COPD的药物治疗课件

COPD的药物治疗北京哮喘病临床研究所asthmCOPD的药物治疗治疗和疗效

从ERS到GOLD指南戒烟肺功能修复氧疗长期/非定期手术–肺气肿减容术接种疫苗药物 -吸入长效和短效的支

气管扩张剂

-吸入激素(对于特殊的病人群)asthmCOPD的药物治疗COPD的药物疗法一系列的选择:支气管扩张剂短效

2激动剂长效

2激动剂抗胆碱剂茶碱激素联合治疗asthmCOPD的药物治疗支气管扩张剂COPD治疗的核心许多病人会有一定程度的肺功能改善。减少呼吸急促和改善FEV1及运动耐力最佳的给药途径是吸入治疗应因不同的医生及病人而不同，个体化治疗方案。asthmCOPD的药物治疗短效/速效支气管扩张剂(SABAs)短效/速效支气管扩张剂(SABA)

如：沙丁胺醇，特布他林作用于

2-受体，使平滑肌松弛。迅速起效缓解急性症状

是需要间歇缓解症状的病人的一线治疗用药需要经常使用才能获得持久的效果可改善运动耐力Pauwelsetal.2001asthmCOPD的药物治疗长效

2受体激动剂(LABAs)长效

2受体激动剂(LABAs)如：沙美特罗，福莫特罗

和短效支气管扩张剂(SABAs)一样,作用于

2-受体

能显著改善健康状况

1,2改善肺功能3-5减少发作5,6作用可持续至少12小时3,4,7

1.Stockleyetal.2002;2.JonesandBosh,1997

3.Mahleretal.2002;4.StockleyandChopra,20025.Calverleyetal.2003;6.Mahleretal.19997.Watkinsetal.2002asthmCOPD的药物治疗抗胆碱剂有效的支气管扩张剂1,2通过抑制胆碱能受体来防止支气管收缩。作用时间长于沙丁胺醇1异丙托溴铵:4-6小时噻托溴铵:24小时2适合用于维持治疗和其它支气管扩张剂一起使用，可增加运动量和改善症状及生活质量2,31.Pauwelsetal.20012.Casaburietal.20023.Vinckenetal.2002asthmCOPD的药物治疗茶碱相对其它支气管扩张剂来说，应用的较少仅当吸入支气管扩张剂无法使用时才考虑使用缓释茶碱适度的支气管扩张剂在治疗剂量范围内可常见有副作用治疗指数窄，因此其它支气管扩张剂优先考虑和许多药物有相互作用吸烟能影响茶碱的代谢Pauwelsetal.2001asthmCOPD的药物治疗吸入激素(ICS):

GOLD指南COPD病人气道内存在的炎症为使用吸入激素提供了依据GOLD指南:

“对于有症状的COPD病人，在FEV1<50%预计值及反复发作时，适于在使用支气管扩张剂治疗基础上增加常规吸入激素进行治疗

(对这些病人)这种治疗方式已经显示可以减少发作的频率和提高健康状况”

11.GOLD2003asthmCOPD的药物治疗联合治疗联合不同作用机理和持续时间药物进行治疗可以增加支气管扩张的程度，而副作用相等或更少1已确定的联合用药:短效

2-受体激动剂

+短效的抗胆碱剂新的联合用药:长效的

2-受体激动剂

+吸入激素1.Pauwelsetal.2001asthmCOPD的药物治疗COPD每一阶段的推荐治疗摘要

(GOLD指南)Addinasseverityincreases * 避免危险因素（包括戒烟）以及对所有阶段都推荐注射流

感疫苗GOLD2003阶段

II)中度

III)重度

IV)非常严重

FEV1预计值和可能的症状/特征FEV1/FVC<70%但≥80%FEV1预计值

咳嗽，多痰按需使用短效支气管扩张剂推荐治疗*FEV1预计值在50-79%间咳嗽，多痰呼吸急促,症状发作常规使用一种或多种长效支气管扩张剂(如：LABAs,抗胆碱剂）肺功能修复术FEV1预计值在30-49%间咳嗽，多痰,呼吸急促，频繁发作影响生活质量若反复发作(如，在过去的3年里发作3次），加入吸入激素治疗FEV1预计值<30%，或有呼吸衰竭或有右心衰竭的临床症状

I)轻度

若呼吸衰竭，进行长期氧疗

可考虑手术asthmCOPD的药物治疗长效β2-受体激动剂(LABAs)在COPD治疗中的地位

asthmCOPD的药物治疗细胞内β2-受体的分布平滑肌细胞气道上皮细胞血管内皮细胞炎性细胞II型肺泡上皮细胞骨骼肌细胞纤维母细胞asthmCOPD的药物治疗MGQPGNGSAFLLAPNRSHAPDHDVTOQRDEVWVVGMGSMVIVILIALNGFIVLIATVVLIHFGAAVVPGLADLVLACITSAMEFWDISTCLVATVTEIIVCDVALSYWHPIQMSFLGLTWIVILMRVIVSQAYSAIAVISYFSVLPFVMSYVIVIVHVNIVFFIWLPFTLIMGLGITCEVYNLLIGIWNVYNFGYILSRCPSRMKMWTFGNFWCRATHQEAINCYANETCCDFFTNQDNLIRKYFAIFSPFKYQSLLTKNKARVFQEAKRQLQKIDKSEGRFHVQNLSQVEQDGRTGHGLRRSSKFCLKEHKALKTPDFRIAFQELLCLRRSSLKAYGNGYSSNGNTGEQSGYHVEQEKENKLLCEDLPGTEDFVGHQGTVPSDNIDSQGRNCSTNDSLLYNTVTQLREFKATNH2细胞外区细胞浆区COOH人类β2-受体结构©GSK2002asthmCOPD的药物治疗β2-激动剂的作用机制β2-激动剂蛋白激酶A磷脂酰肌醇3-激酶环核苷酸

应答元件结合蛋白基因转录环核苷酸

应答元件abg腺苷酸酶cAMP+ATPβ2-受体G蛋白©GSK2002asthmCOPD的药物治疗激活位点外位点福莫特罗沙美特罗LABAs和β2-受体的相互作用©GSK2002asthmCOPD的药物治疗©GSK2002COPD:

多种病理生理改变asthmCOPD的药物治疗©GSK2002长效β2受体激动剂效果asthmCOPD的药物治疗沙美特罗刺激人类支气管上皮细胞纤毛的摆动128111008162024时间

(小时)Devaliaetal.PulmPharm1982 * p<0.0549****纤毛摆动频率

(Hz)asthmCOPD的药物治疗人类中性粒细胞(>98%纯度)细胞种植在纤维连接素包被孔内用fMLP激活(1µM)通过超氧化物歧化酶抑制细胞色素C还原的方法检测活性氧中性粒细胞过氧化物

研究方法Ottonelloetal.ClinExpImmunol1996;106:97-102-2asthmCOPD的药物治疗β2-激动剂对中性粒细胞过氧化物生成的影响药物浓度(µM)1302沙丁胺醇

沙美特罗00.1110fMLP-诱导的过氧化物生成(nmol)Ottonelloetal.ClinExpImmunol1996;106:97-102asthmCOPD的药物治疗高原肺水肿

研究方法有高原肺水肿史的登山运动员-随机

-安慰剂

-沙美特罗

(125µgbd)x3天在22小时攀登4559m

在出现症状或30–36小时后评估-动脉O2饱和度-肺水肿

(放射学评分)Sartorietal.NEJM2002asthmCOPD的药物治疗804安慰剂沙美特罗水肿放射学评分沙美特罗可预防高原肺水肿Sartorietal.NEngJMed2002;346:1631-163680606575安慰剂沙美特罗动脉O2饱和度6270 * p=0.006 ** p=0.03***asthmCOPD的药物治疗β-激动剂对纤维母细胞介导的胶原收缩的作用

培养4天释放β-激动剂1小时激活的胶原纤维母细胞Mioetal.AmJPhysiol1996；270：829-835asthmCOPD的药物治疗β-激动剂对纤维母细胞介导的胶收缩的作用

10011015090120胶大小占对照的比例(%)14013000.1110100沙美特罗异丙肾上腺素

特布他林浓度(micromolar)Mioetal.AmJPhysiol1996；270：829-835asthmCOPD的药物治疗吸入激素（CS）在COPD的作用

asthmCOPD的药物治疗©GSK2002COPD:

多种病理生理改变吸入激素asthmCOPD的药物治疗COPD:痰

戒烟者中性粒细胞60COPD1000Rutgersetal.Thorax2000;55:12-1820健康对照痰中性粒细胞

(%)4080 *p=0.0001*戒烟>1年COPD的药物治疗安慰剂FPCOPD:痰

FP减少痰中性粒细胞2040筛选期8周6周洗脱800中性粒细胞(%)YildizFetal.Respir2000;67:71-7660治疗:1500µg/天*p<0.05*asthmCOPD的药物治疗COPD:支气管肺泡灌洗

BDP降低IL-8水平5001000200001500前后*治疗:BDP1500µg/天x6周*p=0.01Balbietal.Chest2000；117：1633-1637IL-8pg/mLasthmCOPD的药物治疗前后1.02.03.00FP减少COPD气道巨噬细胞治疗:1000µg/天x6月*p<0.05CD68+细胞比例/整个视野安慰剂FP*VerhoevenGTetal.Thorax2002;57:694-700上皮asthmCOPD的药物治疗前后1.02.03.00FP减少COPD气道巨噬细胞

CD68+细胞比例/整个视野安慰剂FP安慰剂FP**上皮基底层VerhoevenGTetal.Thorax2002;57:694-700治疗:1000µg/天x6月*p<0.05asthmCOPD的药物治疗*FP抑制肺泡局巨噬细胞炎症介质的释放100150对照3000200Seetoetal.AmJRespirCritCareMed2002;165(8):A597 *p<0.05脂多糖FP50250IL-8(ng/ml)asthmCOPD的药物治疗**FP抑制肺泡局巨噬细胞炎症介质的释放

1001503000200 *p<0.05102050030FP50250对照脂多糖FP40IL-8(ng/ml)TNF

(ng/ml)Seetoetal.AmJRespirCritCareMed2002;165(8):A597对照脂多糖asthmCOPD的药物治疗治疗:1000µg/天x6月*p<0.050.2000.150.100.05VerhoevenGTetal.Thorax2002;57:694-700类胰蛋白酶(+)

细胞/整个上皮区前后安慰剂FP*FP减少COPD气道中肥大细胞

asthmCOPD的药物治疗FP减少COPD气道中肥大细胞

1020基线30-10GizyckiMJetal.Thorax2002;57:799-803治疗:500µgbdx3月*p<0.010安慰剂类胰蛋白酶(+)细胞/0.1mm2基线FP*COPD的药物治疗FP减少COPD上皮层的嗜酸性细胞0Verhoevenetal.Thorax2002;57:694-700EG2(+)细胞/整个视野前后安慰剂FP0.200.150.100.05治疗:1000µg/天x6

月*p<0.001*asthmCOPD的药物治疗*BDP预防抗原激发引起的上皮层RANTES增加前MacFarlaneAJetal.AmJRespirCritCareMed2000;161:A834后RANTESmRNA(+)细胞/mm安慰剂治疗:200µgbdx1周*p=0.049021503060120210前后BDPCOPD的药物治疗联合治疗的科学原理asthmCOPD的药物治疗长效β2受体激动剂的效应asthmCOPD的药物治疗©GSK吸入糖皮质激素的效应asthmCOPD的药物治疗©GSK长效β2受体激动剂的效应吸入糖皮质激素的效应asthmCOPD的药物治疗药物的补充效果两种或以上药物联合使用所产生的效果要强于单个药物的疗效药物的叠加效果两种或以上药物联合应用产生的效应等同于单个药物的疗效总和asthmCOPD的药物治疗效果DrugA+BDrugBDrugA剂量叠加药物的叠加效果asthmCOPD的药物治疗COPD:多种病理生理改变

联合治疗(LABAs+ICS)叠加效果:LABAs有支气管扩张和非支气管扩张效果ICS有抗炎效果LABAs+ICS=叠加效果asthmCOPD的药物治疗药物的协同效果两种或两种以上药物联合应用的疗效大于单个药物疗效的总和asthmCOPD的药物治疗药物的协同效果ResponseDrugA+BDrugB协同效果DrugADoseasthmCOPD的药物治疗COPD:

多种病理生理改变

联合治疗(LABAs+ICS)协同效果:ICS促进β2-受体合成LABAs增强糖皮质激素受体核移位LABA+ICS--------->协同效果asthmCOPD的药物治疗BDP促进呼吸道黏膜β2受体表达基线BDP治疗方案:100µg/dayx3day*p<0.040.500.40.30.10.2β2-受体/肌动蛋白比率Baraniuketal.AJRCCM1997*asthmCOPD的药物治疗糖皮质激素受体在痰细胞中的免疫荧光染色细胞质UsmaniOSetal.AmJRespirCritCareMed2002;165(Suppl8)A616t=60mins细胞质细胞质细胞核细胞核细胞核上皮细胞巨噬细胞FP+SALMasthmCOPD的药物治疗*NS体内试验显示沙美特罗促进糖皮质激素受体核移位（痰巨噬细胞）基线SALM50µg800602040GR移位(%)

at60minFP100µgFP500µgSALM/FP

50/100µg *p<0.05vsFP100µgUsmaniOSetal.AmJRespirCritCareMed2002;165(Suppl8)A616asthmCOPD的药物治疗SALM/FP协同抑制COPD肺泡巨噬细胞IL-8表达Seetoetal.AJRCCM2002SALM+FP * p<0.05

** p<0.013000100200ControlLPSSALMFP***IL-8(ng/ml)asthmCOPD的药物治疗SALM/FP协同抑制病毒诱导的上皮细胞RANTESControl4000300200100Edwards,Johnston.AJRCCM2003HRV-inducedRANTES(pg/ml)Human

Respiratory

VirusFP(10-9M)FP(10-8M)FP(10-9M)

+SM(10-9M)*** * p<0.05

** p<0.01asthmCOPD的药物治疗COPD不应理解为不可逆的随机临床试验证实支气管扩张剂治疗:可改善FEV1减少呼吸困难增强体力和功能提高生活质量减少其他药物使用减少加重Dorinskyetal.Chest1999;115：966-971Rennardetal.AmJRespirCritCareMed2001;163:1087-1092Dahletal.AmJRespirCritCareMed2001;164:778-784asthmCOPD的药物治疗沙美特罗对COPD病人FEV1基线的作用

0.400.30.20.1024681012时间(小时)Rennardetal.AmJ

RespirCritCareMed2001;163:1087-10920周12周FEV1

基线的变化

(升)asthmCOPD的药物治疗沙美特罗可减少COPD

的急性加重次数1.000.80.60.2024681012治疗周数Mahleretal.Chest1999;115:957-65可能性安慰剂沙美特罗0.4asthmCOPD的药物治疗吸入激素在COPD方面的临床疗效提高肺功能减少症状减少发作的次数及严重度降低发病率/死亡率提高健康状况asthmCOPD的药物治疗吸入激素与COPDISOLDE试验:1和安慰剂相比使用氟替卡松500微克bd/天治疗的COPD病人，发作次数更少而且健康状况下降的更慢。COPE研究:2中止吸入氟替卡松500微克bd/天会导致：疾病发作的更迅速而且反复发作的风险更高生活质量方面健康指标显著恶化1.BurgeS,CalverleyP,JonesPetal.BMJ2000;320:1297–303

2.VanderValkP,MonninkhofE,vanderPalenJetal.AmJRespirCritCareMed2002;166:1358–63asthmCOPD的药物治疗AlseediA,SinDD,etal.AmJMed2002;113:59-65“...对于COPD病人,吸入激素和安慰剂相比可以减少30%的发病(p)和减少16%因各种原因的死亡率(n.s.)…”Bourbeau

总体Burge

肺部健康研究Paggiaro

Weir

00.51.01.52.02.53.0相对风险

(95%可靠区间)作者Vestbo

9个随机对照试验的荟萃分析：asthmCOPD的药物治疗有证据可以证明吸入激素对COPD病人的存活率有好处吗？asthmCOPD的药物治疗对于接受ISOLDE研究治疗的所有病人的死亡情况BurgePS,etal.BrMedJ2000;320:1297-1303开始吸入研究药物的时间

(天数)1.000.500.800.60累积存活率05007009001200300400600800200100100011000.900.70FPPlacebo p=0.805asthmCOPD的药物治疗WaterhouseJ,etal.EurRespirJ1999;14(Suppl.30):387S3年间随访病人的死亡情况

从UK注册中心获得的所有死亡记录FPPlacebo1.000.500.800.6005007009001200300400600800200100100011000.900.70 p=0.069累积存活率开始吸入研究药物的时间

(天数)asthmCOPD的药物治疗COPD病人存活率SinDD,TuJV.AmJRespirCritCareMed2001;164:580-5841.00.60.90.80.70812出院后的月数无住院存活率24610吸入激素非吸入激素n=22,225asthmCOPD的药物治疗1.000.400.800.60012182436在UK全科医生中进行的对年龄

50岁COPD病人群的回顾性研究1990-1999的研究数据SorianoJB,etal.EurRespirJ2002;20:819-825. * p<0.0008vscomparison † p<0.028vscomparison6存活率COPD病人的3年存活率月数*†30SAL组对照组联合治疗组(FP+SAL)FP组asthmCOPD的药物治疗死亡风险与剂量反应： 1.0000.400.20057912+平均处方数/年SorianoJB,etal.EurRespirJ2002;20:819-8253相对死亡风险4682110110.800.60FP组联合治疗组(FP&SAL)SAL组asthmCOPD的药物治疗COPD病人存活率出院月数SorianoJB,etal.AmJRespirMed2003;2:67-741.000.500.800.60COPD病人

重新住院存活率05791234682110110.900.70ICS治疗组对照组ICS/LABA联合治疗组LABA治疗组*†*p<0.0001vs对照组;

p=0.012vsICS组†p<0.04vs对照组asthmCOPD的药物治疗使用ICS+LABA联合治疗的病人的存活曲线vs使用其它药物治疗的病人

存活天数

(研究期间)MapelD,etal.Chest2002;122(4suppl):745ICS组(n=841)其它用药组ICS+LABA联合治疗组(n=334)LABA组(n=107)1.000.400.800.50存活率0800120020006001000200160018000.900.700.60***p<0.0001vs其它用药组用药天数>90

天asthmCOPD的药物治疗临床试验摘要降低死亡率

ICS+/-SAL,3年1,529NewMapeletal