中枢神经系统药理学概论专家讲座

第13章中枢神经系统药理学概论Chapter13GeneralConsiderationsofDrugsActedinCentralNervousSystem南京医科大学胡刚中枢神经系统药理学概论第1页中枢神经系统(CNS)疾病和药品

中枢神经系统(CNS)疾病种类繁多，且发病率呈逐年上升趋势。作用于CNS在治疗学上和神经科学研究中含有主要意义。本类药品数量较多，作用机制复杂，而且新药品不停出现。为了深入了解并掌握CNS药品相关知识，有必要了解CNS药品作用基础及其药理学特点。Drugsthatcanpasstheblood-brainbarrier(BBB)mayactuponthecentralnervoussystem(CNS).TheseagentsareinvaluabletherapeuticallybecausetheycanproducespecificphysiologicalandpsychologicaleffectsbymodulatingtheCNSfunctions.中枢神经系统药理学概论第2页第一节中枢神经系统药品作用基础中枢神经系统（centralnervoussystem,CNS）主导调整人体生命活动全部过程，以维持内环境稳定并对外环境改变作出即时反应。CNS含有大量神经元和神经胶质细胞，神经元间存在各种形式突触联络，并由各种递质传递神经信息。神经递质作用于对应受体和离子通道，并与逐层放大细胞内信号转导路径相偶联而介导繁杂功效调整。中枢神经系统药理学概论第3页当前药品当前临床使用药品，大多都可影响CNS功效，产生各种各样中枢效应。其中有些被用于临床治疗用途，有些则组成药品不良反应基础，甚至造成生理和（或）精神依赖性而成为严重社会问题。中枢神经系统药理学概论第4页当前药品DrugsthataffecttheCNScanselectivelyrelievepain,reducefever,suppressdisorderedmovement,producesleeporarousal,reducethedesiretoeatordepressthetendencytovomit.Selectively-actingdrugsalsocanbeusedtotreatanxiety,mania,depression,orschizophrenia,andmaydosowithoutalteringconsciousness.AlthoughCNS-activedrugshavewidepharmacologicaleffectsandareusefulinpractice,theabuseofthesedrugsalsocanaffectlivesadverselybyproducingphysicaldependence,toxiceffects,andevendeath.中枢神经系统药理学概论第5页作用于CNS药品作用作用于CNS药品主要经过影响中枢突触传递不一样步骤（如递质、受体、受体后信号转导等），从而改变机体生理功效。所以，了解和掌握突触传递及其过程、中枢递质和受体，无疑是学习好作用于CNS药品关键所在。中枢神经系统药理学概论第6页神经活性物质释放近年不停发觉，神经活性物质随突触前膜除极从末梢释放。其中既包含经典小分子神经递质如ACh、NA、DA、opioatepeptides、5-HT和GABA等，也包含日益增多神经肽类物质如P物质(Psubstance)、阿片肽(opium)类等，并提出神经递质(neurotransmitter)、神经调质(neuromodulator)和神经激素(neurohormone)概念。中枢神经系统药理学概论第7页神经递质与神经调质神经递质是指神经末梢释放、作用于突触后膜受体、造成离子通道开放并形成兴奋性突触后电位或抑制性突触后电位化学物质，其特点是传递信息快，作用强，选择性高。神经调质也是由神经元释放，但其本身不具递质活性，大多与G蛋白偶联受体结合后诱发迟缓突触前或突触后电位，并不直接引发突触后生物学效应，但能调制神经递质在突触前释放及突触后细胞兴奋性，调制突触后细胞对递质反应。神经调质作用开始慢而持久，但范围较广。中枢神经系统药理学概论第8页一些主要神经调质近年来日益受到重视一氧化氮(NO)、花生四烯酸(AA)和神经类固醇等也是主要神经调质，可由神经组织或非神经组织生成。神经激素是由神经末梢释放化学物质，主要是神经肽类。神经激素释放后，进入血液循环，在远隔靶器官发挥作用。普通而言，氨基酸类、ACh和单胺类既是递质，也是调质，主要视作用于何处受体而定。而肽类少数是递质，多数属调质或神经激素。中枢神经系统药理学概论第9页各种神经递质及调质共存与释放各种神经递质及调质存在及二者共存于同一神经末梢囊泡，使神经传递和调整形式愈加精细和多样化。另外，一些由非神经元细胞释放神经营养因子主要经过作用于与酪氨酸蛋白激酶偶联受体而调整基因表示、控制神经元生长和表型特征；一些细胞因子、化学因子、生长因子、类固醇激素主要经过影响基因转录而控制脑内一些长时程改变，如突触可塑性和重构等。中枢神经系统药理学概论第10页神经递质与神经肽总体而言，经典小分子神经递质因其较易合成，更新率快，释放后快速灭活及重新利用，效应潜伏期及连续时间较短，适宜于完成快速而准确神经活动。相反，神经肽合成复杂，更新慢，释放量普通较少，失活较迟缓，效应潜伏期与作用时间较长，效应较弥散,影响范围广，适合于调整迟缓而持久神经活动。经典递质与神经肽作用是相辅相成，使信息处理愈加复杂，调整活动愈加准确和协调。中枢神经系统药理学概论第11页第二节中枢神经系统药理学特点CNS功效即使非常复杂，但就其功效而言，不外乎兴奋作用和抑制作用。所以，能够将作用于CNS药品分为两大类，即中枢兴奋药和中枢抑制药。从整体水平来看，中枢兴奋时，其兴奋性自弱到强表现为欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂和惊厥等；中枢抑制则表现为镇静、催眠、抑郁、麻醉、昏迷等。普通来说，CNS抑制功效比兴奋作用敏感，易受药品影响。中枢神经系统药理学概论第12页脑组织对药品敏感性差异在脑内，进化程度高脑组织结构对药品敏感性高，大脑皮质抑制功效又比兴奋功效敏感，对药品作用反应较快。而延脑生命中枢在生物进化上是最古老，只有在极度抑制状态时才出现血压下降、呼吸衰竭乃至停顿。药品可对CNS某种特殊功效产生选择性作用，如镇痛、抗精神病、解热等。ThespecificguidelinesandfundamentalprinciplesgoverningtheuseofCNSdrugsmustbeobserved.中枢神经系统药理学概论第13页CNS药品作用方式绝大多数CNS药品作用方式是影响突触化学传递某一步骤，引发对应功效改变，比如，影响递质合成、储存、释放和灭活过程，激动或阻断对应受体等。凡是使抑制性递质合成/释放增多或激动抑制性受体、阻断兴奋性受体，均可引发抑制性效应，反之则可引发兴奋；凡是使兴奋性递质合成/释放增多或激动兴奋性受体，产生CNS兴奋效应，反之则造成CNS抑制。中枢神经系统药理学概论第14页一些章节例子如第15章镇静催眠药（苯二氮类和巴比妥类）主要是经过与激动CNS中GABAA受体，增加氯通道通透性和Cl－内流，引发神经元膜超极化，造成突触后抑制，使神经细胞兴奋性降低，产生抑制性效应；第18章抗精神病药（吩噻嗪类为代表）主要是经过阻断中脑－皮质和中脑－边缘通路DA受体而产生CNS抑制作用，有效控制精神分裂症急性发作。中枢神经系统药理学概论第15页一些章节例子对通路选择性较低抗精神病药如氯丙嗪（chlorpromazine）等，在产生治疗作用同时，因为能够阻断黑质－纹状体通路DA受体而造成严重锥体外系反应，这是其不良反应主要基础；抗抑郁症药主要经过抑制单胺类递质（NA和/或5-HT、DA等）再摄取、增加突触间隙NA、5-HT递质浓度而发挥抗抑郁作用；第19章阿片类镇痛药经过激动CNS阿片受体（opiatereceptor），激活了机体内源性抗痛系统，从而缓解或消除疼痛。中枢神经系统药理学概论第16页当代分子神经药理研究过去认为，有些药品只普通地影响神经细胞能量代谢或膜稳定性。药品效应随剂量增加外，还表现为作用范围扩大。这类药品无竞争性拮抗药或特效解毒药，亦称非特异性作用药品。但当代分子神经药理学研究证实这些过去认为属于非特异性作用药品也存在着特异分子机制，如全身麻醉药就是例证（见第14章）。中枢神经系统药理学概论第17页当代分子神经药理研究作用于CNS药品作用方式与作用于传出神经药品相同，也可按其对递质和受体作用进行分类，表13-1基本概括了本教材包括全部作用于中枢神经系统药品主要药理作用、作用靶点和机制。参见：表13-1中枢神经系统药理学概论第18页本章参考及推荐阅读文件：1.FahnestockM,YuG,CoughlinMD.ProNGF:aneurotrophicoranapoptoticmolecule?ProgBrainRes,，146:107~1102.MazzoneSB,CanningBJ.Centralnervoussystemcontrolofthe