医用高分子材料专家讲座

1医用高分子材料王平山，博士教授，博士生导师医用高分子材料（临床医学）1医用高分子材料第1页2医用高分子材料（临床医学）高长有，马列编著赵长生主编2医用高分子材料第2页物理化学靶向制剂

采取体外磁响应导向至靶部位制剂称为磁性靶向制剂。1.磁性微球磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。2.磁性纳米囊（一）磁性靶向制剂医用高分子材料（临床医学）3医用高分子材料第3页栓塞靶向制剂主要指是，以药剂学伎俩，制备一含药且质量可控微球、微囊、脂质体等制剂，经过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞一类靶向制剂。栓塞目标是阻断对靶区供血和营养，使靶区肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药品，则含有栓塞和靶向性化疗双重作用。（二）栓塞靶向制剂医用高分子材料（临床医学）4医用高分子材料第4页热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药品在靶区内释放一类制剂。因为制剂中药品释放是受热控，故而该类制剂从理论上讲能够到达随时进行，也能够到达依据肿瘤生长情况，进行控制治疗理想状态。（三）热敏靶向制剂医用高分子材料（临床医学）5医用高分子材料第5页1.热敏脂质体热敏脂质体是一类被研究较多热敏靶向制剂。在相变温度时，脂质体中磷脂双分子层从胶晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜通透性，加速药品释放。

2.热敏免疫脂质体在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联抗体同时，可完成对水溶性药品包封。这种脂质体同时含有物理化学靶向与主动靶向双重作用。医用高分子材料（临床医学）6医用高分子材料第6页1.pH敏感脂质体肿瘤间质液pH值显著地低于周围正常组织，故设计敏感脂质体可到达靶向递药目标。

2.pH敏感口服结肠定位给药系统（四）pH敏感靶向制剂医用高分子材料（临床医学）7医用高分子材料第7页pH

敏感型控释制剂医用高分子材料（临床医学）8医用高分子材料第8页黏膜存在于人体各腔道内,含有一定渗透性且血管分布丰富,可吸收药品直接进入系统循环,从而防止了口服药品面临胃肠道代谢和肝脏首过效应,是药品释放又一个主要路径.黏膜靶向药品释放医用高分子材料（临床医学）9医用高分子材料第9页经过口腔黏膜释放药品有心血管药品,如硝化甘油、卡托普利、维拉帕米和普罗帕酮;激素类药品,如睾丸激素和雌激素口腔黏膜剂,能够促进肌肉生长、增加肌力、调整机体状态等;

Oralin(胰岛素)即是基于RapidMistTM专利技术口腔喷雾剂,将胰岛素制成精细颗粒气雾剂(7-10μm),借助高速喷雾装置将药品喷入患者口中,适时给以促吸收剂,胰岛素分子被快速吸收,10min内就可在系统循环中检测到,血药浓度和降血糖水平。医用高分子材料（临床医学）10医用高分子材料第10页大脑中存在独特血脑屏障(bloodbrainbarrier,BBB),由软脑膜、脑毛细血管壁和包在血管壁外星状胶质细胞形成胶质膜组成,它将大脑软组织胞外流体与血液分隔开,既使大脑不受系统循环影响,又可将潜在毒性物质从大脑中去除.为了克服血脑屏障,人们已经开发各种脑部药品释放方法,其中一个有效伎俩是利用大脑内皮细胞上存在受体分子,以受体介导跨细胞摄入机理实现脑靶向给药,即利用抗生物素蛋白2生物素识别技术,将药品与生物素连接,同时以抗生物素蛋白链菌素连接能靶向受体载体(如胰岛素或转铁蛋白),经过载体受体识别靶向大脑内皮细胞上对应受体分子而被吸收。医用高分子材料（临床医学）脑部靶向药品11医用高分子材料第11页肿瘤靶向药品释放系统多利用能识别肿瘤抗体、多肽和凝集素等分子修饰微粒及脂质体等载体,可将抗癌药品直接释放到肿瘤部位或进入肿瘤细胞,以抑制和杀死肿瘤.单克隆抗体(MAbs)、外源凝集素等修饰药品载体靶向治疗转移性乳腺癌、结肠直肠癌和白血病临床效果良好。而将治疗性基因靶向肿瘤是治愈恶性疾病中一个有吸引力概念。医用高分子材料（临床医学）肿瘤靶向药品12医用高分子材料第12页如以DNA与阳离子聚合物聚乙烯亚胺(PEI)间静电作用制备纳米复合物,然后利用高碘酸氧化转铁蛋白(transferrin)上醛基与PEI上氨基反应制备DNA2transferrin2PEI复合物,并外覆聚乙二醇将能与复合物发生相互作用非特异性血液成份和非靶向细胞屏蔽开,可靶向远处肿瘤表示基因,编码高活性、高细胞毒性肿瘤坏死因子,造成肿瘤出血坏死,抑制肿瘤生长.医用高分子材料（临床医学）13医用高分子材料第13页一样,结合糖基化配体脂质体或聚氨基酸载体主动靶向方法也能够实现基因靶向释放。另外,因为肿瘤源自肿瘤抑制基因不正常工作及其编码蛋白质失活,其药品作用靶点多在细胞内,可利用单克隆抗体介导和受体介导细胞内吞作用实现药品2载体主动跨细胞膜吸收,将重组蛋白质或基因释放到肿瘤细胞中。更为直接和有效、无需受体和/或转运体转导肽(PTDs,蛋白质转导功效区)介导主动跨膜吸收是正在开发中细胞内药品释放新方法。医用高分子材料（临床医学）14医用高分子材料第14页靶向技术特异性强,它与各种释放系统结合将大大提升药品疗效,但从释放系统中将药品分子传递到靶组织在很大程度上仍不能控制,今后对各种靶向机理深入认识和新靶向技术开发将有利于其临床作用真正发挥.医用高分子材料（临床医学）15医用高分子材料第15页细胞治疗,尤其是细胞微囊化移植治疗糖尿病、癌症等疾病临床前研究取得了令人兴奋结果。与肽类和蛋白质等生化药品相比,细胞就像一个加工厂,可依据生理需要分泌治疗性肽和蛋白质,从产业化角度它可省略当前生化药品生产必需分离纯化过程,节约了成本;从临床应用角度它可确保治疗性物质化学稳定性,便于植入病变部位实现有效给药.所以,细胞微囊化实质上代表了一个以局部或系统方式长久释放治疗性药品释放系统.医用高分子材料（临床医学）16医用高分子材料第16页新药品控释和技术医用高分子材料（临床医学）17医用高分子材料第17页细胞微囊化方法是阴离子聚合物海藻酸钠与阳离子聚合物聚赖氨酸或壳聚糖之间聚电解质络合技术,即先将海藻酸钠与细胞悬液以特殊装置滴入二价阳离子溶液(如CaCl2)形成凝胶珠,再加入聚赖氨酸和壳聚糖进行聚电解质络合反应形成微胶囊.利用该技术包埋动物胰岛,植入啮齿类、犬类及灵长类糖尿病动物体内,可在较长时间内释放胰岛素,维持血糖水平,美国国立卫生研究院最近同意了20例微囊化猪胰岛移植治疗糖尿病人研究。医用高分子材料（临床医学）细胞治疗方法18医用高分子材料第18页一样,将基因工程细胞(如表示血管内皮细胞生长抑制因子endostatin)包埋于海藻酸钠/聚赖氨酸微胶囊中,连续释放endostatin对内皮细胞增殖抑制率达6712%,21天后使瘤重降低7213%.医用高分子材料（临床医学）19医用高分子材料第19页不过,因为一些关键问题还未很好处理,细胞微囊化药品释放系统当前仍停留在动物试验和一些临床前研究阶段.主要有:材料生物相容性问题,要经过纯化除杂,降低其毒性和免疫原性;细胞问题,动物细胞多存在安全性和伦理问题,构建稳定连续表示产物(理想情况下能依据植入部位微环境改变响应表示)基因工程细胞,或与干细胞结合将是有效路径;工艺问题,需研发能重复生产形态、强度和通透性好微胶囊标准化技术、仪器和规模化生产工艺。医用高分子材料（临床医学）20医用高分子材料第20页近几年,用于集成电路工艺微加工技术,如薄膜沉积(thin-filmdeposition)、光刻蚀(photolithog-raphy)、微模塑(micromolding)和蚀刻(etching)等快速发展并向药品释放领域渗透.利用微加工技术制备微尺度药品释放装置,能够设计定制其尺寸、形状并准确控制表面微结构和形貌,便于实现药品靶向释放或控制药品释放速率.医用高分子材料（临床医学）21医用高分子材料第21页已经研发微加工药品释放系统有:含纳米尺寸药品储库微芯片(microchip)、显微针(microneedle)、微泵(micropump)、生物黏附微粒和纳米孔免疫隔离生物胶囊等,能实现准确和复杂剂量给药,提升药品疗效.如微芯片储库是在硅片上相继应用光刻蚀、化学蒸气沉积、电子束蒸发和活性离子蚀刻等微加工技术制备而成,储库为台锥形(上下面分别为大小不一样正方形开口),容积约25nl,小台面(50μm×50μm)上覆有013μm金膜阳极作为阀门,可发生电化学反应溶解而释放药品。医用高分子材料（临床医学）22医用高分子材料第22页对微芯片组成材料,如金、氮化硅、二氧化硅等进行动物体内炎症反应评价表明它们含有生物相容性,且表面细胞附着研究表明上述材料能降低生物附着物,从而能够确保其在应用过程中安全性。该系统一个有意义进展是以响应性聚合物膜替换金膜,使其能依据装置外微环境改变(如pH、温度和化学势)而改变(如膨胀或收缩),调控储库开(膨胀时)或关(收缩时),有望实现按需释放物质。医用高分子材料（临床医学）23医用高分子材料第23页当前,微加工药品释放系统仍处于研究早期,不过能够预见,伴随微加工技术不停成熟及与生物技术结合,人们将有可能开发出集微传感器、微泵、微开关和微储库于一体,含有检测、应答、释放功效智能型生物反馈系统.医用高分子材料（临床医学）24医用高分子材料第24页当前存在问题尽管当前药品释放系统研发取得了很多进展,但仍有许多主要理论或技术问题需要处理.下面从药品释放系统包含药品、载体材料、载体制备和体内外评价4个方面分别讨论。医用高分子材料（临床医学）25医用高分子材料第25页伴随临床医学、病理学、分子生物学等学科不停发展,人们对许多疾病发生、发展过程认识已进入细胞和分子水平,从传统药理学方法向分子生物学和基因组学方法转变使药品靶点识别和确认更为高效。当前,依据靶点分子结构,在分子设计基础上采取组合化学技术已经能够合成许多化合物库,不过从中准确、高效地筛选出含有临床药效候选药品却是一大难题。含有药效作用肽类、蛋白质等物质多提取自植物、海洋生物或经过细胞培养取得,有机溶剂及其它猛烈条件影响活性,繁琐分离纯化过程造成高成本等问题还未很好处理,而且在生产过程和释放过程需考虑怎样保持药品稳定性。医用高分子材料（临床医学）26医用高分子材料第26页高分子材料在药品释放系统中起着主要作用。在考虑药品性质和释放路径前提下,设计、合成或从天然材料中筛选、修饰含有生物相容性载体材料;了解生物降解性材料降解机理以调控材料降解方式、降解速率;在靶点部位控制药品按所需速率和剂量释放等一直是材料科学工作者更需关注问题。医用高分子材料（临床医学）27医用高分子材料第27页药品释放系统载体制备药品释放载体制备技术、工艺和相关设备必须符合药品和材料性质要求.不过,现有载体制备技术、工艺(如溶剂蒸发、相分离、乳化和界面聚合等)常需高温条件,或使用破坏性有机溶剂,且反应猛烈,极难在制备过程保持生化药品活性;尺寸均匀微米粒和纳米粒是促进药品有效吸收确保,但还缺乏温和条件下微米或纳米载体制备技术;另外,为取得批次稳定高质量药品释放系统,相关设备高效率、集成化和自动化研发工作还有待加强.医用高分子材料（临床医学）28医用高分子材料第28页经过几十年发展,药品释放系统研究和开发已经积累了相当多理论和技术基础,而伴随人类基因组框图绘制完成,功效基因组学、蛋白质组学、代谢组学等研究相继展开;加上医学、病理学、分子药理学、药品分子设计学、系统工程学等科学发展和交叉渗透,基因工程技术、干细胞技术、三维细胞培养技术、纳米技术、自组装技术、微加工技术等生物、化工和材料新技术平台不停涌现和逐步走向成熟,妨碍药品释放系统研究和开发理论难题和技术瓶颈有望在未来发展中逐一得到处理,越来越多高效、安全、方便、实用药品释放系统产品将会走向临床,在维护人类健康、提升生活质量方面发挥主要作用.展望医用高分子材料（临床医学）29医用高分子材料第29页[1]

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GoldbergM,GomezOrellanaI1Challengesfortheoraldeliveryofmacromolecules.NatureReviewsDrugDiscovery,,2:289-295.参考文件医用高分子材料（临床医学）30医用高分子材料第30页聚合反应聚合物化学反应高分子化学医用高分子材料（临床医学）31医用高分子材料第31页高分子化学是研究聚合物合成和反应一门学科。本章简单地介绍几个常见聚合反应以及聚合物化学反应，其目标是为医学专业学生提供高分子合成反应类型、特征、适用范围和高分子材料化学反应一些基本概念和知识。医用高分子材料（临床医学）32医用高分子材料第32页聚合反应(polymerization)---由低分子单体合成高分子化合物化学反应。⑴按照单体与聚合物在元素组成和结构上改变，聚合反应分为加聚反应(additivepolymerization)和缩聚反应(condensationpolymerization)。①加聚反应单体经过加成聚合起来反应，所得产物称之为加聚物。特点：加聚物元素组成与其单体相同，只是电子结构有所改变，加聚物分子量是单体分子量整数倍。聚合反应医用高分子材料（临床医学）33医用高分子材料第33页如一些烯类、炔类、醛类等含有不饱和键单体，通常进行加成聚合反应而生成加聚物，药用辅料聚乙烯吡咯烷酮合成。②缩聚反应单体间经过缩合反应，脱去小分子，聚合成高分子反应，所得产物称之为缩聚物。特点：缩聚物化学组成与单体不一样，其分子量也不是单体整数倍，但缩聚物分子中仍保留单体结构特征。如聚酯中酯键，聚酰胺中酰胺键等，大多数杂链聚合物是由缩聚反应合成，轻易被水、醇、酸等试剂水解或醇解。医用高分子材料（临床医学）34医用高分子材料第34页合成聚合物化学反应按反应机理分连锁聚合逐步聚合开环聚合聚合物化学反应按反应活性中心性质不一样分自由基聚合离子聚合按有没有小分子生成缩聚反应逐步加聚按聚合度、基团改变聚合度基本不变反应聚合度改变大反应聚合度改变小反应医用高分子材料（临床医学）35医用高分子材料第35页⑵聚合反应按照聚合机理不一样分为链锁聚合(chainreactionpolymerization)和逐步聚合(stepreactionpolymerization)。①链锁聚合整个聚合反应是由链引发，链增加，链终止等基元反应组成。特征

1、瞬间形成份子量很高聚合物

2、分子量随反应时间改变不大

3、反应需要活性中心。链锁聚合依据反应活性中心不一样又可分为自由基聚合、阳离子聚合和阴离子聚合，它们反应活性中心分别为自由基、阳离子、阴离子。烯类单体加聚反应大多数属于链锁聚合反应。医用高分子材料（临床医学）36医用高分子材料第36页②逐步聚合反应合成杂链聚合物聚合反应。特征：

1、逐步聚合反应反应大分子形成过程中逐步性。

2、反应早期单体很快消失，形成二聚体、三聚体、四聚体等低聚物，随即这些低聚物间进行反应，分子量随反应时间逐步增加。

3、在逐步聚合全过程中，体系由单体和分子量递增一系列中间产物所组成。绝大多数缩聚反应属逐步聚合反应。其它聚合反应：开环聚合、异构化聚合、氢转移聚合、成环聚合等。医用高分子材料（临床医学）37医用高分子材料第37页（有机玻璃画）有机玻璃制品医用高分子材料（临床医学）38医用高分子材料第38页聚乙烯PE

聚丙烯PP聚苯乙烯PS聚丙烯腈PAN有机玻璃PMMA聚醋酸乙烯PVAc聚四氟乙烯PTFE医用高分子材料（临床医学）39医用高分子材料第39页自由基聚合反应实例之一：有机玻璃制备有机玻璃是甲基丙烯酸甲酯经过聚合方法所得制品。最突出性能是含有很高透明度，透光率达92%，其密度小，耐冲击强度高，低温性能优异，是光学仪器和航空工业主要原料。又因其含有着色后色彩鲜艳夺目特点，被广泛用做装饰材料。还可用做外科手术用具、绝缘材料。甲基丙烯酸甲酯在引发剂（偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰）引发下，按自由基聚合机理进行反应。反应表示式医用高分子材料（临床医学）40医用高分子材料第40页实例之二：涂料聚醋酸乙烯酯制备聚醋酸乙烯酯是在引发剂（偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰）引发下，由醋酸乙烯酯为原料按自由基聚合反应机理聚合制得。

聚合反应式

用作建筑涂料和建筑黏合剂医用高分子材料（临床医学）41医用高分子材料第41页自由基聚合单体经外因作用形成单体自由基活性中心，再与单体连锁聚合形成聚合物化学反应。特点：反应开始时必须首先产生自由基活性中心。整个聚合过程分为链引发,链增加,链终止,各步反应速

率和活化能相差很大;

高分子瞬间形成,并产品相对分子质量不随时间改变;

体系内一直由单体和高聚物组成,产物不能分离;

反应连锁进行,转化率随时间延长而增加;2.1.1自由基聚合反应

医用高分子材料（临床医学）42医用高分子材料第42页引发单体成为自由基而进行反应如烯类单体能够在热、光或高能辐射(α、β、γ射线等)作用下直接形成自由基。当前工业上广泛应用是用少许引发剂来产生自由基活性中心，引发聚合反应。2.1.1.1自由基产生与活性医用高分子材料（临床医学）43医用高分子材料第43页一引发剂

Ⅰ引发剂在一定条件下能打开碳－碳双键进行连锁聚合化合物。Ⅱ引发剂分类：①自由基引发剂在聚合条件下分解出初级自由基，引发单体进行自由基聚合；②离子引发剂在聚合条件下分解出阳离子或阴离子，引发单体进行阳离子或阴离子聚合。医用高分子材料（临床医学）44医用高分子材料第44页

自由基聚合引发剂普通结构上含有弱键，轻易分解成自由基。通常分为热解型引发剂和氧化还原型引发剂两类⒈热解型引发剂

热解型引发剂因为受热在弱键处均裂而生成初级自由基化合物。惯用有偶氮化合物和过氧化合物两类。(1)偶氮化合物类引发剂最惯用是偶氮二异丁腈(AIBN)，使用温度普通在45—65℃，其分解反应式以下所表示：医用高分子材料（临床医学）45医用高分子材料第45页①偶氮二异丁腈（AIBN）

②偶氮二异庚腈医用高分子材料（临床医学）46医用高分子材料第46页偶氮化合物类引发剂特点：分解均匀，只形成一个自由基，无其它副反应，比较稳定、安全，但有毒性。⑵过氧化物类引发剂过氧化物类引发剂是分子结构中含有过氧键一系列化合物。主要有过氧化苯甲酰(BPO)等。特点：分解温度在60-80％，含有引发效率高、贮藏安全、无毒等特点，现已为工业上最惯用自由基引发剂。医用高分子材料（临床医学）47医用高分子材料第47页②过氧化二苯甲酰

(BPO)①二烷基过氧化物

医用高分子材料（临床医学）48医用高分子材料第48页偶氮类和过氧化物类引发剂均属油溶性引发剂，惯用于本体聚合、悬浮聚合和溶液聚合。⒉氧化还原型引发剂⑴氧化还原型引发剂在过氧化物类引发剂中加入少许还原剂所组成体系。⑵还原剂作用降低氧化剂分解活化能，从而提升引发和聚合速率，降低聚合温度(0-50℃)，降低聚合副反应。医用高分子材料（临床医学）49医用高分子材料第49页⑶氧化还原体系类型①水溶性氧化还原体系

惯用无机还原剂，也有少许有机还原剂（醇，胺等）。

②油溶性氧化还原体系

惯用还原剂.叔胺，环烷酸盐，硫醇，有机金属化合物。乳液聚合常采取氧化还原体系，如丙烯酸类乳液聚合选取过硫酸铵和亚硫酸钠为引发体系。医用高分子材料（临床医学）50医用高分子材料第50页热分解活化能

200降低到40KJ/mol125降低到50KJ/mol140降低到50KJ/mol①水溶性氧化还原体系医用高分子材料（临床医学）51医用高分子材料第51页过氧化二苯甲酰与N，N－二甲基苯胺引发体系②油溶性氧化还原体系医用高分子材料（临床医学）52医用高分子材料第52页1、分解速率常数及半衰期（1）分解速率常数引发剂分解属于一级反应，分解速率Rd与引发剂浓度[I]一次方成正比，微分式以下：负号—代表[I]随时间t增加而降低；kd—分解速率常数，单位为s-1、min-1或h-1。二引发活性与引发效率医用高分子材料（临床医学）53医用高分子材料第53页或：将上式积分，得：[I]0—引发剂起始浓度，单位为mol/L。[I]—时间为t时引发剂浓度，单位为mol/L。上式代表引发剂浓度随时间改变定量关系。固定温度，测定不一样时间t下引发剂浓度改变，以ln([I]/[I]0)对t作图，由斜率可求出引发剂分解速率常数kd。医用高分子材料（临床医学）54医用高分子材料第54页（2）半衰期对于一级反应，惯用半衰期来衡量反应速率大小。半衰期—指导发剂分解至起始浓度二分之一所需时间，以t1/2表示，单位通常为h-1。令[I]=