医学细胞生物学细胞分化专家讲座

医学细胞生物学

第十五章细胞分化高级讲师王波bonnie_wang70@163.com

中山大学中山医学院生物教研室医学细胞生物学细胞分化第1页第15章

细胞分化细胞分化基本概念细胞分化分子基础细胞分化影响原因细胞分化与医学医学细胞生物学细胞分化第2页多细胞个体发育过程与细胞分化潜能概念：细胞分化(celldifferentiation)——个体发育过程中细胞在结构和功效上发生差异过程，包含：胚胎发育、胚后发育胚胎发育：卵裂、囊胚、原肠胚、神经轴胚期、器官发生胚后发育：幼体从卵膜孵化出/幼体从母体分娩后，幼年→成年→老年→衰老死亡细胞分化起始于：原肠胚形成后，胚胎期经典，贯通个体发育整个过程动物和人类胚胎三胚层代表不一样类型细胞分化去向卵裂cleavage：受精卵快速重复有丝分裂时期囊胚blastula：卵裂形成中空球状形体原肠胚gastrula：细胞出现可识别差异，出现

——内、中、外三胚层，不一样分化去向细胞分化基本概念医学细胞生物学细胞分化第3页细胞分化基本概念内胚层endoderm：消化道及其从属器官、唾液腺、胰腺、肝脏、肺（多为上皮成份）中胚层mesoderm：骨骼、肌肉、纤维组织、真皮、心血管系统、泌尿系统外胚层ectoderm：神经系统、表皮及其从属物医学细胞生物学细胞分化第4页细胞分化潜能随个体发育进程逐步“缩窄”两栖类囊胚前，哺乳类8细胞胚及之前，均能在一定条件下分化发育成完整个体——全能性细胞totipotentcell三胚层形成后，细胞空间位置、微环境差异，使分化潜能被限制，各胚层细胞只能向本胚层组织和器官方向

分化发育，成为——多能细胞pluripotentcell经过器官发生，各种组织细胞命运最终确定，呈单能化unipotency细胞分化普通规律：全能→多能→单能多数植物、少数动物（如低等水螅）体细胞仍具“全能性”高等动物和人类，成体期时，部分组织器官保留部分微分化组织干细胞，其余均为终末分化细胞细胞分化基本概念医学细胞生物学细胞分化第5页胚胎干细胞细胞分化基本概念医学细胞生物学细胞分化第6页成体干细胞细胞分化基本概念医学细胞生物学细胞分化第7页终末分化细胞细胞核含有全能性细胞分化：全能→多能→单能→终末细胞细胞核：总是全能性→全能性细胞核totipotentnucleus20世纪60年代，非洲爪蟾核移植首次证实：终末分化细胞核，依旧含有全能性细胞分化基本概念医学细胞生物学细胞分化第8页细胞分化基本概念1997年，英国爱丁堡大学研究所，第一次成功克隆出哺乳动物——“多莉”（Dolly）特化体细胞细胞核仍保留正常个体全套基因，含有潜在全能性医学细胞生物学细胞分化第9页细胞分化基本概念细胞决定与细胞分化胞细胞决定先于细胞分化并制约着分化方向细胞决定

celldetermination

：在个体发育过程中，细胞在发生可识别分化特征之前就已经确定了未来发育命运，只能向特定方向分化状态原肠期三胚层形成时，形成各器官预定区已经确定，只能按一定规律发育分化成特定组织、器官和系统胚胎移植试验：证实细胞决定两栖类早起原肠胚→晚期原肠胚之间某个时刻细胞决定医学细胞生物学细胞分化第10页细胞分化方向决定原因→未知细胞决定影响原因：①卵细胞极性、早期胚胎细胞不对称分裂；②早期胚胎细胞间相互作用细胞不对称分裂，胞质中mRNA+转录因子(RNP)分布不均，造成差异细胞决定含有遗传稳定性经典例子是果蝇成虫盘(幼虫体内已决定还未分化)细胞连续屡次移

植试验，细胞决定状态非常稳定，能够遗传细胞决定可逆性→转决定transdetermination细胞分化决定机制研究策略：①基因敲除模式生物，找出相关基因；②研究ES细胞，找到其向三胚层细胞分化决定因子细胞分化基本概念①医学细胞生物学细胞分化第11页细胞分化基本概念细胞分化可塑性细胞分化含有高度稳定性细胞分化稳定性：正常生理条件下，已分化细胞

不能逆转到未分化状态或分化成其它类型细胞已分化终末细胞

在形态结构和功效上

保持稳定

是个体生命活动基础细胞分化含有可塑性细胞分化可塑性（研究热点）：在特殊条件下，已分化细胞重新进入未分化状态或转分化为另一类型细胞现象①已分化细胞可发生去分化：通常，细胞分化过程不可逆；在一些条件下，分化细胞不稳定，其基因活动模式也可发生可逆性改变，又回到未分化状态，这一改变过程称为

去分化

dedifferentiation

去分化例子：植物细胞、两栖类再生、人类肿瘤，不过体细胞难以去分化为全能性细胞。近年来iPS诱导多能干细胞。医学细胞生物学细胞分化第12页诱导多能干细胞(iPS)

/news/hot/research/102236.html细胞分化基本概念取得诺贝尔奖Yamanaka医学细胞生物学细胞分化第13页②特定条件下已分化细胞可转分化为另一个类型细胞在高度分化动物细胞中还可见到另一个现象，即从一个分化状态转变为另一个分化状态，这种情况称为

转分化

transdifferentiation水母横纹肌＋相关细胞外基质=横纹肌水母横纹肌－相关细胞外基质=平滑肌+神经元等神经元+特定条件=血细胞+脂肪细胞不论是动物还是植物，细胞分化稳定性是普遍存在，而分化可逆性，即发生细胞转分化或去分化是有条件细胞分化基本概念医学细胞生物学细胞分化第14页

细胞重编程能够改变细胞分化状态细胞重编程cellularreprogramming：将成熟终末分化细胞逆转为原始多能、甚至全能干细胞状态过程例子：SCNT体细胞核移植(动物克隆)；iPS（inducedpluripotentstemcell）细胞分化时空性一个细胞在不一样发育阶段能够有不一样形态结构和功效，即时间上分化；同一个细胞后代，因为每种细胞所处空间位置不一样，其环境也不一样，能够有不一样形态和功效，即空间上分化细胞分裂与细胞分化细胞分裂和细胞分化

个体发育过程中两个主要事件：在细胞分裂基础上分化；分化发生在G1期，细胞分裂快速细胞分化减慢，分裂速度慢细胞分化程度高细胞分化基本概念医学细胞生物学细胞分化第15页基因组活动模式基因选择性表示是细胞分化普遍规律细胞分化过程并不是基因丢失或永久性失活，基因组不改变基因组活动模式：在个体发育中，基因按照一定时空次序，差异表示differentialexpression奢侈基因luxurygene：在特定类型细胞表示，以执行这类细胞特定功效基因(赋予这类细胞特定特征)管家基因house-keepinggene：在各类细胞都表示，维持细胞存活、生长必需基因细胞分化本质：

基因选择性表示，一些基因处于活化状态，同时另一些基因被抑制而不活化细胞分化分子基础医学细胞生物学细胞分化第16页基因组改变是细胞分化特例基因扩增：果蝇唾液腺细胞和卵巢滤泡细胞等，在分化中特定基因选择性扩增，甚至染色体屡次复制，形成多倍体

polyploid

和多线体

polyteny

染色体丢失：马蛔虫个体发育中，只有生殖细胞得到了完整染色体，体细胞中染色体只是部分染色体片段，其余丢失；哺乳动物（除骆驼外）红细胞以及皮肤、羽毛和毛发角化细胞则丢失了完整核DNA重排：脊椎动物免疫细胞发育中，分泌抗体B淋巴细胞

分化本质是——编码抗体分子基因发生重排，分化中DNA经过

体重组

somaticrecombination,使DNA序列中

不一样部位

部分基因片段连接在一起，组成产生抗体mRNA

DNA序列→各种多样抗体分子细胞分化分子基础医学细胞生物学细胞分化第17页胞质中细胞分化决定因子与传递方式母体效应基因产物极性分布决定了细胞分化和发育命运成熟卵细胞中储存2～5万种RNA，大多是mRNA(受精后翻译)，在卵质中分布不均，决定细胞发育命运母体因子：在卵质中呈极性分布、受精后被翻译为在胚胎发育中起主要作用转录因子和翻译调节蛋白mRNA分子编码母体因子基因——母体效应基因maternaleffectgene：在卵子发生过程中表示，产物存留于卵子中，受精后影响胚胎发育基因如：果蝇bicoid基因mRNA，定位于卵子一端，受精后翻译成BICOID蛋白，存在梯度，决定了胚胎前后轴细胞分化分子基础医学细胞生物学细胞分化第18页胚胎细胞分裂时胞质不均等分配影响细胞分化命运受精卵及早期胚胎中，胞质成份分布有区域性，随细胞分裂被不均等分配到子细胞中，调控不一样子细胞基因表示，决定细胞早期分化如果蝇感觉器官发育中，起决定性作用numb基因产物（numb蛋白对神经元及鞘层细胞形成是必需）基因选择性表示转录水平调控细胞分化本质，即基因差异性表示，其调控主要发生在转录水平基因时序性表示从受精卵开始，胚胎不一样发育阶段，会有不一样基因严格按照特定时间次序开启、关闭如血红蛋白时序性表示细胞分化分子基础医学细胞生物学细胞分化第19页脊椎动物血红蛋白是四个亚基组成：2条α-珠蛋白链和2条β-珠蛋白链，α-珠蛋白和β-珠蛋白基因定位于不一样染色体上，均由基因簇组成在发育不一样时期，表示基因簇中不一样基因，组成血红蛋白四亚基β-珠蛋白基因簇上游10000bp处基因座控制区locuscontrolregion,LCR调控不一样发育时期不一样β-珠蛋白基因表示β-珠蛋白基因簇LCR区含300bp4个调控区，都有与特异性转录因子结合位点细胞分化分子基础医学细胞生物学细胞分化第20页基因组织细胞特异性表示参加基因表示调控转录因子分为：

通用转录因子：大量基因转录所需要

并在许多细胞类型中都存在因子；

组织细胞特异性转录因子：特定基因或一系列组织特异性基因所需要，在一种或极少几个细胞类型中存在因子细胞特异性基因表示

是因为

仅存于某种类型细胞中

组织细胞特异性转录因子与

基因调控区

相互作用结果

个体发育或细胞分化期间被激活基因通常有复杂调控区，受各种转录因子作用，并受转录因子调整蛋白制约细胞分化过程中基因表示调控复杂性个体发育中，祖细胞与分化细胞先后连续宗系关系，称为：细胞谱系celllineage转录因子/转录调整蛋白作用方式：一个转录因子同时调控几个细胞分化分子基础医学细胞生物学细胞分化第21页基因表示，如一些基因激活、另一些基因关闭；某个基因转录起始受一个基因调整蛋白组合调控1.一个关键基因调整蛋白表示能够开启特定谱系细胞分化个体发育中，关键基因调整蛋白表示，能引发一系列下游基因表示，一些基因永久关闭，一些基因连续激活，从而诱导细胞沿某一分化路径增殖，造成特定谱系细胞发育；含有这种正反馈作用关键基因调整蛋白，通常称为细胞分化

主导基因

mastercontrolgene如

哺乳动物成肌细胞向肌细胞分化过程中，myoD基因起主要作用，是肌前体细胞分化成肌细胞主导基因细胞分化分子基础医学细胞生物学细胞分化第22页经myoD基因转染成纤维细胞及其它类型细胞，也能分化为肌细胞果蝇、脊椎动物眼睛发育中，单个基因调整蛋白，能触发整个器官(眼睛)形成2.一些基因调整蛋白组合能产生许多类型细胞基因调整蛋白组合，意味着许多基因调整蛋白共同参加影响转录效率多数基因调整蛋白存在于各种类型细胞中，在体内多个部位和发育期间屡次表示，从而诱导产生各种类型细胞细胞分化分子基础医学细胞生物学细胞分化第23页3.同源异形框基因时空表示确定机体前-后轴结构分化与发育蓝图1983年，瑞士学者研究果蝇基因外显子图谱时发觉，许多基因都含有一段相同180bpDNA，编码高度同源60个氨基酸组成肽段；以后在小鼠、人类、酵母等众多物种中都发觉这一180bp相同DNA片段，称之为

同源异形框

homeobox含有同源异形框基因

谓之

同源异形框基因

homeoboxgene，假如蝇HOM基因，动物和人类Hox基因由同源异形框基因

编码蛋白

称为

同源异形域蛋白

homeodomainprotein细胞分化分子基础高度保守60个氨基酸片段，为一个

螺旋-环-螺旋（HLH）结构，其中9个氨基酸（第42～50位）与DNA大沟相结合，能识别其所控制基因开启子中特异序列，引发特定基因表示激活或阻抑医学细胞生物学细胞分化第24页HOM或Hox基因产物是一类非常主要转录调整因子，功效是将胚胎细胞沿前-后轴分为不一样区域，并决定各区域器官形态建成HOM或Hox基因在染色体上排列次序与其在体内不一样时空表示模式相对应：这些基因激活时间次序表现为越

靠近前部基因表示越早，而靠近

后部基因表示较迟；这些基因表示

空间次序表现为头区最前叶只

表示该基因簇第一个基因，而身体

最终部则表示基因簇最终一个基因细胞分化分子基础医学细胞生物学细胞分化第25页染色质成份化学修饰在转录水平上调控细胞特化基因表示需要染色质解聚、核小体舒展，此过程包括到染色质成份修饰：DNA甲基化、组蛋白修饰(乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化)等染色质成份修饰性标识在细胞分裂中，能被继承并共同作用决定细胞表型，被称为：表观遗传

epigenetics——DNA序列改变以外可遗传基因表示改变1.DNA甲基化在转录水平上调控细胞分化基因表示DNA甲基化：在甲基转移酶催化下，DNA分子中胞嘧啶，转变为5-甲基胞嘧啶甲基化常见于富含CG二核苷酸CpG岛，是脊椎动物基因组主要特征之一，可经过DNA复制遗传给子细胞DNA哺乳动物基因组中，70%～80%CpG位点是甲基化，集中于异染色质区细胞分化分子基础医学细胞生物学细胞分化第26页DNA甲基化对基因活性主要影响是——开启子区域甲基化甲基化程度越高，DNA转录活性越低；研究表明，在发育过程中，当一些基因功效完成之后，甲基化有利于这些基因关闭甲基化造成基因缄默可能机制：①甲基化直接干扰

转录因子与开启子

中特定

结合位点

结合；②可能是特异转录抑制因子直接与甲基化DNA结合引发；③是由染色质结构改变引发，研究表明，DNA甲基化只有在染色质浓缩成致密结构后，才能对基因转录产生抑制作用甲基化作用也与基因组印记genomicimprinting相关细胞分化分子基础医学细胞生物学细胞分化第27页二倍体生物在一些情况下，某一个基因表示与其起源相关，即只允许表示来自父源或母源染色体其中之一，这种现象叫基因组印记genomicimprinting；与之相关基因叫印记基因imprintedgene印记基因在哺乳类发育中普遍存在，仅在特定发育阶段和特定组织中，表示等位基因中一个（仅从父源或母源染色体上表示）印记基因选择表示抑或关闭，可能机制是印记基因甲基化人类巴氏小体，也是一整条X染色体DNA甲基化结果，去甲基化，可使异染色质化X染色体基因重新激活2.组蛋白化学修饰影响基因转录与细胞分化组蛋白氨基酸残基可被乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化等，引发染色质结构动态改变，从而影响细胞分化状态转变；组蛋白乙酰化，通常有利于基因表示细胞分化分子基础医学细胞生物学细胞分化第28页3.染色质成份共价修饰含有时空性影响染色质结构改变原因：组蛋白修饰、DNA甲基化、组蛋白组分改变、染色质重建子、非编码RNA等表观遗传(从机制方面)定义：在同一基因组上建立能将不一样基因转录和基因缄默模式传递下去染色质模板改变总和脊椎动物从单细胞受精卵发育到多细胞个体，基因组逐步演变为200各种不一样类型细胞各种表观基因组，为细胞分化发育提供不一样模板受精后，雄原核包装上组蛋白，快速去甲基化，雌原核此时不变；早期胚胎前着床发育期至囊胚期，发生后续去甲基化囊胚期，内细胞团开始出现DNA甲基化，滋养层发育成胎盘甲基化水平相对较低细胞分化分子基础医学细胞生物学细胞分化第29页非编码RNA在细胞分化中作用占基因组98%非编码序列，可部分表示为非编码RNA，编码序列转录产物也可被加工为非编码RNA除却tRNA和rRNA，迄今发觉含有基因表示调控作用非编码RNA主要包含：小分子非编码RNA、超出200核苷酸长长链非编码RNA（longnon-codingRNA,lncRNA）小RNA可在转录和转录后水平调控细胞分化小RNA是长度约在20～30nt非编码RNA，包含22nt微小RNA(microRNA,miRNA)和21～28nt小干扰RNA(smallinterferenceRNA,siRNA），以及在小鼠精子发育过程中发觉26～31ntpiRNA(Piwi-interactingRNA)miRNA前体为70～90nt，由含有核糖核酸酶性质Drosha和Dicer酶加工而成；siRNA起源于外源性长双链RNA，是Dicer酶解产物细胞分化分子基础医学细胞生物学细胞分化第30页piRNA与PIWI蛋白家族组员相结合才能发挥调控作用（调整精子成熟发育）小RNA是在研究秀丽隐杆线虫（C.elegan）细胞命运时间控制过程中被发觉；广泛地存在于哺乳动物，含有高度保守性；经过与靶基因mRNA互补结合而抑制蛋白质合成或促使靶基因mRNA降解。研究表明，它们参加了细胞分化与发育基因表示调控长链非编码RNA与细胞分化和发育亲密相关lncRNA起源复杂，哺乳动物基因组4%～9%序列转录产生lncRNAlncRNA经过各种方式调控基因表示在细胞分化和发育过程中，lncRNA能调控基因组印记，X染色体失活许多lncRNA在Hox基因座选择性表示中发挥主要调控作用细胞分化分子基础医学细胞生物学细胞分化第31页细胞间相互作用对细胞分化影响个体发育中，随胚胎细胞数目标增加，细胞间相互作用对细胞分化影响越来越主要原肠胚期三胚层深入发育，有赖于细胞群之间相互作用，胚胎细胞间相互作用协调了细胞分化方向胚胎细胞间相互作用主要表现形式是胚胎诱导胚胎诱导embryonicinduction：胚胎发育过程中，一部分细胞对邻近细胞产生影响并决定其分化方向现象由Spemann在胚胎移植试验过程中发觉，所以取得诺贝尔奖胚胎诱导特点：胚胎细胞间相互诱导作用是有层次，在三个胚层中，中胚层首先独立分化，该过程对相邻胚层有很强分化诱导作用，促进内胚层、外胚层各自向对应组织器官分化个体发育中，胚胎诱导有严格区域特异性和发育时空限制性细胞分化影响原因医学细胞生物学细胞分化第32页眼球发育过程中多级诱导作用：A初级诱导B次级诱导C三级诱导细胞分化影响原因胚胎诱导分子基础：胚胎诱导是经过诱导组织释放各种

旁分泌因子paracrinefactor

实现。这些旁分泌因子以诱导组织为中心形成由近及远浓度梯度，它们与反应组织细胞表面受体结合，将信号传递至细胞内，经过调整反应组织细胞基因表示而诱导其发育和分化发育过程中，常见旁分泌因子：①成纤维细胞生长因子FGF②Hedgehog家族蛋白③Wnt家族蛋白④TGF-β超家族医学细胞生物学细胞分化第33页旁分泌因子

在胚胎不一样发育阶段以及处于不一样位置胚胎细胞中表示差异，提供了胚胎发育过程中位置信息sonichedgehogmRNA存在胚胎翅芽中，假如把这个翅芽细胞团移植到宿主翅芽前区，将出现额外翅趾位置信息还表现在不一样部位胚胎细胞对同一个旁分泌因子分化效应不一样，如sonichedgehog蛋白诱导翅芽细胞发育为趾，而脊索产生sonichedgehog蛋白则诱导邻近神经管细胞分化成底板floorplate和运动神经元细胞分化影响原因位置信息(sonichedgehog信号)在翅膀发育中作用医学细胞生物学细胞分化第34页常见胚胎诱导旁分泌因子及信号转导通路信号通路配体家族受体家族细胞外抑制或调整因子受体酪氨酸激酶EGFFGF（Branchless）ephrinsEGF受体FGF受体（Breathless）Eph受体ArgosTGF-β超家族TGF-βBMP（Dpp）NodalTGF-β受体BMP受体chordin(Sog),nogginWntWnt(Wingless)FrizzledDickkopf,CerberusHedgehogHedgehogPatched,SmoothenedNotchDeltaNotchFringe细胞分化影响原因医学细胞生物学细胞分化第35页胚胎细胞间相互作用还表现为细胞分化抑制效应抑制效应：在胚胎发育中已分化细胞抑制邻近细胞进行相同分化而产生负反馈调整作用如蛙胚+蛙心组织碎片培养液=蛙胚不能产生正常心脏已分化细胞可产生某种物质，抑制邻近细胞向其相同方向分化，这种物质称：抑制素侧向抑制：在含有相同分化命运胚胎细胞中，假如一个细胞“试图”向某个特定方向分化，那么，这个细胞在开启分化指令同时也发出另一个信号去抑制邻近细胞分化。如脊椎动物神经板细胞向神经前体细胞分化过程中，部分细胞发育为神经前体细胞，其余分化为上皮性表皮细胞诱导分化+抑制分化=胚胎发育有序进行，发育器官相互区分细胞分化影响原因医学细胞生物学细胞分化第36页激素对细胞分化调整激素是远距离细胞间相互作用分化调整因子，经由血液循环输送，按预先决定分化程序进行，是个体发育晚期细胞分化调控方式激素分为甾类激素和多肽类激素：

甾类激素：类固醇激素、雌激素、蜕皮激素等，脂溶性、分子小、可穿过靶细胞膜进入胞质，结合胞质中特异性受体，入核调控转录；

多肽类激素：促甲状腺激素、肾上腺素、生长激素、胰岛素等，水溶性、分子量大、不能穿过细胞膜，结合靶细胞膜受体，经过细胞内信号转导将信号传递入核，影响核内DNA转录激素影响细胞分化与发育经典例子：是动物发育过程中变态metamorphosis

效应(动物从幼体变为在形态结构和生活方式上差异很大成熟个体发育过程)昆虫变态发育←蜕皮激素；两栖类←甲状腺激素；哺乳类乳腺青春期再发育←雌激素细胞分化影响原因医学细胞生物学细胞分化第37页环境原因对细胞分化影响细胞分化方向可因环境影响而改变，物理、化学、生物原因均可影响分化和发育两栖类动物受精卵背-腹轴决定，与重力相关；在低等脊椎动物，性别决定与分化受环境原因影响较大，如温度；哺乳类动物B淋巴细胞分化与发育则依赖于外来性抗原刺激许多环境原因干扰人类正常发育：缺碘→甲状腺肿、精神发育并生长发育迟缓；孕期感染风疹病毒→心脏发育畸形+先天性白内障环境原因对细胞分化与发育调控机制，是研究热点，希冀找出环境有害物质引发出生缺点、发育畸形新干预靶点细胞分化影响原因医学细胞生物学细胞分化第38页细胞分化与肿瘤肿瘤细胞是异常分化细胞1.肿瘤细胞表现出低分化和高增殖特征，与胚胎细胞有许多相同性从细胞分化观点看肿瘤是一个分化障碍疾病，是因为正常基因功效受控于错误表示程序所致，是细胞分化和胚胎发育过程中一个异常表现分化是定向、严密调整程序控制过程，关键在于基因按一定时空次序有选择地被激活或抑制终末分化细胞不含有繁殖能力，而肿瘤细胞缺乏分化成熟细胞形态和完整功效，对正常分化调整机制缺乏反应2.肿瘤细胞丧失了正常细胞接触抑制，变为“永生”(体外无限传代)体外培养大部分正常细胞需要粘附于固定表面进行生长(依赖锚泊)，增殖细胞到达一定密度，汇合成单层以后即停顿分裂，此过程称为接触抑制或密度依赖性抑制density-dependentinhibition细胞分化与医学医学细胞生物学细胞分化第39页肿瘤细胞缺乏密度依赖性抑制，并在缺乏生长因子情况下生长增殖，内在机制：肿瘤细胞能合成份泌本身生长所需生长因子；肿瘤细胞表示一些受体异常增高，即使配体浓度非常低，也有很大活性；与细胞增殖相关信号传导路径异常，与基因突变相关肿瘤细胞增殖失控，长成肿块并侵袭周围组织，进入血液和淋巴管，转移传输，有高迁移性。宿主因缺乏阻止机制，造成死亡细胞分化研究进展促进了对肿瘤细胞起源认识正常细胞演变成肿瘤细胞，称癌变；通常肿瘤全部细胞来自一个恶变细胞肿瘤细胞群分为四种类型细胞：

干细胞：是肿瘤细胞群体起源，含有无限分裂增殖及自我更新能力，维持整个群体更新和生长；

过渡细胞：它由干细胞分化而来，具备有限分裂增殖能力，但丧失自我更新特征；细胞分化与医学医学细胞生物学细胞分化第40页

终末细胞：是分化成熟细胞，已彻底丧失分裂增殖能力；④G0期细胞：是细胞群体中后备细胞，有增殖潜能但不分裂，在一定条件下能够更新进入增殖周期大量证据表明，肿瘤起源于一些未分化或微分化干细胞，是因为组织更新时所产生分化异常所致组织更新存在于发育各个时期，干细胞增生和分化使衰老、受损组织、细胞更新、恢复，这些干细胞是恶变靶细胞普通认为，癌变干细胞分化程度越低产生肿瘤恶性程度越高，而癌变干细胞分化程度越高，产生肿瘤恶性程度越低，甚至只产生良性肿瘤肿瘤细胞可被诱导分化为成熟细胞恶性肿瘤本质是增殖分化失控，在高浓度分化信号诱导下，增殖减慢，分化加强，走向正常终末分化；这种诱导分化信号分子称分化诱导剂，对肿瘤促分化作用，称分化诱导作用细胞分化与医学医学细胞生物学细胞分化第41页上世纪70年代后，发觉肿瘤诱导分化现象，发觉分化诱导剂有：环磷酸腺苷衍生物（神经母细胞瘤）、二甲亚砜（红白血病）等上世纪80年代，发觉维生素A衍生物——维甲酸，对人急性早幼粒白血病含有诱导分化作用；许多细胞因子、小剂量化疗药品都含有诱导分化作用上世纪90年代，肿瘤诱导分化治疗走向临床，如结肠癌、胃癌、膀胱癌、肝癌等最成功是全反式维甲酸+三氧化二砷联合治疗人急性早幼粒白血病，90%患者达5年生存率——古中医+陈竺细胞分化与医学医学细胞生物学细胞分化第42页细胞分化与再生医学低等动物再生本质是多潜能未分化细胞再发育低