再生障碍性贫血的诊疗和分型专家讲座

Pediatricfaculty,ShanghaiMedicalCollege,FudanUniversity再生障碍性贫血诊疗与分型AssociatedProfessorLuFengJuan再生障碍性贫血的诊疗和分型第1页再生障碍性贫血(AA)

AA病理机制极为复杂与造血干细胞内在增殖或分化缺点造血微环境系统异常骨髓微循环骨髓基质细胞骨髓胞外基质细胞因子机体细胞免疫异常再生障碍性贫血的诊疗和分型第2页初级阶段观念

是一组由化学、物理、生物、药品造血组织“虫子/种子/土壤”异常骨髓造血干细胞及造血微环境损害造血功效衰竭“综合症”以致红骨髓被脂肪组织所代替血中全血细胞降低疾病

是造血系统“重症”之一再生障碍性贫血的诊疗和分型第3页该综合症实际上涵盖了全部骨髓衰竭是各种病共有症而非独立体系多年来围绕可表现为骨髓衰竭AA、PNH、MDS、IRP产生了许多歧异、相互交叉、矛盾认识AA和MDS均为排除性疾病PNH与AA”互转“和互含（AA-PNH综合症）IRP误诊为早期AA、增生性AA、免疫性MDS再生障碍性贫血的诊疗和分型第4页相对高级阶段观念

近年来国内外学者对AA认识：界定骨髓衰竭综合症不等于AA，是该综合症中一个明确T细胞功效亢进引发造血组织损伤，AA是一个本身免疫性疾病必定了免疫抑制治疗对AA作用

独立疾病体系再生障碍性贫血的诊疗和分型第5页

再障分类及病因遗传性：细胞遗传学异常

原发性：原因不明

取得性

继发性：病毒，化学药品，射线之间区分不在于年纪而是在临床、试验室检验再生障碍性贫血的诊疗和分型第6页遗传性病因全血细胞降低12种范可尼贫血基因3种先天性皮肤角化不良基因1种Shwachman-DiamondSyndrome1种Amegakaryocytic血小板症基因

单系血细胞降低RPS19基因突变Diamond-Blackfan贫血ELA2、GFI-1基因突变——严重先天性中性粒细胞降低症再生障碍性贫血的诊疗和分型第7页

范可尼贫血（FA）：

少见常染色体隐性遗传是先天性再障中最常见类型基因定位于9q22.3最新确定FA基因是BRCA2（乳腺癌易感基因）再生障碍性贫血的诊疗和分型第8页

先天性角化不全：

50%伴全血细胞低下XR、AR或AD遗传基因定位于XR;Xq28、AD；3q26皮肤细胞色素从容，萎缩、黏膜血斑毛细血管扩张，指、趾甲萎缩

再生障碍性贫血的诊疗和分型第9页Shwachman-Diamond综合症：AR遗传基因定位于7q11.26SBDS基因突变伴胰腺功效低下先天性再障或伴粒细胞低下

再生障碍性贫血的诊疗和分型第10页取得性AA多数取得性再障是“原发性”有明确病因占少数再生障碍性贫血的诊疗和分型第11页

是因为再障发病机理所决定：外源性抗原经过病理性免疫反应引发T淋巴细胞激活再障骨髓中T淋巴细胞数量显著增多活化T细胞靶细胞可能是造血细胞再生障碍性贫血的诊疗和分型第12页不一样程度造血干细胞祖细胞降低或质缺点（端粒长度缩短）包含细胞形态学、骨髓病理学、骨髓祖细胞体外培养（TLC-IC)数量只有正常1%再生障碍性贫血的诊疗和分型第13页

继发性：

造成骨髓造血抑制病毒:再障病人5%有新近肝炎病史约0.1-0.2%肝炎患者发生全血细胞低下多为SAA，与肝炎病情轻重无关多发生于恢复期，儿童高于成人再生障碍性贫血的诊疗和分型第14页

微小病毒B19感染:HPVB19受体为红细胞P血型抗原

造成红细胞生成急性自限性停滞

-急性造血功效停滞

近年研究证实：骨髓中三系前体细胞成为HPVB19感染靶细胞

——引发全血细胞降低再生障碍性贫血的诊疗和分型第15页

药品：抗肿瘤药、抗癫痫药、抗甲状腺药等抗生素如氯霉素，磺胺保泰松，甲砜霉素，阿平，有机砷

化学物质:苯及其衍生物早期苯中毒常表现粒细胞降低，溶血晚期或慢性苯中毒表现为再障再生障碍性贫血的诊疗和分型第16页诊疗与分型再障诊疗标准：

全血细胞降低，网织红细胞绝对值降低 <50×109/L

普通无肝脾肿大

骨髓最少1个部位增生减低或重度减低 （如增生活跃，需有巨核细胞显著降低）

骨髓小粒非造血细胞增多

有条件者做骨髓活检（必须）显示造血组织降低，脂肪组织增多再生障碍性贫血的诊疗和分型第17页除外可引发全血细胞降低其它疾病：

如阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）

骨髓增生异常综合症（MDS）中难治性贫血(RA)

急性造血功效停滞，骨髓纤维化，急性白血病，恶性组织细胞增多症再生障碍性贫血的诊疗和分型第18页再障分型标准急性再障（重型再障-Ⅰ型，SAA-Ⅰ）

临床表现：起病急，进行性贫血，常伴多部位严重感染，首发症以出血（内脏出血）

血象：除血红蛋白进行性下降外，尚须符合以下3项中2项：网织红细胞<1%，绝对值<15×109/L中性粒细胞绝对值<0.5×109/L血小板<20×109/L

再生障碍性贫血的诊疗和分型第19页

骨髓象：

多部位骨髓增生减低，三系造血显著降 低、非造血细胞明增多

增生活跃有淋巴细胞增多（>70%）和/或 巨核细胞显著降低

骨髓小粒中非造血细胞显著增多再生障碍性贫血的诊疗和分型第20页

慢性再障(CAA)临床：起病慢，病程进展迟缓，以贫血（轻-中度）为首发症，感染和出血较轻血象：Hb下降较慢，网织红细胞、白细胞、血小板中2∼3项减低（包含血小板减低），但常较急性再障高再生障碍性贫血的诊疗和分型第21页骨髓象2∼3系细胞减低（巨核细胞必须减低）淋巴细胞增多（>30%）最少1个部位增生不良如增生良好，红系常有晚期晚幼红细胞（炭核）百分比增多巨核细胞显著降低骨髓增生减低程度常为髂骨>棘突>胸骨

再生障碍性贫血的诊疗和分型第22页

慢性重型再障（SAA-Ⅱ）：慢性再障基础上病情加重外周血象、骨髓象达SSA-Ⅰ标准

极重型再障（VSAA）近年国内有学者将中性粒细胞<0.2×109/L 重型再障再生障碍性贫血的诊疗和分型第23页

难治型再障（RAA）：慢性再障，病情虽未到达SAA严重程度以雄性激素为主联合治疗>6个月无效将这类非重型再障归为难治性再障再生障碍性贫血的诊疗和分型第24页

国外诊疗

重型再障临床表现：血象：具备以下三项中二项粒细胞<0.5×109/L网织红细胞<1%（经比积校正后）血小板<20×109/L中性粒细胞<0.2×10^9/L为极重型再生障碍性贫血的诊疗和分型第25页骨髓象：骨髓细胞增生程度<正常25%或中∼重度降低为正常50%非造血细胞>70%再生障碍性贫血的诊疗和分型第26页

除外粒细胞缺乏

恶性贫血

白血病前期

骨纤维化

FA所致全血细胞降低再生障碍性贫血的诊疗和分型第27页

轻型再障

骨髓增生降低

全血细胞降低

英国皇家进修学院

全血细胞降低，网织红细胞降低

淋巴、单核、中性粒细胞均降低

（儿童淋巴细胞不低）

中性粒细胞碱性磷酸酶增加再生障碍性贫血的诊疗和分型第28页

骨髓应除外“微量白血病”

骨髓活检增生降低

网状纤维不增加

除外PNH及FA再生障碍性贫血的诊疗和分型第29页

再障诊疗思维与步骤

最简单主要诊疗指标：

起病情况家族史；是否有血液系统疾病临床表现，肝脾淋巴结体征血象及骨髓象发觉除外可造成全血细胞低下其它疾病

再生障碍性贫血的诊疗和分型第30页

在疑难血液病诊疗过程：血常规；骨髓穿刺和/或活检；血液系统疾病诊疗过程中起着不可替代作用经过细胞免疫学、细胞遗传学、分子生物学等方法再生障碍性贫血的诊疗和分型第31页

以下方面有助诊疗：

网织红细胞再障时;可降至0%，亦可高至2%-4%网织红细胞绝对值<50×109/L红细胞多显著降低红细胞降至1×1012/L，即网织细胞为4%绝对值仅为4×109/L

再生障碍性贫血的诊疗和分型第32页

骨髓增生程度：再障时骨髓增生程度可降低、可正常、甚至可增生显著活跃骨髓增生程度对再障无诊疗意义与患者疾病分型、穿刺部位及病程早晚相关再生障碍性贫血的诊疗和分型第33页

急性型多部位骨髓增生减低

慢性型胸骨骨髓多增生活跃，髂骨常增 生减低

髂骨部位骨髓可有局部增生灶， 必须作骨髓活检

各型患者任一部位骨髓，病程早期多增生活跃，晚期可增生减低

患者红髓体积缩小，黄髓扩大， 骨髓脂肪化再生障碍性贫血的诊疗和分型第34页

急性再障骨髓:病变广泛，多部位增生减低

慢性再障骨髓:仍保留增生活跃骨髓红系百分比增加，晚幼红细胞（炭核）比例增高（正常11%∼15%）再障患者，骨髓中巨核细胞少见或未见多部位骨髓穿刺对再障诊疗及病情估价有主要意义再生障碍性贫血的诊疗和分型第35页

骨髓小粒及骨髓片油滴

骨髓小粒：由造血细胞围绕血管形成正常骨髓涂片脂肪细胞与造血细胞之比>1:1如骨髓增生活跃，而骨髓小粒造血细胞百分率降低有较多组织嗜碱细胞，有利于再障诊疗再生障碍性贫血的诊疗和分型第36页

骨髓片油滴

骨髓液滴于玻片上，肉眼观察有没有油滴按以下标准区分:

无油滴（-）

油滴少而小，呈细沙状（+）

油滴多且较大,直径1mm以上，血片尾部油滴不易干燥（++）

油滴聚集成片（+++）

油滴为（++）或（+++）有利于再障诊疗再生障碍性贫血的诊疗和分型第37页再障相关疾病判别诊疗

先天性再生障碍性贫血(FA)：

AR遗传，患病率约1/35万国外报道1000+例国内报道20+例再生障碍性贫血的诊疗和分型第38页

FA综合症发病机制DNA交联修复缺点细胞周期调控异常GM-CSF，干细胞因子，IL-6低下对凋亡反应异常相关37%无先天畸形伴血象及骨髓象异常者Estren-Dameshek综合症

再生障碍性贫血的诊疗和分型第39页

临床特点

合并先天畸形：

皮肤色素增多，棕色斑肾，脾萎缩拇指或桡骨不发育或缺如，或多指生殖系统发育不全，妇科疾病多见小头，小眼球，智力低下

52%在40岁以前发生MDS或AML再生障碍性贫血的诊疗和分型第40页试验室特点

血液学：血液学异常在出生后几年内就表现进行性巨幼红细胞性贫血，伴红细胞i抗原表示增加贫血和血小板降低早于粒细胞降低

53%以全血细胞降低起病，少数以贫血、中性粒细胞减低起病

再生障碍性贫血的诊疗和分型第41页惯用试验：用DNA交联剂（DEB、MMC）孵育；

有丝分裂期淋巴细胞染色体断裂增加外周血有造血体细胞嵌合10%FA患者可得到分子遗传学校正，等位基因逆转正常

——怀疑FA须皮肤活检再生障碍性贫血的诊疗和分型第42页

骨髓衰竭表现：进行性骨髓造血功效衰竭骨髓祖系胞克隆性染色体异常（1、2号异常、7号单体）通常死于骨髓造血功效衰竭并发症再生障碍性贫血的诊疗和分型第43页少数病人以MDS或急性白血病（AML多见）起病贫血大多为大细胞或正细胞性外周且偶见幼稚红或粒细胞红细胞寿命缩短，HbF升高约75%病例骨髓增生减低，13%患者骨髓增生正常或升高骨髓中浆细胞，组织嗜碱细胞增多

再生障碍性贫血的诊疗和分型第44页

细胞遗传学：依据体细胞融合分析和对MMC敏感性FA致病基因定位于9q22.3最新确定一个FA基因是BRCA260%核型正常34%克隆性细胞遗传学异常30岁前克隆性细胞遗传学异常发生率达67%包含染色体断裂及数量改变等再生障碍性贫血的诊疗和分型第45页FA诊疗怀疑FA血染色体破损试验异常、FA正常低度怀疑高度怀疑排除其它疾病正常皮肤纤维原细胞染色体破损试验异常、FA血液遗传学检验再生障碍性贫血的诊疗和分型第46页FA治疗指南

开始治疗指征：

血红蛋白≤80g/L血小板计数≤30×109/L中性粒细胞数≤1×109/L有HLA匹配同胞共者推荐SCT

再生障碍性贫血的诊疗和分型第47页

再障与低增生性MDS和PNH判别有时十分困难再障能够有病态造血以幼稚前体细胞（ALIP）现象作为判别点时需注意再障增生灶中也可有幼稚细胞聚集再生障碍性贫血的诊疗和分型第48页应用染色体判别时须注意有报道11%经典再障存在染色体异常常见为三体8、三体6、5q-及7号和13号染色体异常但这些异常克隆量极少，暂时可自发消失或见于免疫抑制剂治疗者再生障碍性贫血的诊疗和分型第49页缺乏显性溶血，Ham试验阴性常累积单核细胞和中性粒细胞克隆量少，易改变，也有些人认为“无必要严格区分，均可按照国内当前惯用CSA+雄激素方案治疗但必须注意再障伴有显著PNH克隆者不宜用ATG治疗因为后者引发血清病可激发血管内溶血再生障碍性贫血的诊疗和分型第50页

PNH：为红细胞膜取得性缺点对激活补体异常敏感慢性血管内溶血临床表现与睡眠相关，间歇发作血红蛋 白尿为特征伴全血细胞降低和重复血栓形成再生障碍性贫血的诊疗和分型第51页无血红蛋白