单基因遗传病专题知识培训专家讲座

11单基因遗传病（二）

Singlegenedisorders单基因遗传病专题知识培训第1页单基因遗传病——先天性代谢缺点序言先天性代谢缺点共同规律糖代谢疾病氨基酸代谢疾病核酸代谢疾病单基因遗传病专题知识培训第2页序言先天性代谢缺点（inbornerrorsofmetabolism）

基因突变所引发酶结构改变或合成障碍，都有可能引发某种代谢过程中止或紊乱。假如这种基因突变恰好发生在生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代，从而使后代产生对应先天性代谢缺点（或遗传性酶病（hereditaryenzymopathy）。

首先提出“先天性代谢缺点”概念Garrod单基因遗传病专题知识培训第3页先天性代谢缺点共同规律

酶缺点与酶活性底物堆积和产物缺乏底物分子大小与性质临床表型与酶缺点单基因遗传病专题知识培训第4页先天性代谢缺点疾病类型

糖代谢遗传病氨基酸代谢遗传病核酸代谢遗传病脂类代谢遗传病维生素代谢遗传病金属代谢遗传病药品代谢遗传病……单基因遗传病专题知识培训第5页糖代谢障碍半乳糖血症（galactosemia）遗传学半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺点，本病为常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13，发病率约为1/50000。单基因遗传病专题知识培训第6页单基因遗传病专题知识培训第7页发病机制半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别造成智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功效损伤等。单基因遗传病专题知识培训第8页临床表现

主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。单基因遗传病专题知识培训第9页半乳糖血症单基因遗传病专题知识培训第10页单基因遗传病专题知识培训第11页诊疗试验室检验测定酶活性血和尿中半乳糖浓度红细胞中半乳糖-1-磷酸含量单基因遗传病专题知识培训第12页预防及治疗

确诊后应马上停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。新生儿筛查可早期诊疗。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物酶学分析行产前诊疗。

单基因遗传病专题知识培训第13页蚕豆病（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症）遗传学

X连锁不完全显性，基因定位于Xq28，G6PD缺点。分布含有世界性，我国主要分布在长江以南，尤其是广东。单基因遗传病专题知识培训第14页发病机制

G6PD6-p-glucoseGSH

G6PD缺点，造成GSH生成降低，细胞抗氧化损伤能力下降，引发红细胞膜损伤；血红蛋白β链93位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成Heinz小体，红细胞变形能力下降，破坏出现溶血。蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。单基因遗传病专题知识培训第15页临床表现

常见于10岁以下小儿，1—5岁为发病高峰。进食蚕豆后，蚕豆中物质可使患儿体内葡萄糖六磷酸脱氢酶被分解，造成大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性贫血。发病轻重则与吃蚕豆多少无关，普通在进食蚕豆后1—2天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发烧、头昏等酷似肝炎症状。重症病人会因为大量红细胞被破坏而释放出胆红素，造成黄疸、浓茶样血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发病后1—2天内就会死亡。单基因遗传病专题知识培训第16页糖原贮积症

（glycogenstoragedisease，GSD）遗传学

糖原贮积症是一类较罕见遗传代谢病。因为酶缺点，使糖原在肝脏及肌肉中代谢缺点所致。依据所缺酶不一样，可将糖原贮积症分为Ⅰ～Ⅷ型，多数为常染色体隐性遗传，以Ⅰ型为最常见。单基因遗传病专题知识培训第17页糖原贮积症几个类型病名OMIM缺点酶基因定位症状GSD0240600肝糖原合酶AR,12p12.2GSDⅠa232200葡萄糖-6-磷酸酶AR,17q21低血糖血症GSDⅠb232220微体葡萄糖-6-磷酸转运AR,11q23巨舌，肌张力减退GSDⅠc232240微体磷酸吡咯转运AR,11q23GSDⅡ232300α-1，4-葡糖苷酶AR,17q25.2GSDⅡb300257α-1，4-葡糖苷酶XR,Xq24GSDⅢ232400淀粉-1，6-葡糖苷酶AR,1p21与I型相同GSDⅣ232500淀粉-(1,4;1,6)转葡糖苷酶AR,3p12肝脾肿大，肝硬化GSDⅤ232600肌磷酸化酶AR,11q13肌无力，肌痉挛GSDⅥ232700肝磷酸化酶AR,14q21低血糖症生长迟缓GSDⅦ232800肌磷酸果糖激酶AR,12q13.3肌痉挛肌无力肌痛GSDⅧ306000磷酸化酶激酶XR,Xp22.2轻型低血糖症白内障GSDⅨc604549AR单基因遗传病专题知识培训第18页Ⅰ型糖原贮积症：发病机制葡萄糖-6-磷酸酶基因缺点，使肝、肾、及肠粘膜等组织中糖原蓄积。临床表现患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒。单基因遗传病专题知识培训第19页Ⅱ型糖原贮积症：发病机制基因定位于17q25.2，溶酶体内α-葡萄糖苷酶缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积,病变累及全身肌肉。临床表现普通在儿童期即发病，患者因心肌无力、心脏扩大而最终死于心力衰竭。单基因遗传病专题知识培训第20页Ⅱ型糖原贮积症引发心脏扩大单基因遗传病专题知识培训第21页粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）发病机制

粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成多糖链，粘多糖分解时需要各种酶参加，这些酶遗传性缺点可造成粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。单基因遗传病专题知识培训第22页粘多糖贮积症几个类型综合症名缺陷酶基因遗传主要症状MPSⅠα-艾杜糖醛酸酶4p16.3ARMPSⅡ磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶Xq28XR智力低下，肝脾肿大，骨骼异常MSPⅢA硫酸乙酰肝素硫酸酯酶17q25.3AR神经紊乱肝脾肿大MSPⅢBN-乙酰α-氨基葡糖苷酸17q21ARMSPⅢCN-乙酰α-氨基葡糖苷酸14ARMSPⅢDN-乙酰α-氨基葡糖苷酸12q14ARMPSⅣA硫酸软骨素硫酸酯酶16q24.3AR发育迟缓,骨骼异常MPSⅣB硫酸软骨素硫酸酯酶ARMPSⅤβ-半乳糖苷酶3p21.33AR与Hurler相同MPSⅥ软骨素-4-硫酸酯酶5q11AR与Huarler相同但症状MPSⅦβ-葡糖苷酸酶7q21-11AR与Sanfilippl类似遗传学单基因遗传病专题知识培训第23页临床表现患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积粘多糖可随患儿尿液排除。患儿骨骼异常粘多糖贮积症患儿单基因遗传病专题知识培训第24页单基因遗传病专题知识培训第25页氨基酸代谢障碍苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）遗传学

一常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于12q24.1。国外发病率约1/4500～1/100000，我国发病率约为1/16500。单基因遗传病专题知识培训第26页发病机制

PKU患者PAH基因突变使患者肝脏内PAH缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并造成血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。单基因遗传病专题知识培训第27页单基因遗传病专题知识培训第28页临床表现

临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆大脑损害和严重智力发育障碍。

单基因遗传病专题知识培训第29页PKU患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色单基因遗传病专题知识培训第30页诊疗临床表现新生儿筛查尿三氯化铁试验血氨基酸分析酶学分析DNA分析单基因遗传病专题知识培训第31页PKU分子诊疗单基因遗传病专题知识培训第32页治疗

当前临床上常在婴儿出生后马上进行PKU筛查，一经必定，马上给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，能够到达临床痊愈。单基因遗传病专题知识培训第33页右1为PKU患者；左1为其妹，经产前诊疗后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，到达临床痊愈。单基因遗传病专题知识培训第34页白化病（albinism）遗传学酪氨酸酶基因缺点，遗传方式为AR；致病基因定位于11q14-q21。发病机制

患者体内酪氨酸酶酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终造成代谢终产物黑色素缺乏。单基因遗传病专题知识培训第35页酪氨酸酶单基因遗传病专题知识培训第36页临床表现

全身白化；视网膜无色素，畏光。白化病患者视网膜无色素单基因遗传病专题知识培训第37页尿黑酸尿症(alkaptonuria)遗传学本病呈常染色体隐性遗传，疾病基因定位于3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺点。单基因遗传病专题知识培训第38页发病机制尿黑酸氧化酶单基因遗传病专题知识培训第39页临床表现

病人尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可变为黑色物质，这种病症在婴儿期就可表现出来，到成年时因为尿黑酸大量沉积于关节与软骨外，使关节变性。普通无显著临床表现，严重时可出现关节炎，并发心脏病。单基因遗传病专题知识培训第40页单基因遗传病专题知识培训第41页核酸代谢障碍

次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺点症（Lesch-Nyhansydrome）遗传学

本病是一个因为次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺点所致疾病，XR，基因定位于Xp26-p27.2。

单基因遗传病专题知识培训第42页发病机制HGPRT是体内核酸补救合成路径关键酶，它缺点使黄嘌呤、鸟嘌呤向对应核苷酸转化受阻，底物在体内堆积，尤其是在神经系统中堆积，进而引发发病。单基因遗传病专题知识培训第43页单基因遗传病专题知识培训第44页临床表现

患者普通为男性，出生3-4个月开始出现神经系统症状，激惹不安，烦躁，运动发育迟缓；约1岁后出现舞蹈样手足徐动，肌张力高，下肢呈剪刀样交叉；约2-3岁起，表现强迫性自我摧残行为，多数智商低于65；患儿精神发育迟滞，强直性大脑性瘫痪。单基因遗传病专题知识培训第45页单基因遗传病专题知识培训第46页诊疗

红细胞、皮肤成纤维细胞测定HGPRT酶活性测晨尿尿酸/肌酐比值可作筛选伎俩利用羊水细胞检验可行产前诊疗单基因遗传病专题知识培训第47页治疗

现尚无特殊治疗方法，普通采取口服黄嘌呤氧化酶抑制剂—别嘌呤醇，可抑制尿酸生成，预防尿酸结石和肾脏病损，但不改进神经系统症状。饮食尽可能无嘌呤摄入。单基因遗传病专题知识培训第48页着色性干皮病

（xerodermapigmentosumXP）遗传学

着色性干皮病为常染色体隐性遗传病。因为患者体内缺乏核酸内切酶引发疾病。本病可分为（XPA-XPG）7型，当前已克隆出XPA、XPB、XPC、XPD基因，其中XPA定位于9q34.1，XPB定位于2q21。单基因遗传病专题知识培训第49页发病机制

核酸内切酶缺乏→不能切除由紫外线诱发嘧啶二聚体（尤其是胸腺嘧啶二聚体，T-T）。单基因遗传病专题知识培训第50页单基因遗传病专题知识培训第51页临床表现

患者皮肤对阳光过敏，日照后可出现红斑、水肿、色素从容、干燥、角化过分及萎缩等皮损。有些病人智能落后，感音神经性聋及共济失调。易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统