免疫抑制剂在肾脏病应用专家讲座

一、甾体抗炎药包含天然和合成糖皮质激素，有强大抗炎作用和一定免疫抑制作用主要用于治疗本身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等除替换疗法外，糖皮质激素不是病因性治疗，对许多疾病仅能缓解症状，不能根治，且易复发免疫抑制剂在肾脏病应用第1页（一）药理作用1.抗炎作用是非特异性、短暂、抑制性2.免疫抑制作用普通仅能抑制细胞免疫，大剂量才能抑制体液免疫3.

抗毒、抗休克作用免疫抑制剂在肾脏病应用第2页免疫抑制剂在肾脏病应用第3页免疫抑制剂在肾脏病应用第4页免疫抑制剂在肾脏病应用第5页（二）临床药理口服或静注均可吸收可松和泼尼松须在体内分别转化成氢化可松和泼尼松龙方能生效，故严重肝功效不全者只宜应用氢化可松和泼尼松龙。药品相互作用：与强心甙和利尿剂适用，应注意补钾。非甾体消炎药可从蛋白结合中置换肾上腺皮质激素，从而可降低激素用量。免疫抑制剂在肾脏病应用第6页免疫抑制剂在肾脏病应用第7页大剂量甲强龙冲击治疗：快速、完全地抑制一些酶活性，并使激素特异性受体到达饱和重症狼疮、新月体形成、血管纤维素坏死（非SBE、非恶性高血压所致）、ANCA相关性血管炎、急性肾间质炎症等不宜地塞米松冲击：半衰期长，易出现精神症状免疫抑制剂在肾脏病应用第8页（三）不良反应与防治医源性肾上腺皮质功效亢进过量激素引发物质代谢和水盐代谢紊乱满月脸、水牛背、向心性肥胖，皮肤变薄、痤疮、多毛，水钠潴留、高血压、低血钾、血糖增高等停药后症状可自行消失治疗：抗高血压药品、抗糖尿病药品，低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等免疫抑制剂在肾脏病应用第9页医源性肾上腺皮质功效不全反馈性抑制了下丘脑（CRH）－垂体（ACTH）－肾上腺轴所致2周即可有，0.5～2年恢复防治方法：停激素后应用ACTH7天左右在停药后1年内如遇应激情况（如感染或手术等）时，及时投予足量糖皮质激素免疫抑制剂在肾脏病应用第10页反跳现象减量太快或突然停药会使原有疾病症状快速重现或加重防治方法：迟缓地减量至停药诱发或加重感染抑制机体防御机能。比如，使原来静止结核病灶扩散恶化。免疫抑制剂在肾脏病应用第11页消化系统并发症：刺激胃酸、胃蛋白酶分泌并抑制胃粘液分泌，可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡病，甚至消化道出血或穿孔，少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。其它：骨质疏松、骨坏死、伤口愈合延迟等。孕妇应用，偶可引发胎儿畸形。冲击治疗：心律紊乱（心跳骤停）、消化道出血、症状性精神病等

免疫抑制剂在肾脏病应用第12页免疫抑制剂在肾脏病应用第13页免疫抑制剂在肾脏病应用第14页激素治疗禁忌证严重精神病和癫痫患者活动性溃疡病，新近胃肠手术骨质疏松或骨折抗菌药品不能控制感染性疾病严重高血压青光眼中等程度以上糖尿病孕妇水痘患者免疫抑制剂在肾脏病应用第15页二、免疫抑制药

免疫抑制剂在肾脏病应用第16页免疫抑制剂在肾脏病应用第17页免疫抑制剂在肾脏病应用第18页烷化剂环磷酰胺瘤可宁免疫抑制剂在肾脏病应用第19页环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）原理制剂与使用方法：总量6～8g片剂25mg/片，50mg/片。口服50～150mg，2次/d，连服4～8周。静脉滴注100～200mg/次，每日或隔日1次，连用4～8周。肝脏羟化酶CTX丙烯醛结合DNA磷酸酰胺氮芥膀胱毒性转录和翻译免疫抑制剂在肾脏病应用第20页CTX用于肾脏病已半个世纪，联适用药（激素诱导缓解基础上，巩固疗效，降低复发）肾脏排泄（95%）使用方法：用于原发和继发性肾脏病1-2mg/kg/d，Bid0.5-1.0g/m2BSA,ivCcr<30ml/min，0.5g/m2BSA肾病综合征冲击治疗无EBM证据(“crazy”，只限于狼疮肾、ANCA相关血管炎)与别嘌呤醇适用时，半衰期可显著延长免疫抑制剂在肾脏病应用第21页瘤可宁（苯丁酸氮芥）原理国外治疗难治性肾病综合征有效可维持用药剂量：0.1-0.2mg/kg/d瘤可宁苯乙酸氮芥结合DNA转录和翻译免疫抑制剂在肾脏病应用第22页CTX和瘤可宁临床应用注意事项胃肠道症状较常见性腺抑制与累计剂量和年纪相关骨髓抑制，血液系统恶性肿瘤发生率↑监测血常规肝损害监测肝功效CTX：出血性膀胱炎/膀胱肿瘤充分水化2-巯基乙烷硫酸盐（MESNA）:中和丙烯醛，剂量为CTX20%终生监测尿常规免疫抑制剂在肾脏病应用第23页CTX性腺抑制作用男童，200mg/kg总量对青春期前后没有显著性腺抑制作用；成男，<12g总量无显著性腺抑制作用；女童抵抗力强得多，对月经无显著影响；成女，闭经，但停药后恢复。免疫抑制剂在肾脏病应用第24页Purinesynthesisinhibitors硫唑嘌呤（AZA）吗替麦考酚酯（MMF）免疫抑制剂在肾脏病应用第25页硫唑嘌呤作用机理抗炎作用强于CTX惯用于本身免疫性肾脏病维持缓解狼疮肾炎ANCA相关小血管炎AZA6-MP6-thionosinicacid6-thioguanylicacidDenovopurinesynthesis结合DNA-DNA和RNA合成障碍免疫抑制剂在肾脏病应用第26页AZA制剂与使用方法：片剂50mg/片，100mg/片。肾脏病及本身免疫病：50～100mg/d，以较长久用药为宜。不良反应－骨髓抑制、胃肠道反应、口腔和食道溃疡、胰腺炎、胆汁淤积、肝损害、皮肤感染及皮肤肿瘤发生率增高等。发生率不高，停药或减量后可恢复。免疫抑制剂在肾脏病应用第27页AZA临床应用注意事项不呈剂量依赖性－不做血药浓度测定胃肠道症状常见肝、肾功效不良时易蓄积中毒－减量孕妇禁用（致畸）血液系统受累常见监测血常规本身免疫病惯用剂量：1-2.5mg/kg/d禁忌与别嘌呤醇适用，必须用时，降低硫唑嘌呤量为原来1/2甚至1/4，不然可造成严重骨髓抑制。免疫抑制剂在肾脏病应用第28页吗替麦考酚酯（MMF）高效、选择性、非竞争性、可逆性次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成路径作用机理MMFMPAIMPDHDenovopurinesynthesis--免疫抑制剂在肾脏病应用第29页选择性地抑制T、B淋巴细胞增殖抑制抗体形成下调淋巴细胞表面粘附因子表示抑制动脉血管平滑肌增殖MMF特殊作用狼疮肾炎前瞻、随机、对照研究开放性临床观察原发性肾病综合征剂量：1.5-2.0g/dMMF临床应用免疫抑制剂在肾脏病应用第30页MMF肾脏病应用：很有前途，联适用药或维持用药最大优点是无肾毒性，不良反应为胃肠道症状和血液系统损害，感染、腹泻适适用于儿童、未生育者及老年患者副作用（肝损害发生率）小于CTX，但尚无与CTX比较研究价格昂贵是最大使用障碍免疫抑制剂在肾脏病应用第31页Pyrimidinesynthesisinhibitor来氟米特（leflunomide,LEF），又名爱若华免疫抑制剂在肾脏病应用第32页来氟米特（LEF）作用机理抑制嘧啶从头合成路径抑制酪酸激酶活性抑制NFkB激活LEFA771726二氢乳清酸脱氢酶DHODHDenovopyrimidinesynthesis-免疫抑制剂在肾脏病应用第33页来氟米特临床应用长久应用于类风湿性关节炎已经应用于器官移植已经用于原发性肾小球病已经应用于系统性红斑狼疮和狼疮肾炎正在进行全国多中心对照研究免疫抑制剂在肾脏病应用第34页LEF临床应用注意事项二氢乳酸脱氢酶(DHODH)抑制剂不良反应：腹泻、瘙痒、可逆性肝酶升高、脱发、皮疹等，孕妇及哺乳期妇女禁用胃肠道症状常见降低剂量转氨酶升高常见监测血常规剂量：负荷量100mg/dx3→20-30mg/d与MTX有协同效应，但可能增加肝毒性免疫抑制剂在肾脏病应用第35页CsA和FK506Calcineurin（钙调磷酸酶）CsA和FK506都属于Calcineurin抑制剂免疫抑制剂在肾脏病应用第36页环孢素A

（cyclosporinA，CsA）山地明（sandimmune）20世纪80年代－“环孢素时代”选择性作用于T淋巴细胞，具相对特异性。该抑制作用可逆，停药后作用消失CsA安全范围小---定时监测血药浓度长久用药时，CsA血药浓度指导意义下降，血药浓度不高不一定无肾毒性其它影响原因：血脂、伴随用药等。免疫抑制剂在肾脏病应用第37页CsA---药品相互作用与两性霉素、氨基糖苷类、消炎痛、呋塞米适用时肾毒性加剧哌唑嗪及合成PG等对CsA肾毒性有保护作用红霉素、CCB、胃复安、酮康唑增加血CsA浓度，但不会增加CsA毒性（CsA增效剂：异搏定，恬尔心等）CsA可与骁悉适用，但不与FK506适用（同类药）与他汀类适用安全（舒降之20mg/d）CsA为脂溶性，降血脂（血胆固醇<250mg/dl）可确保组织中CsA浓度CsA“后效应”免疫抑制剂在肾脏病应用第38页CsA---不良反应肾损害：当血药浓度高于400ng/ml时可出现肾毒性，表现为急性和慢性。在治疗剂量时多可逆，减量即减轻，必要时可停药。肝损害：多为大剂量，表现为无症状血清胆红素和碱性磷酸酶升高，减量或停药可恢复。继发病毒感染（巨细胞病毒、疱疹病毒等）淋巴瘤多毛、齿龈增生、手颤动等高血压高尿酸无骨髓抑制作用免疫抑制剂在肾脏病应用第39页CsA肾脏病（一线或二线药品）及本身免疫性疾病多采取小剂量、长疗程使用方法肾脏病：用于难治性NS（激素依赖、复发）、激素有效但严重副作用发生（如股骨头坏死）、儿童NS但用激素有顾虑者（可单独用药）。可长久维持CsA与激素适用用于激素抵抗者，成人4-5mg/kg/d，儿童150-200mg/d。疗程3-6个月，少数