粘滞性增加。22分子病和遗传性酶病第22页(3)HbS基因型与表现型：①纯合子HbS/HbS，无正常HbA，病情严重，为HbS症；②杂合子HbS/HbA，普通无症状，高海拔(3000m)或极度缺氧下才含有镰状细胞特征；含有杂合子优势(heterozygoteadvantage)，高度抗疟。23分子病和遗传性酶病第23页2、HbC病（AR）24分子病和遗传性酶病第24页3、HbM病遗传性高铁血红蛋白血症（AD）：继发性红细胞增多紫绀25分子病和遗传性酶病第25页4、HbBristol不稳定血红蛋白病病（AD）：Heinz小体溶血性贫血26分子病和遗传性酶病第26页三、珠蛋白生成障碍性贫血又称地中海贫血(thalassemia)因为珠蛋白基因缺失或突变，造成某种珠蛋白链合成速率降低或完全抑制，造成α链和非α链合成不均衡，引发溶血性贫血。分α地贫和β地贫27分子病和遗传性酶病第27页（一）α地贫常见疾病（AD）28分子病和遗传性酶病第28页1.α基因突变类型①αA单倍型：2个α基因正常②α0单倍型：2个α基因异常③α+单倍型：1个α基因异常如αT29分子病和遗传性酶病第29页2.α地贫基因型：①纯合子：由两个同种单倍型组成α0地贫纯合子为α0／α0(－－／－－)α+地贫纯合子为α+／α+(α－／α－)。②杂合子：由正常单倍型αA与异常单倍型组成α0地贫杂合子为αA／α0(αα／－－)，α+地贫杂合子为αA／α+(αα／α－)。③双重杂合子：由两种异常单倍型组成，α0与α+地贫双重杂合子为α0/α+(α－/－－)30分子病和遗传性酶病第30页3.α地贫常见疾病（AD）Bart’s胎儿水肿综合征:－－/－－，无α链,为γ4，胎儿缺氧水肿死。HbH病：α－/－－，α链极少，多出β链累积形成β4，中度~重度贫血。 轻型(标准型)α地贫：αα／--，α链少，间或轻度贫血。静止型α地贫:αα／α－，基本正常，无贫血症状31分子病和遗传性酶病第31页（二）β地贫常见疾病(AR)β基因突变类型：βA单倍型：正常β基因；β0单倍型，β链合成完全被抑制β+单倍型；β链合成部分被抑制其它单倍型：δβ、βδ和γδβ等融合基因而出现δβ+、δβ0等单倍型。32分子病和遗传性酶病第32页（二）β地贫常见疾病(AR)33分子病和遗传性酶病第33页（二）β地贫常见疾病(AR)1、重型β地贫（β０地贫）：β链合成被完全或大部分抑制，γ、δ链合成多，β链无或极少α2γ2和α2δ2链多过剩α链包含体,地中海贫血面容，溶血性贫血.2、轻型β地贫（β＋地贫）：为βA杂合子，β链合成被部分抑制，β链较少，轻度不显著贫血。34分子病和遗传性酶病第34页第二节血浆蛋白病血友病A、B、C35分子病和遗传性酶病第35页一、Hemophilia：是一组由凝血因子遗传性缺点(凝血因子缺乏)所致凝血过程障碍疾病，凝血因子共12种。血友病分A型(甲型)、B型(乙型)和C型(丙型)，另有一个与凝血因子缺点相关血管性假血友病(凝血因子Ⅷ中vWF因子缺乏)。36分子病和遗传性酶病第36页（一）HemophiliaA临床表现是重复自发性或在轻微损伤后出血不止，病情与凝血因子Ⅷ活性相关。Ⅷ（抗血友病球蛋白,AHG)遗传性缺乏所致，又称“皇室症”或“皇家病”。AHG是Ⅷ3种成份(AHG、Ag和vWF)中凝血蛋白。呈XR；基因定位Xq28。有150各种突变，多散发病例。37分子病和遗传性酶病第37页（二）HemophiliaBⅨ（血浆凝血活酶成份，PTC)遗传性缺乏所致，又称Chrismas病。临床表现同甲型血友病但发病率小。XR。PTC基因(Xq27)变异广泛(570种)。38分子病和遗传性酶病第38页第三节酶蛋白病遗传性酶病:由基因突变引发酶活性异常而造成代谢紊乱机体功效障碍性疾病，又称先天性代谢缺点(inbornerrorsofmetabolism)。酶活性异常包含酶活性降低和增高。遗传性酶病都有自己受累酶(遗传基础异常酶)，普通就是缺点酶。39分子病和遗传性酶病第39页一、氨基酸代谢缺点：phenylketonuria(PKU)albinismAlcaptonuria40分子病和遗传性酶病第40页（一）Phenylketonuria(PKU)尿液和汗液(毛发、皮肤和尿)有特殊气味，毛发、肤色和虹膜较浅，大脑发育不良41分子病和遗传性酶病第41页1．苯丙酮尿症致病机理肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH）42分子病和遗传性酶病第42页1．致病机理PAH苯丙氨酸

酪氨酸→黑色素

苯丙酮酸→苯酮(苯乳酸、苯乙酸)尿臭白化现象影响大脑发育PAH：苯丙氨酸羟化酶43分子病和遗传性酶病第43页2.患者：苯丙氨酸在血清中积累。结果：①走旁路形成苯丙酮酸，分解为苯酮(苯乳酸和苯乙酸)。形成尿臭。②过量苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶，影响去甲肾上腺素和肾上腺素合成造成黑色素合成降低，出现白化现象。③苯丙氨酸和旁路代谢产物等累积产物抑制L-谷氨酸脱羧酶和5-羟色胺脱羧酶活性，影响γ氨基丁酸和5-羟色胺生成，影响大脑发育。44分子病和遗传性酶病第44页3.遗传基础受累酶基因：PAH基因(12q24)，近200各种突变，大多为单碱基替换。遗传方式：AR，发病率约1/16500。早期饮食疗法。45分子病和遗传性酶病第45页（二）Albinism46分子病和遗传性酶病第46页1、临床表现全身皮肤、头发、眼缺乏黑色素而皮肤白皙、头发淡黄、眼灰蓝羞明、眼球可有震颤，暴露皮肤易患皮肤癌。47分子病和遗传性酶病第47页2、致病机理TYR苯丙氨酸→酪氨酸→黑色素酪氨酸酶(TYR)缺乏使路径中酪氨酸→黑色素障碍，直接阻断了黑色素产生。48分子病和遗传性酶病第48页3、遗传基础具遗传异质性。受累酶基因：经典患者是TYR基因(1lql4-q21）阴性型；TYR阳性型TYR基因正常，而P基因突变。遗传方式：AR，发病率约1/10,000。49分子病和遗传性酶病第49页二、糖类代谢缺点 50分子病和遗传性酶病第50页（一）半乳糖血症半乳糖血症(galactosemia)有各种亚型(半乳糖血症Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ等)，由不一样受累酶缺乏所致，其中半乳糖血症Ⅰ型为经典半乳糖血症。51分子病和遗传性酶病第51页1．致病机理乳糖代谢：乳糖经消化道乳糖酶分解产生葡萄糖和半乳糖，半乳糖再经过一系列酶促反应形成葡萄糖而被组织利用：

乳糖→半乳糖→半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖有毒GALTGALK52分子病和遗传性酶病第52页(1)半乳糖血症Ⅰ型：缺乏半乳糖-l-磷酸尿苷转移酶(GALT)催化有毒半乳糖-1-磷酸与2-磷酸尿苷葡萄糖结合形成2-磷酸尿苷半乳糖。53分子病和遗传性酶病第53页结果：中间代谢产物半乳糖-1-磷酸在脑、肝、肾内累积，可引发肝功效损害甚至肝硬化、智力障碍；2-磷酸尿苷半乳糖产量少，使中枢神经中脑苷酯少，智力发育障碍；半乳糖在晶体累积,转为有毒半乳糖醇，使晶体变性浑浊成白内障；在血中积聚，葡萄糖释出降低而致低血糖症。54分子病和遗传性酶病第54页(2)半乳糖血症Ⅱ型：缺乏半乳糖激酶(GALK)催化半乳糖形成半乳糖-1-磷酸。主要造成过量半乳糖积聚。55分子病和遗传性酶病第55页(3)半乳糖血症Ⅲ型：缺乏2-磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶催化2-磷酸尿苷半乳糖与2-磷酸尿苷葡萄糖之间相互转化。造成路径中2-磷酸尿苷葡萄糖与2-磷酸尿苷半乳糖含量异常。56分子病和遗传性酶病第56页2．遗传基础（AR）：①半乳糖血症Ⅰ型：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因(GALT，9q13)。②半乳糖血症Ⅱ型：半乳糖激酶基因(GALK，17q21-22)。③半乳糖血症Ⅲ型：2-磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶基因(1p36-p35)。57分子病和遗传性酶病第57页3．临床表现58分子病和遗传性酶病第58页(1)半乳糖血症Ⅰ型：致病基因纯合子(Duarte型除外)新生儿对乳剂(母乳或牛奶等)有呕吐、拒食和腹泻等不良反应，周龄后出现黄疽、肝肿大、腹水等肝损害症状和体重不增、营养不良及白内障，几月后可见智力发育障碍、生长发育障碍、血糖低下，终因肝功效衰竭或感染而死亡。症状轻者也有肝硬化和白内障。59分子病和遗传性酶病第59页(2)半乳糖血症Ⅱ